Основы токсикологии

С. А. КУЦЕНКО
ОСНОВЫ
ТОКСИКОЛОГИИ
Санкт-Петербург
Фолиант
2004

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
ОГЛАВЛЕНИЕ
УДК 657.1:0/9
ББК 65.052.9(2)2[65.052.9]
Куценко С. А.
Основы токсикологии: Научно-методическое издание / С. А. Куценко. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. — 720
с.: ил.
ISBN 5-93929-092-2
Книга рассчитана на ознакомление читателя с фундаментальными проблемами
современной токсикологии, сущностью феноменов токсичности и токсического процесса, регистрируемых при взаимодействии разнообразных химических веществ с живыми системами на различных уровнях их структурно-функциональной организации — от молекулы до популяции. Раскрывается содержание основных разделов дисциплины:
токсикометрии,
токсикокинетики,
токсикодинамики.
Представлены
особенности повреждающего действия высокотоксичных веществ, профессиональных
вредностей, загрязнителей окружающей среды, лекарств и других ксенобиотиков на
отдельные органы и системы человека и экспериментальных животных (нейро-, гепато-, нефро-, иммунотоксичность и т. д.). Обсуждены факторы, влияющие на токсичность веществ. Указаны свойства и механизмы действия антидотов, применяемых при
острых отравлениях. Даны характеристики специальных форм токсического процесса:
мутагенеза, канцерогенеза, нарушений репродуктивных функций химической природы.
Книга предназначена главным образом для студентов-медиков и врачей, желающих познакомиться с предметом, однако приведенный фактический материал и рассматриваемые теоретические проблемы имеют в значительной степени общебиологическое значение, что существенно расширяет круг лиц, для которых она может представлять интерес (биологи, экологи и т. д.).
© С. А. Куценко, 2004
© Оформление ООО «Издательство Фолиант», 2004
ISBN 5-93929-092-2

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие автора . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
15
Раздел 1. ВВЕДЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
17
Глава 1. Предмет и задачи токсикологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
1.1. Предмет изучения
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
1.1.1. Попытка определения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
19
1.1.2. Токсичность
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21
1.1.3. Токсический процесс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22
1.1.3.1. Формы токсического процесса
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23
1.1.3.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого
на уровне целостного организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
1.1.3.2.1. Интоксикация (отравление) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25
1.1.3.2.2. Другие формы токсического процесса . . . . . . . . . . . . . . .
27
1.2. Цель и задачи токсикологии
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28
1.3. Структура токсикологии
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
29
Глава 2. Биосистемы — мишени действия токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
2.1. Уровни организации биологических систем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
31
2.2. Степени свободы токсического воздействия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33
2.3. Фундаментальные свойства живых систем . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
34
Глава 3. Токсикант (яд) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
3.1. Общая характеристика токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
36
3.2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
3.2.1. Токсиканты биологического происхождения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
3.2.1.1. Бактериальные токсины
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
37
3.2.1.2. Микотоксины . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38
3.2.1.3. Токсины высших растений
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40
3.2.1.4. Токсины животных (зоотоксины)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
43
3.2.2. Неорганические соединения естественного происхождения . . . . . . . . .
44
3.2.3. Органические соединения естественного происхождения . . . . . . . . . . .
46
3.2.4. Синтетические токсиканты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
46
3.2.4.1. Пестициды
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
47
3.2.4.2. Органические растворители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
50
3.2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
51
3.2.4.4. Боевые отравляющие вещества (БОВ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52
Глава 4. Свойства токсиканта, определяющие токсичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
4.1. Размеры молекулы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
54
4.2. Геометрия молекулы токсиканта
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
56
4.3. Физико-химические свойства вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
57
4.4. Стабильность в среде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
60
4.5. Химические свойства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
60
4.5.1. Типы химических связей, образующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
61
Раздел 2. ТОКСИКОДИНАМИКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
67
Глава 5. Механизмы токсического действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
69
5.1. Определение понятия «рецептор» в токсикологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
70
5.2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства
. . . . . . . . .
72
5.3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток . . . . . . . . . . . . . . . .
73
5.3.1. Взаимодействие токсикантов с белками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
74
5.3.1.1. Энзимы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
74
5.3.1.1.1. Усиление каталитической активности . . . . . . . . . . . . . . . . . .
75
5.3.1.1.2. Угнетение каталитической активности . . . . . . . . . . . . . . . . .
76
3

