Вирусные гепатиты

К. В. Жданов Ю. В. Лобзин Д. А. Гусев К. В. Козлов





                ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ





Рекомендовано ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова в качестве учебного пособия
для системы дополнительного профессионального образования по специальности «Инфекционные болезни»






Санкт-Петербург ФОЁИАНТ 2011

УДК 616.36-002-02:578.891
ББК 55.141
      Ж42





























     Жданов, К. В.
Ж42     Вирусные гепатиты / К. В. Жданов, Ю. В. Лобзин, Д. А. Гу     сев, К. В. Козлов.— СПб.: Фолиант, 2011.— 304 с.
         ISBN 978-5-93929-217-7

              В книге в доступной форме дана характеристика всей группы вирусных гепатитов (A, E, В,С,Ии микст-гепатиты). Обращено особое внимание на патогенез, морфологические изменения в печени, особенности клинического течения, диагностику, противовирусную терапию парентеральных гепатитов. Представлены основы реабилитации и диспансеризации, атакже профилактические мероприятия.
              Для практических врачей различных специальностей: инфекционистов, гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, врачей общей практики, эпидемиологов. Книга также может быть использована в учебном процессе при подготовке врачей в системе послевузовского профессионального образования.

УДК 616.36-002-02:578.891
ББК 55.141






ISBN 978-5-93929-217-7

© Коллектив авторов, 2011 г.
© ООО «Издательство Фолиант», 2011 г.

        ПРЕДИСЛОВИЕ

   Вирусные гепатиты являются одной из самых актуальных проблем современной медицины. Это определяется как их повсеместным распространением, так и высокой заболеваемостью. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами. Кроме того, необходимо отметить, что среди всех инфекционных заболеваний в России вирусные гепатиты наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному экономическому ущербу уступают только гриппу и ОРВИ.
   Впервые 13.02.2001 г. Государственная Дума России провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом», на которых было подчеркнуто, что проблема вирусных гепатитов переросла из медицинской в общегосударственную, инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В связи с этим необходима консолидация усилий всей страны по борьбе с вирусными гепатитами.
   Последние два десятилетия, с одной стороны, характеризовались новейшими достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии, что позволило открыть новые гепа-тотропные вирусы, более детально изучить патогенез, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать новые подходы к противовирусной терапии и специфической профилактике вирусных гепатитов. С другой стороны, в частности в России, происходило изменение этиологической структуры вирусных гепатитов вследствие влияния нескольких процессов: выраженного эпидемического подъема заболеваемости острыми вирусными гепатитами в конце XX в., сменившегося снижением и стабилизацией данных показателей на довольно низких уровнях, и одновременного роста заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, преимущественно за счет гепатита С.
   Все это послужило основанием для подготовки данного руководства, в котором популярно изложена характеристика всей

3

группы вирусных гепатитов по основным разделам. Обращено особое внимание на патогенез, морфологические изменения в печени, особенности клинического течения, диагностику и противовирусную терапию парентеральных гепатитов. В книге использованы как фактические материалы, накопленные в течение многих лет на первой в России кафедре инфекционных болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, так и данные отечественных и зарубежных публикаций, в основном последних лет.
   Книга рассчитана в первую очередь на практических врачей различных специальностей: инфекционистов, гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, врачей общей практики, эпидемиологов. Она также может быть использована в учебном процессе при подготовке врачей в системе послевузовского профессионального образования.

               СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ                                     
  анти-HCV --- антитела к вирусу гепатита С                          
       АИГ --- аутоиммунный гепатит                                  
      АлАТ --- аланинаминотрансфераза                                
  анти-HAV --- антитела к вирусу гепатита А                          
  анти-HBc --- общие антитела к ядерному антигену вируса гепатита В  
  анти-HBs --- антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В  
  анти-HCV --- общие антитела к вирусу гепатита С                    
анти-HCVns --- антитела к неструктурному белку вируса гепатита С     
  анти-HDV --- антитела к вирусу гепатита D                          
  анти-HEV --- антитела к вирусу гепатита E                          
      АсАТ --- аспартатаминотрансфераза                              
       АТФ --- аденозинтрифосфорная кислота                          
       АФП --- a-фетопротеин                                         
БВО ---        быстрый вирусологический ответ                        
ВААРТ ---      высоко активная антиретровирусная терапия             
        ВГ --- вирусные гепатиты                                     
       BrD --- вирусный гепатит D                                    
       ВГА --- вирусный гепатит А                                    
       ВГВ --- вирусный гепатит В                                    
       ВГС --- вирусный гепатит С                                    
       ВИЧ --- вирус иммунодефицита человека                         
     ВМедА --- Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова           
       ВОЗ --- Всемирная Организация Здравоохранения                 
      ВРВП --- варикозно-расширенные вены пищевода                   
      ГГТП --- g-глутамилтранспептидаза                              
        ГК --- гиалуроновая кислота                                  
      ГКГС --- главный комплекс гистосовместимости                   
       ГЦК --- гепатоцеллюлярная карцинома                           
       ДВС --- диссеминированное внутрисосудистое свертывание (крови)
       ДНК --- дезоксирибонуклеиновая кислота                        
        ЖК --- жирные кислоты                                        
       ИГА --- индекс гистологической активности                     
        ИЛ --- интерлейкин                                           
       ИМТ --- индекс массы тела                                     
       ИФА --- иммуноферментный анализ                               
       ИФН --- интерферон                                            
    ккзДНК --- кольцевидная ковалентно-замкнутая ДНК                 

