Практические вопросы клинической коагулологии

УДК 616.151.5-08
ББК 54.11
       Д 53

Р е ц е н з е н т

доктор медицинских наук, профессор О. В. Алейникова

Дмитриев, В. В. 

Практические вопросы клинической коагуологии / В. В. Дмитриев. – 

Минск : Беларуская навука, 2017. - 278 c.

ISBN 978-985-08-2158-4.

Издание содержит научно-практические сведения о системе свертывания, необхо
димые для практической работы врача, сталкивающегося с вопросами профилактики 
тромбозов и кровотечений у пациентов различного профиля. Книга включает информацию, обязательную для принятия диагностического решения и достаточную для 
планирования лечебных мероприятий. Приведены сведения о фармакологических препаратах для антитромботической и гемостатической терапии. Рассмотрены различные 
заболевания у детей и взрослых, связанные с нарушениями свертывания крови. 

Книга адресована практикующим врачам различных специальностей, в том числе 

терапевтам, гематологам, педиатрам, хирургам, акушерам и гинекологам, врачам отделений интенсивной терапии и реанимации, а также студентам медицинских вузов.

УДК 616.151.5-08

ББК 54.11

ISBN 978-985-08-2158-4
© Дмитриев В. В., 2017
© Оформление. РУП «Издательский дом 
     «Беларуская навука», 2017

Д53

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ – аденозиндифосфат
АИГА - аутоимунная гемолитическая анемия
АКЛ - антикардиолипиновые антитела
АМФ – аденозинмонофосфат
АПДНГ - антикоагулянты прямого действия новой генерации 
АПС – активированный протеин С
АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время (активированное частичное 
тромбопластиновое время, АЧТВ)
АТФ – аденозинтрифосфат
АФЛА – антифосфолипидные антитела
АФС – антифосфолипидный синдром
БК - брадикинин
ВА – волчаночный антикоагулянт
ВТЭ – венозная тромбоэмболия
ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения
ВУЗР – внутриутробная задержка развития
ГАГ – глюкозаминогликаны
Г-АТIII – гепарин-антитромбин III
ГК II – гепарин-кофактор II
Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор 
ГМ-КСФ – гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор
ГУС - гемолитико-уремический синдром
ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание
ДДАВП – десмопрессин (1-deamino-8-Darginie-vasopressin)
ЕААК – аминокапроновая кислота
ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена 1-го типа
ИПС – ингибитор протеина С
ИПТФ – ингибитор пути тканевого фактора
ИТП – идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
КФСК – концентрат фактора свертываемости крови
ЛПС – липополисахарид
МАГА - микроангиопатическая гемолитическая анемия
МИЧ – международный индекс чувствительности
МНО – международное нормализованное отношение
НАК – непрямые антикоагулянты, или антикоагулянты с непрямым механизмом действия
НМГ – низкомолекулярный гепарин
НФГ – нефракционированный гепарин
ОКС – острый коронарный синдром
ОПН – острая почечная недостаточность
ОЦК – объем циркулирующей крови
ПВ - протромбиновое время
пдф – продукты деградации фибрина
ПДФ – продукты деградации фибриногена; продукты деградации фибриногена и фибрина
ПИВКА – протеины, синтезированные в присутствии антагонистов витамина К
ПМТС – плотная микротубулярная система 