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
5.3.1.1.3. Биологические последствия действия токсикантов на энзимы
79
5.3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами . . . . . . . . . .
80
5.3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
81
5.3.4. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами . . . . . . . . .
81
5.3.4.1. Селективные рецепторы клеточных мембран . . . . . . . . . . . . . . . .
81
5.4. Изучение локализации рецепторов в биообъекте . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
85
5.5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта . . . . . . . . . . . .
85
5.6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта
с рецепторами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
86
Глава 6. Механизмы цитотоксичности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
90
6.1. Нарушение процессов биоэнергетики
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
90
6.1.1. Системы энергообеспечения клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
90
6.1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения
клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
93
6.2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
96
6.2.1. Повреждение цитоскелета . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
98
6.2.2. Активация фосфолипаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
6.2.3. Активация протеаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
6.2.4. Активация эндонуклеаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
6.3. Активация свободнорадикальных процессов в клетке . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
6.3.1. Сущность явления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
6.3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
6.3.3. Механизмы активации ксенобиотиков и образования свободных
радикалов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105
6.3.4. Биологические последствия активации свободнорадикального
процесса в клетке . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
6.4. Повреждение мембранных структур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109
6.4.1. Основные свойства и функции биологических мембран . . . . . . . . . . . . 109
6.4.2. Действие токсикантов на мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
6.4.2.1. Прямое действие на мембраны
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
6.4.2.2. Активация перекисного окисления липидов
. . . . . . . . . . . . . . . . 111
6.4.2.3. Активация фосфолипаз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
6.4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны . . . . . 114
6.5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления
. . . . . . . . . . . 114
6.5.1. Синтез ДНК. Репликация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
6.5.2. Синтез РНК. Транскрипция
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
6.5.3. Синтез белков. Трансляция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
6.5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый
обмен и синтез белка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
Глава 7. Действие токсикантов на механизмы регуляции
клеточной активности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
7.1. Прямое межклеточное взаимодействие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120
7.2. Механизмы гуморальной регуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121
7.3. Механизмы нервной регуляции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122
7.4. Особенности токсического повреждения механизмов регуляции
клеточной активности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125
7.4.1. Изменение числа рецепторов, вызываемое действием ксенобиотиков
. 126
7.4.1.1. Уменьшение количества рецепторов при воздействии токсикантов
126
7.4.1.2. Увеличение числа мембраносвязанных рецепторов при воздействии
токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
7.4.2 Десенсибилизация рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
Раздел 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129
Глава 8. Зависимость «доза-эффект» в токсикологии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
8.1. Общие замечания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
8.2. Зависимость «доза-эффект» на уровне отдельных клеток и органов . . . . . . . 132
8.2.1. Предварительные замечания
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132
8.2.2. Основные понятия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.2.3. Аффинность
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133
8.2.3.1. Описание взаимодействия «токсикант-рецептор» в соответствии
с законом действующих масс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134
8.2.3.2. Более сложные модели взаимодействия «токсикант-рецептор»
. . 134
8.2.4. Эффективность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
4

