Код тишины

УДК 616.28-008.14-056.7
Код тишины: генетические основы нарушения слуха / Н. Г. Даниленко [и др.] ; под ред. О. Г. Давыденко ; Нац. акад. наук Беларуси, 
Ин-т генетики и цитологии, Бел. о-во генетиков и селекционеров. – 
Минск : Беларуская навука, 2017. – 206, [1] с. – ISBN 978-985-08-2165-2.
Освещены современные представления о генетических нарушениях, ведущих к сенсоневральной тугоухости (СНТ) и глухоте. Кратко рассмотрена 
история формирования знаний о роли наследственного материала в нарушении слуха у человека, затронуты некоторые экономические проблемы, возникающие при организации скрининга, и этические вопросы – при проведении 
генотипирования, особенно пренатального. В  основном работа посвящена 
СНТ, связанной с нарушением структуры генов, прежде всего, гена GJB2 – основного фактора тугоухости. Изложены собственные данные: мажорной мутацией гена GJB2 является делеция 35delG, выявленная более чем у половины 
исследованных пациентов с СНТ – жителей Беларуси. Обсуждены новейшие 
сведения о  роли генов различных функциональных групп, отвечающих за 
звукопроведение; показано, что СНТ может развиться в  итоге аномалий 
структуры чрезвычайно большой группы генов. Особое внимание уделено 
мутациям митохондриальной ДНК и связанному с ними явлению ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Приведены результаты собственных 
исследований белорусских пациентов и популяционной группы по встречаемости митохондриальных мутаций. Описаны современные подходы к поиску 
дефектных генов, прежде всего, использование секвенирования нового поколения для выяснения причин наследственной тугоухости. Рассмотрены перспективы применения генотерапии при СНТ.
Предназначено для специалистов в  области молекулярной и  медицинской генетики, а также аспирантов, магистрантов и студентов, обучающихся 
по данным специальностям.
Ил. 28. Табл. 11. Библиогр.: 657 назв.
А в т о р ы:
Н. Г. Даниленко, О. А. Шубина-Олейник,
Е. П. Меркулова, А. М. Левая-Смоляк
Р е ц е н з е н т ы:
доктор биологических наук, профессор  Н. П. Максимова
кандидат медицинских наук  А. А. Ершова-Павлова,
кандидат медицинских наук  И. В. Наумчик
ISBN 978-985-08-2165-2	
	
	
	
© Оформление. РУП «Издательский дом
    «Беларуская навука», 2017

ОГЛАВЛЕНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
5
ВВЕДЕНИЕ. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
8
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
12
Глава 1. Тугоухость и генетика: немного истории (Н. Г. Даниленко, 
Е. П. Меркулова). .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
17
1.1. Молекулярная генетика: «прорыв» к причинам. .  .  .  .  .  .  . . . . . . . 	
19
1.2. Аудиологический скрининг: возможности, успехи, нерешенные проблемы. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
22
1.3. «Другая культура».
 .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
27
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
29
Глава 2. Наследственная сенсоневральная тугоухость, гены GJ, 
белки-коннексины (Н. Г. Даниленко).
 .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . 	
33
2.1. Генетические дефекты и нарушение слуха . .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . 	
34
2.2. Гены GJ и семейство белков коннексинов (немного общих сведений о межклеточных контактах). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
35
2.3. Экспрессия коннексиновых генов. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . 	
39
2.4. Как функционируют межклеточные каналы?. .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . 	
42
2.5. Звуковосприятие: события на уровне клеток . .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . 	
46
2.6. Трансгенные мыши и моделирование потери слуха.
 .  .  .  .  . . . . . . 	
50
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
54
Глава 3. Спектр мутаций гена GJB2 при тугоухости. Анализ пациентов с сенсоневральной тугоухостью – жителей Беларуси и популяционной контрольной группы (Н. Г. Даниленко, О. А. Шубина-Олейник, 
Е. П. Меркулова, А. М. Левая-Смоляк). .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . 	
61
3.1. Мутации гена GJB2 и сенсоневральная тугоухость. .  .  .  .  . . . . . . 	
61
3.2. Рецессивная мутация 35delG у населения Европы. .  .  .  .  .  . . . . . . 	
62
3.3. Рецессивная мутация 35delG гена GJB2 у слышащего населения 
Беларуси. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
65
3.4. Преимущество гетерозиготных носителей мутации GJB2. .  . . . 	
67
3