5

кт ---     компьютерная томография                     
лдг ---    лактатдегидрогеназа                         
лпонп ---  липопротеиды очень низкой плотности         
ЛПУ ---    лечебно-профилактическое учреждение         
ЛФК ---    лечебная физическая культура                
МАО ---    моноаминоксидаза                            
МДж ---    мегаджоуль                                  
МЕ ---     международная единица                       
миРНК ---  малые интерферирующие РНК                   
Мо ---     Министерство обороны                        
МПа ---    мегапаскаль                                 
мРНК ---   матричная РНК                               
МРт ---    магнитно-резонансная томография             
МРЭ ---    магнитно-резонансная эластография           
НПВП ---   нестероидные противовоспалительные препараты
овг ---    острый вирусный гепатит                     
ОГО ---    острый гепатит D                            
огА ---    острый гепатит А                            
огВ ---    острый гепатит В                            
огЕ ---    острый гепатит Е                            
ОГС ---    острый гепатит С                            
ОПН ---    острая печеночная недостаточность           
ОРВИ ---   острое респираторно-вирусное заболевание    
ОРИТ ---   отделение реанимации и интенсивной терапии  
ПАРП ---   поли-АДФ-рибозилполимераза                  
ПАСК ---   парааминосалициловая кислота                
ПБЦ ---    первичный билиарный цирроз                  
ПВО ---    первичный вирусологический ответ            
ПВт ---    противовирусная терапия                     
ПИФН ---   пегилированный интерферон                   
ПИФН+Р --- пегилированный интерферон и рибавирин       
ПСХ ---    первичный склерозирующий холангит           
ПЦР ---    полимеразная цепная реакция                 
РА ---     реакция агглютинации                        
РАМН ---   Российская академия медицинских наук        
РВО ---    ранний вирусологический ответ               
РИГА ---   непрямой гемагглютинации                    
РНИФ ---   реакция непрямой иммунофлюоресценции        
РНК ---    рибонуклеиновая кислота                     
РСК ---    связывания комплемента                      
СМЖ ---    спинномозговая жидкость                     
СОЭ ---    скорость оседания эритроцитов               
СРФ ---    скорость развития фиброза                   
сссДНК --- ковалентно замкнутая кольцевидная ДНК       
тИМП ---   тканевыми ингибиторами металлопротеиназ     
ттГ ---    тиреотропный гормон                         
УВО ---    устойчивый вирусологический ответ           
УВЧ ---    ультравысокая частота                       
УЗИ ---    ультразвуковое исследование                 
ФНО ---    фактор некроза опухолей                     

6

     ХВГ — хронический вирусный гепатит
       ХГ   —   хронический                    гепатит
     ХГП    —   хронический                     гепатит D
     ХГВ    —   хронический                     гепатит В
     ХГС    —   хронический                     гепатит С
     ХПН    —   хроническая печеночная недостаточность
     ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы
     ЦНС — центральная нервная система
       ЦП — цирроз печени
     ЦТЛ — цитотоксические Т-лимфоциты
     ЩФ — щелочная фосфатаза
     ЭЭГ — электроэнцефалограмма
   ChREBP — белок, связывающийся с углеводответственным элементом HAV — вирус гепатита А
    HBcAg — сердцевинный протеин вируса гепатита В
    HBeAg — е-протеин вируса гепатита В
    HBsAg — поверхностный антиген вируса гепатита В
     HBV — вирус гепатита В
    HBxAg — х-протеин вируса гепатита В
     HCV — вирус гепатита С
     HDV — вирус гепатита D
     HEV — вирус гепатита Е
        Ig — иммуноглобулин
       ME — международная единица
     MMP — матричные металлопротеиназы
       NK — нормальные киллеры
     PIIIP — аминотерминальный пропептид III проколлаген
     SMA — гладкомышечный актин антитела к гладким мышцам

SREBP-1c —
TGF — Th —

белок, связывающийся с элементом, регулируемым стеролом цитокинтрансформирующий фактор роста
T-лейкоциты-хелперы