ОГЛАВЛЕНИЕ
8.2.4.1. Оккупационные теории . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
8.2.4.2. Теория «скорости взаимодействия» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139
8.2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора
. . . . . . . . . . . . 139
8.3. Зависимость «доза-эффект» на уровне организма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
8.3.1. Предварительные замечания
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140
8.3.2. Кривая «доза-эффект» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
8.3.2.1 Среднеэффективная доза (ЕD50) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
8.3.2.2. Относительная активность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
8.3.3. Биологическая изменчивость . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143
8.3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект . . . . . . . . 144
8.3.4.1. Параллельный сдвиг кривой «доза-эффект» . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
8.3.4.2. Снижение максимальных значений кривой «доза-эффект»
. . . . . 145
8.3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением
максимальных значений
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
8.3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса
«агонист-рецептор»
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
8.4. Зависимость «доза-эффект» в группе . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
8.4.1. Зависимость «доза-эффект» для одного токсиканта . . . . . . . . . . . . . . . 147
8.4.1.1. Анализ зависимости «доза-эффект» методом формирования
подгрупп . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
8.4.1.2. Анализ зависимости «доза-эффект» без формирования подгрупп . 152
8.4.1.3. Зависимость «доза-эффект» по показателю «летальность» . . . . . . 152
8.4.1.3.1. Общие представления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
8.4.1.3.2. Определение безопасных доз действия токсикантов . . . . . . . 155
8.4.1.3.3. Интерпретация и практическое использование результатов . . 156
8.4.2. Зависимость «доза-эффект» при комбинированном действии
нескольких веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159
Глава 9. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии . . . . . . . . . . . . 161
9.1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований . . . . . . . . . 163
9.2. Основные показатели, привлекаемые для организации эпидемиологических
исследований . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
9.2.1. Классификация показателей
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
9.2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции . . . . . . . . . . . . . . 165
9.3. Замысел эпидемиологического исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
9.3.1. Метод регистрации серии событий
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167
9.3.2. Исследование типа «случай-контроль» (болезнь — контроль) . . . . . . . . 168
9.3.3. Метод когортных исследований . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
9.3.4. Метод «поперечного среза» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172
9.3.5. Другие методы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173
9.4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов) . . . . . . . . . 174
Глава 10. Оценка риска действия токсиканта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
10.1. Исторические аспекты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
10.2. Что такое оценка риска?
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177
10.3. Процесс оценки риска . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
10.3.1. Идентификация опасности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
10.3.2. Оценка воздействия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181
10.3.3. Оценка токсичности
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
10.3.4. Характеристика риска
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183
10.4. Недостатки методологии оценки риска . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
10.4.1. Экстраполяция данных
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
10.4.2. Неадекватные исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
10.4.3. Различия в механизмах токсического действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
10.4.4. Популяционные различия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186
10.4.5. Неопределенность при оценке воздействия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
10.4.6. Неопределенность, связанная с комбинированным действием
токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Раздел 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189
Глава 11. Общие закономерности токсикокинетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191
11.1. Растворение и конвекция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193
11.2. Диффузия в физиологической среде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194
11.2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры
. . . . . . . . . . . 195
11.2.2. Диффузия веществ через липидные мембраны . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
5