3.5. Спектр мутаций гена GJB2 у пациентов с СНТ – жителей Беларуси. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
70
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
87
Глава 4. Сенсоневральная тугоухость – разнообразие генных поломок (Н. Г. Даниленко). .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
95
4.1. Гены ионного гомеостаза органа слуха.
 .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . 	
96
4.2. Гены структурных белков волосковых клеток. .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . 	
111
4.3. Гены транскрипционных факторов.
 .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . 	
120
4.4. Гены цитокинеза . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
122
4.5. Гены, кодирующие внеклеточные матриксные белки. .  .  .  . . . . . 	
125
4.6. МикроРНК и нарушения слуха. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . 	
130
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
134
Глава 5. Митохондриальные мутации и тугоухость (Н. Г. Даниленко, 
О. А. Шубина-Олейник, Е. П. Меркулова, А. М. Левая-Смоляк). .  .  .  . . . . . 	
151
5.1. Митохондриальный геном человека. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . 	
151
5.2. Тугоухость как дефект мтДНК . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . 	
152
5.3. Аминогликозидные антибиотики и мутация A1555G гена 
МТRNR1. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
157
5.4. Другие мутации гена МТRNR1 при матерински наследуемой 
тугоухости. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
160
5.5. Мутации других митохондриальных генов как причина СНТ. .  . . 	
163
5.6. Патогенные мутации митохондриального генома у пациентов 
с СНТ – жителей Беларуси . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
166
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
170
Глава 6. Новые ДНК-технологии и генетическая диагностика при 
СНТ. Подходы к устранению генетических дефектов, приводящих 
к тугоухости (Н. Г. Даниленко) . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
178
6.1. Секвенирование нового поколения и генетика глухоты . .  .  . . . . 	
178
6.2. Генотерапия глухоты – реальность или мираж?.
 .  .  .  .  .  .  . . . . . . . 	
184
6.3. Cтволовые клетки – еще один путь коррекции генетического 
дефекта. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
189
Литература и источники. .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
191
ЗАКЛЮЧЕНИЕ . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
196
ПРИЛОЖЕНИЕ . .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 	
198
СЛОВАРЬ ТЕРМИНОВ И ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ . .  .  .  .  .  . . . . . . . 	
202

ПРЕДИСЛОВИЕ
Представляем читателю новую книгу, посвященную, главным образом, молекулярной генетике слуха человека. Значение 
этой добротной монографической работы выходит далеко за 
рамки узко специализированной тематики. Данная книга является яркой иллюстрацией чрезвычайно быстрого прогресса наших знаний о наследственности в целом, об индивидуальных 
генетических особенностях каждого человека, о наметившемся 
переходе к индивидуальной медицине, о перспективе лечения 
ранее неизлечимых болезней и бурном развитии медицины, существенный вклад в которые вносит и молекулярная генетика. 
Именно поэтому представленное издание может быть интересно 
не только узким специалистам в области медицинской генетики, 
но и довольно широкому кругу любознательных читателей, интересующихся новейшими достижениями науки. Тем более что, 
несмотря на сложность описываемых в монографии процессов, 
авторам удалось изложить накопленный в мировой литературе 
огромный научный материал и собственные оригинальные исследования достаточно простым и ясным, насколько это возможно, языком.
Наша способность слышать – величайший дар природы, без 
которого мы не смогли бы стать людьми, поскольку отсутствие 
слуха лишает нас возможности коммуникаций, и, следовательно, 
делает развитие человеческого общества невозможным. Бóльшая 
часть истории человечества прошла в «дописьменном» периоде 
и была основана на накоплении и передаче знаний «из уст 

в уста», что было бы невозможно без нашей способности слы5

шать. Люди, потерявшие слух в результате генетических или 
иных причин, лишены возможности наслаждаться музыкой 