Глава 1


        ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ

   ВГ — группа инфекционных заболеваний, характеризующихся преимущественным поражением печени. В настоящее время выделяют ВГА, ВГВ, ВГС, ВГБ, ВГЕ, возбудители которых различаются по таксономическим признакам, а заболевания — по эпидемиологическим, патогенетическим особенностям и по вероятности перехода в хронические формы. Этиологическая самостоятельность в развитии гепатита недавно открытых вирусов гепатита G (ГО), а также TTV, SEN, в настоящее время не доказана.
   Гепатиты А и Е характеризуются фекально-оральным механизмом передачи, реализуемым водным, пищевым и контактно-бытовым путями распространения. При довольно выраженной устойчивости возбудителей во внешней среде это обеспечивает широкое распространение заболеваний, нередко проявляющихся в виде вспышек или эпидемий, охватывающих целые регионы.
   Гепатиты В, С и D распространяются парентеральным (гемоконтактным) путем. Это предполагает более высокую активность механизмов передачи инфекции, осуществляемых при переливаниях крови или ее компонентов, при инвазивных диагностических и лечебных процедурах, при внутривенном введении наркотиков, пирсинге, татуаже и т. п. Для гепатита В и D возможны половой, анте -, пери- или постнатальный, а также гемоперкутанный пути заражения. Для гепатита С естественные пути передачи (половой, вертикальный) не актуальны. Более низкая активность механизмов передачи возбудителей этой группы заболеваний компенсируется длительной вирусемией у инфицированных, недостаточной манифестацией заболевания и хрониза-цией патологического процесса, что в конечном итоге ведет к увеличению численности популяции «вирусоносителей».
   Гепатотропность возбудителей ВГ объясняет сходность клинических проявлений, общность методов диагностики и патогенетического лечения, а также систем реабилитации и диспансерного наблюдения за реконвалесцентами. Для всех

8

ВГ характерны общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитического, холестатического и иммуновоспали-тельного синдромов.
   Цитолиз гепатоцитов различной выраженности закономерно развивается при ВГ разной этиологии. Он может быть обусловлен прямым цитопатическим либо иммуноопосредованным действием вирусов. В основе цитолиза лежит нарушение внутриклеточных метаболических процессов, активация прооксидантных и угнетение антиоксидантных систем клеток. В результате на мембранах гепатоцитов накапливаются свободные радикалы, усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к повышению проницаемости мембран, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминотрансфераз и др.), ионов калия. Последние заменяются натрием и кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирования со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, этерификация холестерина, процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот.
   Наиболее ранним проявлением цитолитического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как АлАТ, АсАТ, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, аргиназа и др. Повышенное содержание железа в сыворотке крови также рассматривается как маркер цитолиза при заболеваниях печени.
   Клинически значимым отражением нарушения пигментного обмена, детоксицирующей и секреторной функции печени является гипербилирубинемия, обусловленная снижением процессов захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкурониро-вания и экскреции в желчные пути.
   Угнетение синтетической функции гепатоцитов приводит к гипоальбуминемии, уменьшению содержания практически всех факторов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов коагуляции и фибринолиза. При критическом падении коагуляционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых случаях — массивные кровотечения (геморрагический синдром).
   При тяжелом цитолитическом синдроме процесс дезинтеграции мембран распространяется на внутриклеточные органеллы. В результате нарушения целости лизосомных мембран происходит массивный выход протеолитических ферментов — гидролаз,— что ведет к саморазрушению клеток, которое может приобрести характер своеобразной цепной реакции с развитием острой печеночной недостаточности.
   Холестаз отражает нарушение оттока желчи, как правило, в результате снижения секреторной функции гепатоцитов (гепато

9

целлюлярный холестаз), причем в сочетании с цитолизом. В крови накапливаются не только различные фракции билирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты (ЩФ, ГГТП и др.) и некоторые микроэлементы, в частности медь.
    Иммуно-воспалительный (мезенхимально-воспалительный) синдром развивается вследствие системной гиперплазии ретику-логистиоцитарной ткани печени и селезенки на фоне вирусной инфекции. Клинико-лабораторные проявления этого синдрома заключаются в увеличении печени и селезенки, лимфоцитозе, увеличении показателей тимоловой пробы и сулемового титра, ги-пергаммаглобулинемии, положительных острофазовых реакциях.
    Синдром общей инфекционной интоксикации не всегда соответствует уровню гипербилирубинемии. В начальном (преджел-тушном) периоде он может быть отражением фазы вирусемии и проявляться лихорадкой, недомоганием и другими свойственными ему общими симптомами. В периоде разгара существенное значение имеет цитолитический синдром с нарушением детоксицирующей функции гепатоцитов (анорексия, тошнота, рвота, слабость, вялость и т. п.). С его углублением и развитием ОПН интоксикация приобретает черты специфических нарушений функций ЦНС, проявляющихся в так называемой инфекционно-токсической или печеночной энцефалопатии.
    Общность патофизиологических процессов позволяет классифицировать ВГ по клинической форме, степени тяжести и характеру течения. В последние годы нередко диагностируются микст-ге-патиты (чаще гепатиты В + С), что обусловлено общими механизмами инфицирования. По клиническим проявлениям гепатиты могут быть манифестными (желтушные, безжелтушные) и латентными или бессимптомными (субклинические, инаппарантные).
Классификация вирусных гепатитов
Нозологическая форма
     Вирусный гепатит А
     Вирусный гепатит Е
     Вирусный гепатит В
     Вирусный гепатит D
     Вирусный гепатит С
     Микст-гепатиты
     Вирусный гепатит ^верифицированный
Клиническая форма
      Манифестная:
           — желтушная
                а) цитолитическая (типичная) б) холестатическая (атипичная) — безжелтушная
      Латентная (бессимптомная):
           —  субклиническая
           —  инаппарантная

10