ПС – протеин С
ПТВ – парциальное тромбопластиновое время
ПФ 3 – пластиночный фактор 3
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РДС – респираторный дистресс-синдром
РКМФ – растворимые комплексы мономеров фибрина
СВТЭ – синдром венозной тромбоэмболии
С1ЕИ – С1-эстеразный ингибитор
ССВО – синдром системного воспалительного ответа
СФ – сфингомиелин
ТВ - тромбиновое время
ТГВ – тромбоз глубоких вен
ТГСК – трансплантация генопоэтической стволовой клетки
TM – тромбомодулин
ТТП – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТФ – тканевой фактор
4 тф – тромбоцитарный фактор 4
ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии
Фактор I – фибриноген, отсутствие или снижение фактора I – афибриногенемия, или гипофибриногенемия
Фактор II – протромбин, дефицит фактора II - гипопротромбинемия
Фактор IIa – тромбин
Фактор VI – фактор Оврена
Фактор V – проакцелерин, состояние выраженного дефицита фактора V – парагемофилия
Фактор VII – проконвертин, состояние дефицита фактора VII – гипопроконвертинемия
Фактор VIII – антигемофильный глобулин, состояние дефицита фактора VIII – гемофилия А
Фактор IX – плазменный фактор свертывания IX, дефицит фактора IX – гемофилия В, или 
болезнь Кристмаса
Фактор Х – плазменный фактор свертывания X, или фактор Стюарта - Прауэра
Фактор XI – плазменный фактор свертывания XI, состояние дефицита фактора XI – гемофилия С, или болезнь Розенталя
Фактор XII – плазменный фактор свертывания XII, состояние дефицита фактора XII – болезнь 
Хагемана
Фактор XIII – фибринстабилизирующий фактор
ФВ – фактор Виллебранда
ФИ – фосфатидилинозитол
ФЛ – фосфолипид
ФС – фосфатидилсерин
ФХ – фосфатидилхолин
ФЭ – фосфатидилэтаноламин
ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких
ЦВК – центральный венозный катетер
ЭДТА - этилендиаминтетраацетат
АА – arachidonic acid (арахидоновая кислота)
a1-АТ – a1-antitrypsin (a1-антитрипсин)
AHF – antihemophilic factor (антигемофильный фактор), или AHG – antihemophilic globulin (антигемофильный глобулин)
a2-M – a2-Macroglobulin (a2-макроглобулин)
5-АМР – 5-adenosinemonophosphate (5-аденозинмонофосфат)
a2-AP – a2-Antiplasmin (a2 -антиплазмин)
АРСС – activated prothrombin complex concentrates (концентрат факторов активированного 
протромбинового комплекса) 
a1-PI - a1-proteinase inhibitor (a1-протеиназный ингибитор)
APSAC – anisoylated plasminogen/streptokinase complex (комплекс, включающий измененную
форму плазминогена и стрептокиназы)

АРТТ – activated partial thromboplastin time (активированное парциальное тромбопластиновое
время)
ATIII – antithrombin III (антитромбин III)
BK – bradykinin (брадикинин)
сАМР – cyclic adenosine monophosphate  (циклический аденозинмонофосфат)
C1-EI – C1-еsterase inhibitor (C1-эстеразный ингибитор)
СlCr – creatinine clearance (клиренс креатинина)
DAG – diacylglycerol (диацилглицерол)
DDAVP – 1-deamino-8-D-arginin vasopressin (десмопрессин)
Factor Fletcher – фактор Флетчера, или плазменный прекалликреин
FVIII: C – коагуляционная активность фактора VIII
GAGS – glycosaminoglicans (глюкозаминогликаны)
GP – гликопротеин
β2- GPI – β2-glycoprotein (β2-гликопротеин I)
GPIb - glycoprotein Ib (гликопротеин Ib)
HCII - heparin cofactor II (гепарин-кофактор II)
HMWK – высокомолекулярный кининоген, или Factor Fitzgerald (фактор Фитцжеральда)
INR - international normalisation ratio (международное нормализованное отношение)
IP3 – inositol 1, 4, 5 – trisphosphate (инозитолтрисфосфат)
ISI – international sesitivity index (международный индекс чувствительности)
MAHA – microangiopathic hemolitik anemia (микроангиопатическая гемолитическая анемия)
PAI – plasminogen activator inhibitor (ингибитор активатора плазминогена)
PAI-1 - plasminogen activator inhibitor type 1 (ингибитор активатора плазминогена 1-го типа)
PAI-3 – plasminogen activator inhibitor-3 (ингибитор активатора плазминогена 3-го типа)
PC – protein C (протеин С)
РСС – prothrombin complex concentrates (концентрат факторов протромбинового комплекса)
PDGF – platelet derived growth factor (фактор роста тромбоцитов)
PGI2 – (prostaglandin I2, простациклин)
PIVKA – protein induced by vitamin K absence (I) or Antagonists (II)
PIP2 -  phosphatidylinositol diphosphate (фосфатидилинозитол дифосфат)
PK – prekallikrein (прекалликреин)
PKC - protein kinase C (протеинкиназа С)
РLA2 – phospholipase А2 (фосфолипаза А2)
PLC - phospholipase C (фосфолипаза С)
Pl-g – plasminogen (плазминоген)
PT – prothrombin time (протромбиновое время)
PS – protein S (протеин S)
rVIIa – рекомбинантный препарат активированного фактора VII
SK – streptokinase (стрептокиназа)
Т ½ - период полужизни
TAFI - thrombin aktivated inhibytor fibrinolys (активируемый тромбином ингибитор фибринолиза)
TF – tissue factor (тканевой фактор)
TFPI - tissue factor pathway Inhibitor (ингибитор пути тканевого фактора)
TM – thrombomodulin (тромбомодулин)
t-PA – tissue-type plasminogen activator (активатор плазминогена тканевого типа)
ТХА2 - thromboxane A2 (тромбоксан A2)
UK – urokinase (урокиназа)
u-PA - urocinase-type plasminogen activator (активатор плазминогена урокиназного типа)
vWD – von Willebrand disеase (болезнь Виллебранда)
vWF – von Willebrand factor (фактор Виллебранда)
vWF: Ag – антиген фактора Виллебранда
vWF: F. VIIIB – фактор VIII связывающая активность фактора Виллебранда
vWF: RCo – ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда

ВВЕДЕНИЕ

Функциональная система, деятельность которой направлена на преду
преждение и остановку кровотечения путем сохранения структурной целостности сосудистой стенки и локального тромбообразования в сочетании с поддержанием системного кровотока и реологических свойств крови, определена 
как система свертывания крови.

Благодаря различным, физиологическим механизмам свертывание (коа
гуляция) – превращение крови из жидкого в гелеобразное состояние с формированием фибринового сгустка (тромба), обеспечивает остановку кровотечения (гемостаз).

Инициирование, поддержание и регуляция свертывания неразрывно свя
заны со специфическим взаимодействием эндотелия сосудистой стенки, тромбоцитов, других клеток крови, плазменных факторов. Поэтому система свертывания объединяет первичный (сосудисто-тромбоцитарный, или микроциркуляторный) и вторичный (плазменный, или коагуляционный) механизмы гемостаза. Свертывание (коагуляция), противосвертывающие (антикоагулянтные) механизмы и фибринолиз представляют функциональные элементы единого плазменного звена (в скобках - синонимы).

Глава 1

ФИЗИОЛОГИЯ СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ЗВЕНА 

СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

1.1. Сосудистая стенка

Все элементы сосудистой стенки – клетки эндотелия, субэндотелиальный 

слой, гладкомышечные клетки – участвуют совместно с тромбоцитами в процессах, обеспечивающих функциональную активность сосудисто-тромбоцитарного, или первичного, звена свертывания крови. Неповрежденная сосудистая стенка способствует поддержанию жидкого состояния крови, а в случае 
повреждения компенсаторные механизмы приводят к локальному формированию тромба, сохраняя системный кровоток интактным. Рефлекторное сокращение гладкомышечных клеток в ответ на повреждение, приводящее к локальному спазму сосуда, поддерживается биологически активными веществами, высвобождающимися из тромбоцитов (серотонин и тромбоксан А2) и эндотелиоцитов (эндотелин). Замедление скорости кровотока, обусловленное 
спазмом, способствует сохранению повышенной локальной концентрации активированных факторов в месте последующего образования тромба.

Сосудистая стенка большинства сосудов, за исключением прекапилляров, 

капилляров и посткапилляров, состоит из трех слоев: внутренней оболочки 
(интимы), средней оболочки (медии) и наружной оболочки (адвентиции).

Внутренняя поверхность интимы образована монослоем эндотелиоцитов, 

формирующих покрытие сосудистой стенки, непосредственно контактирующее с кровью. Медиа, будучи образована гладкими мышечными клетками 
и межклеточным веществом, определяет сократительную способность, прочность и эластичность сосудистой стенки. Адвентиция состоит из соединительной ткани, состоящей из коллагена и эластина.

Поверхность эндотелия, обращенная в просвет сосуда, покрыта гликока
ликсом, содержащим протеогликаны, гликопротеиды и гликолипиды, что 
обеспечивает текучесть крови (реологический эффект). Основу гликокаликса 
составляют протеогликаны. Основными элементами протеогликанов, фиксированных на молекуле гиалуроновой кислоты, являются цепочки глюкозаминогликанов, таких как гепарансульфат и хондроитинсульфат. Отрицательный 
поверхностный заряд эндотелиоцита формируют сиаловые кислоты. Клетки 
крови на своей поверхности также имеют сиаловые кислоты, поэтому между 
поверхностью сосудистой стенки и клетками крови формируются силы электростатического отталкивания. Внутреннее межмолекулярное пространство 
протеогликанов образует вязкий гель, устойчивый к компрессионному дав

лению. В результате на поверхности эндотелиоцита, обращенной в просвет 
сосуда, образуется пристеночный молекулярный слой, куда, с одной стороны, 
не проникают крупные клеточные элементы, а с другой стороны, в этом слое 
функционируют такие ферменты, как липопротеинлипазы, ряд АДФаз, ферменты, разрушающие кинины, серотонин, норадреналин и другие биологически активные вещества, в том числе обладающие прокоагулянтной активностью.

