Клиническая фармакология - основа рациональной фармакотерапии

И. Б. Михайлов

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ —
ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ

Руководство для врачей

СанктПетербург
Фолиант
2013

УДК 615.1/4
ББК 52.81
М69

Михайлов И.Б.
Клиническая фармакология — основа рациональной фармакотерапии: Руководство для врачей / И. Б. Михайлов. — СПб: ООО
«Издательство Фолиант», 2013. — 960 с.

ISBN 9785939292290

Эта книга поможет врачу правильно выбрать лекарство для конкретного больного.
В
книге
изложены
общие
и
частные
вопросы
клинической
фармакологии (фармакодинамика, фармакокинетика, взаимодействие лекарственных средств, нежелательные эффекты, показания к назначению препаратов и их дозирование, противопоказания, особенности применения
препаратов у детей и беременных женщин); затронуты наиболее важные
вопросы рациональной фармакотерапии; сформулированы основные критерии оценки эффективности и безопасности применения лекарственных
средств.
Руководство предназначено для врачей всех специальностей, преподавателей медицинских вузов, клинических ординаторов и интернов, студентов старших курсов.

УДК 615.1/4
ББК 52.81

Автор
И.Б. Михайлов — доктор медицинских наук, профессор
членкорреспондент РАЕН, заведующий кафедрой клинической
фармакологии СанктПетербургского государственного
педиатрического медицинского университета

Рецензенты:
В.И. Петров — академик РАМН, профессор
В.Г. Кукес — академик РАМН, профессор
Ю.Д. Игнатов — академик РАМН, профессор
Ю.Б. Белоусов —членкорреспондент РАМН, профессор

ISBN 9785939292290
© И.Б. Михайлов, 2013
© ООО «Издательство Фолиант», 2013

М69

Посвящаю свой труд
моим любимым женщинам:
бабушке Екатерине Федоровне,
маме Лидии Андреевне,
жене Татьяне

ПРЕДИСЛОВИЕ

Главная цель клинической фармакологии — научить врача правильно
выбирать наиболее эффективное и безопасное лекарственное средство
при данном заболевании у конкретного больного, а также указать доступные и достаточно информативные критерии оценки эффективности и безопасности его применения. Безусловно, все это возможно осуществить
только после изучения параметров, входящих в понятие «клиникофармакологическая характеристика лекарства»: фармакодинамика лекарств
(механизм действия и фармакологические эффекты); фармакокинетика
лекарств (пути введения, всасывание и биоусвояемость, связывание с
белками плазмы крови, распределение и экскреция); взаимодействие
лекарств (фармакодинамическое, фармакокинетическое, физикохимическое);
методы
оценки
эффективности
применения
лекарственных
средств; нежелательные эффекты лекарств; методы оценки безопасности
применения лекарственных препаратов.
Непозволительно осуществлять выбор препарата, основываясь только
на авторитете врача, рекламе или клиническом опыте. Авторитет доктора
не может повлиять на фармакодинамику или фармакокинетику лекарств;
реклама дает неполную, выборочную информацию о препарате; клинический опыт никогда не бывает всеобъемлющим, а часто он просто мал
или его еще совсем нет.
Хочу обратить внимание, что вопросам лечения заболеваний посвящены специальные учебники по терапии, соответствующие монографии и
справочники практического врача. Именно в этих книгах комплексно
рассматривают вопросы стратегии и тактики ведения больного. При этом
в терапии больного, кроме лекарственных средств, нередко важное, а
иногда и решающее значение имеют немедикаментозные мероприятия:
режим, диета, психологическая разгрузка, массаж, физиотерапия, лечебная гимнастика, санаторнокурортное лечение и т. п.
Клиническая же фармакология является основой рациональной фармакотерапии и ее неотъемлемой частью. Она несет в себе совокупность
научных знаний, позволяющих оптимизировать выбор именно лекарственных средств при отсутствии врачебного опыта или весомо дополнить имеющийся практический опыт.