и поэзией, звуками природы, человеческим общением. На их социальную адаптацию расходуются огромные средства, но еще 
большие потери несет общество от того, что эти люди не могут 
в полной мере использовать все свои способности на благо общества. Полная или частичная потеря слуха – достаточно распространенное явление в мире. В разных странах и разных этнических группах населения потеря слуха встречается с разной 
частотой, а вызывающие ее причины имеют и этническую составляющую. В данной монографии приводятся данные о наиболее частой генетической причине потери слуха у разных народов. Оригинальные исследования населения Беларуси получены непосредственно авторами настоящей книги в результате 
многолетней кропотливой и самоотверженной работы.
Самый верный способ найти средства для того, чтобы справиться с тем или иным человеческим недугом, – это получить 
полную информацию о причинах, которые его вызывают. Потеря слуха может быть вызвана целым рядом причин, среди которых мутации почти в сотне уже известных генов, ответственных за нашу способность слышать, являются одной из главных 
причин. Некоторые из этих мутаций чрезвычайно редки, другие 
же мутации довольно широко распространены в определенных 
этнических группах. У белорусов, например, частота носительства мутации 35delG в гене GJB2 составляет одну из самых высоких в мире – около 5,7% – и является едва ли не главной причиной потери слуха у нашего населения, как при рождении, так 
и в процессе жизни. Естественно, что авторы этой монографии 
уделили данной мутации наибольшее внимание, исследовав частоту ее распространения в разных регионах страны, в том числе у белорусских пациентов с сенсоневральной тугоухостью. 
Высказан ряд предположений о причинах широкого распространения данной мутации среди европейских популяций. К сожалению, пока еще невозможно исправить мутационную ошибку у каждого носителя названной мутации. Однако уже сегодня 
медицина нашла способ нейтрализовать последствия такой му6

тации и сделать жизнь человека полноценной. В этом случае 
медикам помогает молекулярно-генетическая диагностика, разработанная и внедренная в том числе и авторами этой книги. 
Дальнейшие исследования в указанном направлении, значительный вклад в которые внесли и, будем надеяться, еще внесут 
авторы монографии, несомненно, приведут к полной расшифровке «кода тишины».
Член-корреспондент НАН Беларуси,
доктор биологических наук О. Г. Давыденко

ВВЕДЕНИЕ
With over a million essential moving parts,
the auditory receptor organ, or cochlea, is the most
complex mechanical apparatus in the human body.
A.  J.  H u d s p e t h
Включающее более миллиона важных двигающихся
частей, внутреннее ухо является самым сложным
механическим аппаратом тела человека.
А.  Дж.  Х а д с п е т
Из пяти органов чувств, данных человеку, наиболее уязвимым является слух. На каждую тысячу новорожденных в мире 

в среднем один-два рождаются глухими, для ряда стран и регионов этот показатель достигает пять младенцев на тысячу новорожденных [White, 2003]. К 45 годам примерно 4,0% всех людей 
планеты страдают нарушением слуха [Petit, 1996]. По данным 
Всемирной организации здравоохранения, 360 миллионов человек в мире страдают инвалидизирующим нарушением слуха 
[WHO … , 2017].
Потеря слуха, полная или частичная, иногда проявляется при 
рождении или в раннем детстве, в других же случаях она возникает в юношеском, взрослом и, еще чаще, в пожилом возрасте. 
На нарушение слуха могут оказывать влияние самые разные 
факторы – особенности внутриутробного периода и рождения, 
перенесенные инфекционные заболевания, различные химические вещества, в том числе и некоторые лекарственные препараты. Нередко развитию тугоухости способствует длительное 
пребывание в условиях повышенного шума.
Различают глухоту несиндромальную, когда нарушение слуха является единственным аномальным проявлением, и синдромальную – в этом случае у пациента кроме глухоты наблюдается ряд других аномалий в различных органах, в зависимости от 
конкретного синдрома. В среднем, согласно данным по разным 
странам, из всех людей с нарушенным слухом пациенты с несиндромальной глухотой составляют 70,0–80,0%, оставшиеся 
8