Клетки эндотелия синтезируют простациклин и оксид азота (NO), рассла
бляющие гладкомышечные клетки сосуда и тормозящие адгезию и агрегацию 
тромбоцитов. Также способствует релаксации сосудистой стенки синтез и высвобождение из эндотелиоцитов в малых концентрациях пептидного гормона – 
эндотелина. Его синтез и высвобождение из эндотелия стимулируют тромбин, адреналин, ангиотензин, вазопрессин и некоторые другие цитокины. 
В низких концентрациях эндотелин действует на эндотелиальные рецепторы, 
вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких – активирует рецепторы на гладких мышечных волокнах, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эндотелин относят к группе цитокинов. Один из изомеров его молекулы (эндотелин ЕТ-1) является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Реализация эффекта эндотелина обусловлена его способностью стимулировать активацию ангиотензинпревращающего фермента, который трансформирует ангиотензин I в ангиотензин II – мощный вазоконстриктор.

Среди продуктов, синтезируемых эндотелиоцитами и участвующих в про
цессах гемостаза, присутствуют ингибитор пути тканевого фактора, аннексин V и аннексин II. Эндотелий выделяет тканевой и урокиназный активатор 
плазминогена, а также ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (табл. 1.1). 

Таблица 1.1. Продукты эндотелиоцитов, участвующие в гемостазе [5]

Антикоагулянты
Прокоагулянты

Гепарансульфат
Тканевой фактор*

Тромбомодулин
Ингибитор активатора плазминогена 1-го типа

Аденозиндифосфатаза

Простациклин
Фактор Виллебранда

Оксид азота
Рецептор для фактора Ха

Тканевой активатор плазминогена
Рецептор фактора IX (коллаген IV)

Урокиназный активатор плазминогена Активатор фактора Х, индуцированный гипоксией
Ингибитор пути тканевого фактора

Аннексин V 
Липополисахарид-индуцированный активатор протромбина

Аннексин II

Протеин S
Эндотелиальный рецептор протеина С

Фактор релаксации, продуцируемый 
эндотелием


* Доказано в эксперименте in vitro.

Благодаря способности синтезировать (тельца Вейля - Паллади) и выделять 
в системный кровоток фактор Виллебранда эндотелиоциты вносят свой вклад 
в процесс гемостаза, или остановки кровотечения. В дополнение к ферментам 
классического коагуляционного каскада эндотелиальные клетки вырабатывают ряд дополнительных энзимов, таких как активатор фактора X, индуцированный гипоксией, и активатор протромбина, активируемый липополисахаридом.

Субэндотелиальную базальную мембрану организуют различные типы 

коллагена, фибронектин, витронектин, ламинин, протеогликаны, тромбоспондин, фактор Виллебранда и другие полимерные белки. В местах повреждения 
и воспаления присутствует фибрин. Большинство из перечисленных компонентов синтезируется и секретируется эндотелиоцитами, в меньшей степени – 
перицитами и гладкомышечными клетками. Прокоагулянтные свойства субэндотелия, по-видимому, обусловлены способностью коллагена инициировать адгезию и агрегацию тромбоцитов, взаимодействуя с рецептором GPIaIIa последних, а также вызывать контактную активацию плазменного звена 
системы свертывания крови. На поверхности присутствующих в субэндотелии клеток (макрофаги, фибробласты, лейкоциты, гладкие мышечные клетки) 
представлен тканевой фактор (ТФ). Тканевой фактор, взаимодействуя в случае нарушения целостности эндотелия с плазменным фактором VIIa, формирует активный комплекс, способный в присутствии ионов кальция превращать фактор X в его активную форму.