3

При написании книги использован материал, изложенный в монографиях, руководствах и справочниках ведущих отечественных и зарубежных клинических фармакологов.
Хочу выразить большую благодарность за ценные советы рецензентам: академику РАМН профессору В.И. Петрову, академику РАМН профессору В.Г. Кукесу, академику РАМН профессору Ю.Д. Игнатову
и членукорреспонденту РАМН профессору Ю.Б. Белоусову.
Естественно, полностью избежать ошибок невозможно, поэтому буду
чрезвычайно благодарен за все замечания, которые постараюсь учесть в
ходе дальнейшей работы над книгой.

Автор

Михайлов И.Б. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

Г л а в а 1

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ —
ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ
ФАРМАКОТЕРАПИИ

Первая глава содержит материал, позволяющий практическому врачу
освоить специфическую терминологию, понятия и принципы клиникофармакологического мышления.

1.1. ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика лекарств включает механизм действия и фармакологические эффекты.
Механизм действия лекарств связан с их влиянием на физиологические, патофизиологические и биохимические процессы, происходящие в
организме человека.
Многие лекарственные препараты по своему химическому строению
похожи на биологически активные вещества (ацетилхолин, норадреналин, гистамин и т. д.), поэтому они могут имитировать их эффекты (например, соединяться и взаимодействовать с клеточными и субклеточными рецепторами) или, наоборот, препятствовать их действию (например,
блокировать рецепторы или непосредственно связывать и делать неактивными специфические энзимы и транспортные системы, такие как циклооксигеназы, моноаминоксидазы, фосфодиэстеразы, ангиотензинпревращающий
фермент,
плазмин,
ацетилхолинэстераза,
мембранная
Na+,
K+АТФаза, H+, K+АТФаза и мн. др.).
Лекарства могут оказывать свое действие и за счет их способности
вступать в химическую реакцию (например, антациды нейтрализуют соляную кислоту в желудке; холестирамин или активированный уголь связывают токсичные вещества в просвете кишечника и этим препятствуют
их всасыванию и т. д.).
Существуют и другие способы воздействия на биологические процессы; они будут рассмотрены в частных разделах.

5

Как правило, механизм действия изучают в экспериментах на животных, при этом фармаколог дает ответ на вопрос: «Как лекарство вмешивается в регуляцию функций организма?». Знание механизма действия
позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения
конкретного заболевания. Кроме того, знание механизма действия необходимо также для правильного комбинирования лекарств и предвидения
возможного возникновения нежелательных эффектов (см. далее).
Вторая составная часть фармакодинамики — фармакологические эффекты, на которых тоже основывается выбор лекарственного препарата
при данной болезни.
Крайне важно подчеркнуть, что в клинической фармакологии фармакодинамику лекарственных средств связывают не только с их названиями (как это делают в фундаментальной фармакологии, аннотациях, рекламе и справочниках), но и обязательно с конкретной лекарственной
формой, дозой, путями введения в организм и состоянием пациента (необходимо учитывать пол, массу тела, возраст, патологические процессы,
протекающие в организме, и анатомофизиологические особенности, такие как беременность, отсутствие части желудочнокишечного тракта, почечную недостаточность и т. п.). При изменении названных условий может самым существенным образом измениться и фармакодинамика препаратов.
Кроме того, необходимо помнить, что на разных людей лекарства оказывают разной силы психотерапевтическое действие. Психотерапевтическая активность лекарственного средства прямо пропорциональна степени
желания пациента лечиться именно этим средством. Причем степень желания его может быть усилена или ослаблена внушением со стороны врача, родственников и знакомых больного человека.
Таким образом, фармакодинамика вооружает врача научно
обоснованными принципами рационального выбора фармакотерапии при данном заболевании, а также позволяет предупредить возникновение нежелательных эффектов и предвидеть
возможность
фармакодинамического
взаимодействия
лекарственных препаратов друг с другом.