1990]
1997]
или источник
Tyson et al., 2000]
Ссылка на литературу
[Mochizuki et al., 1994]
ОМИМ
COL4A4
CIB2/614869
[Riazuddin et al., 2012]
VLGR1/605472 [Pieke-Dahl et al., 2000]
Ген, ответственный за синдром / 
q21.3
q25.1
Xq22
COL4A5/301050
[Barker et al., 1990]
5q35.1
FOXI1/601093
[Yang et al., 2007]
1q23.2
KCNJ10/602208
[Yang et al., 2009]
дефекта
7q21-34
SLC26A4/274600
[Everett et al., 1997]
10q24.31
PDZD7
[Ebermann et al., 2010]
2q36-q37
COL4A3 /203780
локализация 
Хромосомная 
USH2A:1q41
USH2A/276901
[Kimberling et al., 
USH2D:9q32
WHRN/611383
[Ebermann et al., 2007]
21q22.1-q22.2
KCNE1/176261
[Schulze-Bahr et al., 
USH1J:15q23USH1C:11p15.1
USH1C/276904
[Smith et al., 1992]
USH2C:5q14.3USH3:3q21-q25
CLRN1/276902
[Sankila et al., 1995]
USH1D:10q22.1
CDH23/601067
[Wayne et al., 1996]
USH1G:17q24-25
SANS/606943
[Mustapha et al., 2002]
USH1F:10q21-22 PCDH15/602083
[Ahmed et al., 2001]
1 : 100
Частота 
До 7,5% 
1 : 50 000 –
До 1 : 200 000
11p15.5
KCNQ1/192500
[Neyroud et al., 1997;
3–10 : 100 000
USH1B:11q13.5
MYO7A/276903
[Weil et al.,1995]
от всех случаев 
встречаемости в мире
врожденной глухоты
глухота
признаки
Кардиоаритмия, 
удлиненный QT, 
с гипотироидизмом
тугоухость, катаракта
и пигментный ретинит
Некоторые наиболее частые синдромальные заболевания, включающие потерю слуха
Синдром
Главные фенотипические 
Джервелла 
и Ланге-Нильсена 
(Jervell 
and Lange-Nielsen)
Пендреда
Глухота, тиромегалия 
Ушера*
Врожденная глухота 
Альпорта
Гломерулонефрит,
9

2002]
или источник
Ссылка на литературу
Окончание таблицы
ОМИМ
SIX1/608389
[Ruf et al., 2003, 2004]
MITF/193510
[Tassabehji et al., 1994]
WS2B/600193
[Hughes et al., 1994]
TCOF1/154500
[Dixon, 1996]
Ген, ответственный за синдром / 
q33.1
p13.3
p12.3
фекта
q24.3
WS1:2q35
PAX3/193500
[Tassabehji et al., 1992]
WS3:2q35
PAX3/148820
[Hoth et al., 1993]
WS2D:8q11
SNAI2/608890
[Sanchez-Martin et al., 
WS2C:8p23
WS2C/606662
[Selicorni et al., 2002]
WS2B:1p21Хромосомная 
WS4B:20q13
EDN3/613265
[Edery et al., 1996]
WS4C:22q13
SOX10/613266
[Pingault et al., 1998]
WS4A:13q22
EDNRB/277580
[Attie et al., 1995]
WS2A:3p14.1BOR2:19q13.3
SIX5/610896
[Hoskins et al., 2007]
локализация деPOLR1C:6p21.1 POLR1C/248390
POLR1D:13q12.2 POLR1D/613717
[Dauwerse et al., 2011]
Частота 
1 : 50 000
TCOF1:5q321 : 40 000
BOR1:8q13.3
EYA1/113650
[Abdelhak et al., 1997]
1 : 40 000
BOS3:14q21.31 : 40 000
тугоухости)
(2,0–5,0% от всех 
встречаемости в мире
случаев врожденной 
в норме
признаки
кишечника
шанной природы
включающих глухоту 
и ног, тип 4 – аномалии 
(не всегда) и нарушения 
глаза; тип 2 – пигментные 
ная, кондуктивная или смеаномалии волос, кожи, глаз, 
Нарушение развития костей 
чек среднего уха или канала
врожденная глухота; тип 3 – 
и тканей лица, микрогнатия, 
дополнительно аномалии рук 
Нарушается развитие шейной 
области, деформированы уши 
и скул, колобома век, недоразвитие ушей, у половины – глухота из-за недоразвития костоТип 1 – широко расставленные 
недоразвитие верхней челюсти 
пигментации волос, кожи, глаз. 
и почки. Глухота сенсоневральСиндром
Главные фенотипические 
Ваарденбурга
Группа заболеваний, 
Тречера Коллинса 
(Treacher Collins)
Бранхио-ото-ренальный (BOR)
Бранхио-ото (BOS)
То же, но почки могут быть 
10