1.2. Тромбоциты

Тромбоциты играют ключевую роль в процессах сосудисто-тромбоцитар
ного гемостаза – начальной стадии тромбообразования. Поэтому значимое 
снижение числа тромбоцитов в циркулирующей крови (тромбоцитопения) 
приводит к нарушениям свертывания крови. Участие тромбоцитов в гемостазе опосредовано следующими функциями: 1) ангиотрофической (тромбоциты 
путем «передачи» своей цитоплазмы питают эндотелиальные клетки); 2) адгезивной (прилипание к месту повреждения эндотелия или чужеродной поверхности); 3) агрегационной (склеивание тромбоцитов в виде сетки и образование тромбоцитарного тромба); 4) ролью в плазменном гемостазе (тромбоциты 
выделяют фосфолипиды – пластиночный фактор 3 (ПФ 3), на котором идет 
сборка комплексов плазменных факторов свертывания); 5) репаративной (кровяные пластинки выделяют тромбоцитарный фактор роста, заставляющий 
мигрировать к месту повреждения и делиться фибробласты, макрофаги и гладкомышечные клетки).

Тромбоциты, или кровяные пластинки, представляют собой безъядерные 

клеточные элементы крови. Они образуются в результате отделения фрагментов цитоплазмы от мегакариоцитов – гигантских многоядерных клеток костного мозга. Дифференцировка и созревание клеток мегакариоцитопоэза про

исходят в костном мозге, где из морфологически неидентифицируемых клеток-предшественников формируются колонии мегакариоцитарных клеточных 
элементов. В процессе созревания клетки проходят морфологически дифференцируемую стадию мегакариобласта, промегакариоцита и мегакариоцита. 
Длительность процесса дифференцировки занимает до 25 ч, для созревания 
необходимо также до 25 ч, а весь жизненный цикл не превышает 10 сут. Избыток тромбоцитов в крови тормозит тромбоцитопоэз, а тромбоцитопения 
стимулирует генерацию тромбоцитов. Стимулируют мегакариоцитопоэз интерлейкины IL-1, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11, факторы стволовых клеток, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), эритропоэтин, тромбопоэтин. Ингибируют тромбоцитопоэз тромбоцитарный фактор 4, трансформирующий фактор роста b1, интерфероны a и g. Около 1/3 всей массы тромбоцитов присутствуют в селезенке (селезеночный пул): при спленомегалии этот 
пул возрастает, что способствует в ряде случаев формированию перераспределительной тромбоцитопении. При стимуляции адренорецепторов селезенки (физическая нагрузка, стресс, в том числе спленэктомия) происходит интенсивное поступление кровяных пластинок в системный кровоток с развитием выраженного тромбоцитоза [5]. Остальные 2/3 тромбоцитов циркулируют 
в крови на протяжении 9–10 сут, причем 10–15% из них ежедневно расходуются на поддержание трофики и нормального функционирования эндотелиальных клеток. В циркулирующем пуле преобладают зрелые тромбоциты диаметром 2–3 мкм (80–95%), «молодые» формы – макротромбоциты размером свыше 3 мкм составляют 1–10%, а «старые» микротромбоциты с диаметром менее 2 мкм не превышают 3–15%. При повышенном разрушении тромбоцитов 
или их потреблении в процессе внутрисосудистого свертывания крови отшнуровка кровяных пластинок от цитоплазмы клеток мегакариоцитарного 
ряда резко усиливается, что ведет к увеличению количества «голых ядер» 
этих клеточных элементов в костномозговом пунктате. При интенсивном 
тромбоцитопоэзе отшнуровка кровяных пластинок идет не только от зрелых 
мегакариоцитов, чья цитоплазма богата гранулами, но и от более ранних форм 
с базофильной малозернистой цитоплазмой. Это приводит к появлению в кровотоке крупных (4–5 мкм в диаметре) «голубых» тромбоцитов.

Количество тромбоцитов у здорового человека может изменяться в тече
ние суток. При визуальном подсчете число тромбоцитов (180–320)×109/л принято за норму. Использование фазово-контрастного микроскопа для подсчета 
тромбоцитов в камере Горяева или применение автоматических анализаторов 
способствовали расширению границ нормального содержания тромбоцитов 
до (150–450)×109/л. С помощью автоматических анализаторов можно измерить 
средний объем тромбоцита (MPV), дисперсию распределения тромбоцитов по 
объему (MPD) и оценить гистограмму распределения тромбоцитов по объему. 
Отмечена обратная зависимость между средним объемом тромбоцита и числом тромбоцитов: чем выше содержание тромбоцитов в единице объема, тем 
меньше их средний объем, и наоборот.