1.2. ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика изучает особенности поступления препарата в организм в зависимости от пути введения; всасывание и биоусвояемость; связь
с белками плазмы крови; распределение и элиминацию лекарств и их метаболитов из организма. Другими словами, фармакокинетика позволяет оценить динамику пребывания лекарства и его метаболитов в организме.
Кинетика отвечает на вопрос: «Что организм делает с лекарством?». Для
клинической фармакологии имеют значение исследования фармакокинетических процессов у здоровых и особенно у больных людей.
Знание
фармакокинетики лекарственного
средства
дает
врачу возможность осуществить индивидуальный подбор лекарственной терапии данному больному, исходя из особенностей
функции его организма, а также позволяет предвидеть появление нежелательных эффектов и возможность фармакокинетиМихайлов И.Б. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

6

ческого взаимодействия препаратов друг с другом (см. далее) и
помогает выбрать оптимальный режим дозирования при данном пути введения, чтобы обеспечить терапевтическую концентрацию (Co) — концентрацию, вызывающую желаемый эффект лекарственного вещества в области рецептора. Определить концентрацию
препарата в области рецептора крайне трудно, поэтому ее определяют в
плазме (сыворотке) крови или слюне, которая является безбелковым
ультрафильтратом крови. Обычно концентрация вещества в слюне пропорциональна его свободной фракции в крови, не связанной с белками.
Особенно важно определять концентрацию препаратов с малой широтой
терапевтического
действия
(синонимы:
терапевтический
диапазон,
«коридор безопасности»).Чем он выше, тем безопаснее применение препарата. К показателям безопасности применения лекарственных средств
относят также терапевтический индекс, отражающий отношение средней
летальной дозы к средней терапевтической (LD50/ED50).
Терапевтическая широта — это интервал от минимальной концентрации, вызывающей терапевтический эффект, до минимальной токсической концентрации. Часто концентрацию лекарственного вещества в
крови на протяжении курса лечения определяют повторно, производя терапевтический мониторинг. Обязательное условие мониторинга — корреляция между концентрацией вещества и его фармакологическим эффектом. Крайне необходимо проводить терапевтический мониторинг в начале лечения и при изменении дозы назначаемого препарата. Определение
концентрации ксенобиотика осуществляют различными способами: методом жидкостной и газожидкостной хроматографии, радиоиммунным,
ферментнохимическим, полярографическим, спектрофотометрическим и
другими методами.
Итак, выявление границ широты терапевтического действия лекарственного средства и оценка средних значений фармакокинетических
параметров (о которых будет рассказано ниже) дают возможность определить режим дозирования, который обеспечит поддержание средней
концентрации препарата в пределах терапевтического диапазона. Проблема индивидуализации терапии сводится при этом к расчету режима дозирования (количество вводимого препарата и частота его назначения) в
соответствии со значениями фармакокинетических характеристик лекарства у конкретного больного. При отклонении концентрации препарата
в большую или меньшую сторону за пределы терапевтического диапазона
требуется коррекция режима дозирования: изменение кратности назначения или дозы препарата.
Величина терапевтической дозы может также меняться в зависимости
от возраста, путей введения лекарственного вещества, желаемого терапевтического эффекта, тяжести течения заболевания, наличия беременности. Различают дозы, назначаемые на один прием, — разовые, в течение суток — суточные, на курс лечения — курсовые. Лекарственное средство можно назначать из расчета на 1 кг массы тела, на 1 м2 поверхности
тела или на 1 год жизни ребенка.
Существуют специальные номограммы, позволяющие переходить от
величины массы больного человека к площади его поверхности тела.
Так, массе человека 3,5 кг соответствует площадь поверхности тела
0,22 м2; 7 кг — 0,35 м2; 10 кг — 0,45 м2; 15 кг — 0,65 м2; 20 кг — 0,80 м2;

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

7

кг — 0,95 м2; 30 кг — 1,05 м2; 40 кг — 1,25 м2; 50 кг — 1,5 м2; 70 кг —
1,72 м2.
У детей с избыточной или недостаточной массой тела может отмечаться передозировка или малая дозировка при расчете на массу тела. В этом
случае лучше пользоваться расчетом на площадь поверхности тела.
Существуют эмпирические формулы для расчета дозы лекарственных
средств для детей, исходя из дозы взрослых. Например:

доза для ребенка = доза для взрослого × масса тела ребенка (кг)/70

или

доза для ребенка = доза для взрослого × число лет ребенка/24.

Однако при этом не учитываются фармакодинамика вещества, возрастные характеристики устойчивости и чувствительности к нему, а также
индивидуальные особенности конкретного больного ребенка.
Поэтому дозы лекарственных средств для детей (и для взрослых),
как правило, определяют в клинических испытаниях, ориентируясь на
желаемый фармакологический эффект и на опасность появления нежелательного влияния.
Следует подчеркнуть, что доза того или иного препарата зависит от
характера и тяжести патологии, при которой его назначают. Кроме того,
доза лекарства зависит от возраста и пола больного; от сопутствующих
заболеваний и характера одновременно назначаемых других лекарственных средств; от состояния биотрансформирующих и экскретирующих
органов; от пути введения препарата; от наличия и степени выраженности нежелательных эффектов, возникающих при его приеме; от цели назначения (лечебная или профилактическая) и чувствительности больного
к лекарственному средству и еще от множества других факторов.
Поэтому в подавляющем большинстве случаев врач подбирает (титрует) дозу конкретному больному в начале лечения и меняет ее в случае необходимости во время терапии.
При использовании препаратов с малой широтой терапевтического действия необходимо постоянно оценивать эффективность и безопасность
их применения по соответствующим критериям (см. далее).
Средние дозы лекарственных средств хорошо известны и опубликованы в разных справочниках (например, М.Д. Машковский «Лекарственные средства», Справочник «Видаль» и др.). Кстати, дозы лекарственных препаратов для детей были приведены в справочниках «Лекарства
для детей»1 и «Лекарственные средства в педиатрии»2.
Поэтому в данной книге дозы препаратов будут указаны только в особых случаях.
В клинических же испытаниях определяют также продолжительность
сохранения терапевтической концентрации лекарства (в крови, моче,
ликворе и т. п.) или его лечебного эффекта после однократного приема.
Именно от этих показателей зависит кратность назначения препарата.

Михайлов И.Б. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

8

1 Маркова И.В., Михайлов И.Б. Лекарства для детей. СПб: ЭЛБИСПб, 2001.
2 Михайлов И.Б., Маркова И.В. Лекарственные средства в педиатрии. СПб: СанктПетербургское медицинское издво, 2002.

1.2.1. ВЫБОР ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Выбор пути введения лекарств зависит от способности действующего
вещества растворяться в воде или липидах, а также от локализации патологического процесса и степени тяжести заболевания.

По классификации академика АМН СССР В.М. Карасика, все пути
введения лекарственных средств можно разделить на 2 вида:
—без нарушения целостности кожных покровов — через рот
(внутрь), через прямую кишку, ингаляционно, интраназально,
трансдермально и т. п.;
—с нарушением целостности кожных покровов — подкожно,
внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, эндолимфатически, в полости плевры, брюшины, суставов, интралюмбально, в
желудочки мозга и т. п.
Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов.
•Пассивная диффузия через «водные поры» по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров. Она возможна только для солюбилизированных (растворенных в воде) молекул, имеющих
массу не более 3000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочнокишечного тракта и другими промежутками
меньше 0,35–0,4 нм могут фильтроваться только молекулы с массой не
более 150 дальтон (например, ионы, мочевина).
•Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде. Липидорастворимость препарата зависит от величины заряда его молекулы. Чем больше заряд, тем
хуже вещество растворяется в жирах, и наоборот. Степень ионизации
ксенобиотика зависит от рН среды, в которой он находится. Если препарат является слабой кислотой, то в кислой среде он будет находиться
главным образом в неионизированном виде и лучше проникать через биологические мембраны, поэтому его надо назначать внутрь сразу после
еды, когда содержимое желудка максимально кислое. И наоборот, лекарство, являющееся слабым основанием, правильнее назначать внутрь до
еды (за 1–1,5 ч) или спустя 1,5–2 ч после еды, когда кислотность содержимого желудка минимальна. Важно учитывать наличие у больных нарушений кислотности (гипери гипоацидные состояния), а также возрастные особенности. Например, рН в желудке на высоте пищеварения составляет у детей месячного возраста 5,8; в возрасте 3–7 месяцев — около
5; 8–9 месяцев — 4,5; к 3 годам — 1,5–2,5 (как у взрослых). В кишечнике имеет место слабощелочная реакция (рН 7,3–7,6).
Кроме того, лекарства — слабые кислоты лучше запивать кислыми
растворами, а слабые основания — щелочными минеральными водами
или молоком, которые к тому же ускоряют опорожнение желудка и поступление его содержимого в двенадцатиперстную кишку.
В плазме крови в физиологических условиях поддерживается рН 7,4,
т. е. физиологическая концентрация водородных ионов в плазме составляет около 40 нмоль/л. Однако при назначении лекарственных средств

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

9

необходимо знать, что рН в некоторых жидких средах и тканях человека
отличается. Например, рН женского молока 6,4–6,7; слюны — 5,4–6,7;
мочи — 4,8 (утром) и 7,4 (вечером) у старших детей и взрослых; желчи — 7,5–8,0; влагалищной жидкости — 3,8–4,2; клеток скелетных
мышц — 6,7–6,8; на поверхности кожи — 5,5; в очагах воспаления и некроза — кислая среда. При назначении препаратов это очень важно учитывать. Так, лекарство — слабое основание, попав в женское молоко,
диссоциирует, что препятствует его возврату в кровь, и происходит его
кумуляция в молоке, которая представляет опасность при кормлении ребенка грудью. Лекарственное средство — слабая кислота, попав в мочу,
имеющую кислую реакцию (утром), будет лучше реабсорбироваться, что,
с одной стороны, может способствовать его задержке в организме, а с
другой — уменьшать время нахождения препарата в моче, что плохо,
если речь идет об использовании противомикробного препарата при инфекции мочевыделительной системы.
• Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белковферментов или транспортных белков. Так, перенос глюкозы в ткани или транспорт аминокислот осуществляется через
гематоэнцефалический барьер и плаценту.
• Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента
концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии.
У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств
плохо развит. Работа данного механизма зависит от состояния сердечнососудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.
• Пиноцитоз — поглощение внеклеточного материала мембранами с
образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных
средств
полипептидной
структуры,
с
молекулярной
массой
более
1000 килодальтон.
От пути введения лекарственного средства во многом зависит возможность попадания препарата к месту его действия, а следовательно, эффективность лечения в целом.
Все пути введения имеют определенные преимущества и недостатки,
знание которых необходимо для того, чтобы добиться оптимального терапевтического эффекта при различной патологии.

1.2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА НАИБОЛЕЕ ЧАСТО ПРИМЕНЯЕМЫХ
ПУТЕЙ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВ

Наиболее частым, удобным и, как правило, экономически выгодным
путем введения лекарств в организм является их прием через рот —
внутрь. Для того чтобы лекарственный препарат, принятый внутрь, оказал резорбтивное действие, он должен абсорбироваться со слизистой
оболочки желудочнокишечного тракта. Всасывание ксенобиотиков зависит от рН кишечного содержимого (см. выше), от степени полноценности
и кровоснабжения слизистой оболочки кишечника, выраженности его моторной активности, от степени связывания лекарства с компонентами
пищи и (или) другими лекарственными препаратами, одновременно находящимися в кишечнике. Необходимо подчеркнуть, что замедление моМихайлов И.Б. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ — ОСНОВА РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ

10