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
11.2.3. Диффузия через поры
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198
11.2.4. Межклеточный транспорт химических веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . 200
11.2.5. Диффузия растворенных газов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 201
11.3. Осмос . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202
11.4. Фильтрация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
11.4.1. Капиллярная фильтрация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
11.5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры . . . . . . . 205
11.5.1. Активный транспорт
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
11.5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
11.5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул
. . . . . . . 206
Глава 12. Резорбция ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
12.1. Факторы, влияющие на резорбцию
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
12.2. Резорбция через кожу
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 210
12.2.1. Способы резорбции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
12.2.2. Факторы, влияющие на скорость резорбции
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
12.2.2.1. Площадь и область резорбции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
12.2.2.2. Кровоснабжение
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
12.2.2.3. Свойства действующих веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
12.2.2.4. Экзогенные факторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
12.3. Резорбция через слизистые оболочки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214
12.3.1. Резорбция в ротовой полости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
12.3.2. Резорбция в желудке
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
12.3.2.1. Растворимость в жирах и рН . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
12.3.2.2. Растворимость в воде . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
12.3.2.3. Содержимое желудка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
12.3.3. Резорбция в кишечнике . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218
12.3.3.1. Значение рКа . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219
12.3.3.2. Коэффициент распределения в системе масло/вода . . . . . . . . . . 219
12.3.3.3. Размеры молекулы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
12.3.3.4. Заряд молекулы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
12.3.3.5. Отделы кишечника
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220
12.3.3.6. Кровоснабжение
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
12.3.3.7. Содержимое кишечника . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
12.3.4. Резорбция в легких
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221
12.3.4.1. Резорбция газов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
12.3.4.1.1. Вентиляция легких . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224
12.3.4.1.2. Поступление в кровь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
12.3.4.1.3. Переход газов в ткани . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
12.3.4.2. Резорбция аэрозолей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
12.3.5. Резорбция слизистыми оболочками глаз
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
12.4. Резорбция из тканей
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
12.4.1. Свойства тканей . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
12.4.1.1. Стенка капилляра
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229
12.4.1.2. Капиллярная и лимфатическая система . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
12.4.1.3. Кровоснабжение
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
12.4.2. Свойства токсиканта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230
Глава 13. Распределение ксенобиотиков в организме . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
13.1. Принципы распределения
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
13.1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра . . . . . . . . . . . . . . . . 233
13.1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов . . . . . . . . . . . . . . . . 233
13.1.3. Проникновение через клеточную мембрану . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235
13.1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода
. . . . . . . . . . . . . 235
13.1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством . . . . . . . . . . . 236
13.2. Объем распределения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236
13.3. Связывание с белками крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
13.3.1. Белки плазмы крови
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
13.3.2. Характеристики связывания ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
13.3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков
с белками . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
13.3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками
плазмы крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243
13.4. Связывание клетками крови . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244
13.5. Проникновение ксенобиотиков в ЦНС
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
13.5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры. . . . . . . . . . . . . . 245
6

ОГЛАВЛЕНИЕ
13.5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного
барьеров
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
13.6. Гематоофтальмический барьер . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
13.7. Проникновение ксенобиотиков в печень . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
13.7.1. Сосудистое русло . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248
13.7.2. Активный транспорт
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
13.7.3. Мембранная диффузия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249
13.7.4. Фагоцитоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
13.8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
13.9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251
13.9.1. Плацентарный барьер
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
13.9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту
и распределение их в тканях плода
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
13.10. Депонирование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
13.10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости
в липидах . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
13.10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика . . . . . . . 254
Глава 14. Метаболизм ксенобиотиков
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255
14.1. Концепция I и II фазы метаболизма ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
14.2. Локализация процессов биотрансформации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
14.3. Первая фаза метаболизма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
14.3.1. Окислительно-восстановительные превращения . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
14.3.1.1. Оксидазы смешанной функции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
14.3.1.1.1. Цитохром Р-450-зависимая монооксигеназная система . . . . . 264
14.3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО). . . . . . . . . . . . 268
14.3.1.2. Простагландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы 269
14.3.1.3. Дегидрогеназы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
14.3.1.4. Флавопротеинредуктазы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 270
14.3.1.5. Восстановление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
14.3.2. Гидролитические превращения
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
14.3.2.1. Расщепление эфиров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
14.3.2.2. Расщепление амидов кислот
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271
14.3.2.3. Эпоксидгидролазы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
14.3.2.4. Другие гидролазы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
14.4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
14.4.1. Ацетилирование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
14.4.2. Другие реакции ацетилирования
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
14.4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274
14.4.4. Конъюгация с сульфатом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
14.4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
14.4.6. Метилирование . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
14.5. Энзимы кишечной флоры
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
14.6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278
14.6.1. Генетические факторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279
14.6.2. Пол и возраст
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
14.6.3. Влияние химических веществ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280
14.6.3.1. Индукция энзимов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
14.6.3.1.1. Индукторы метаболизма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
14.6.3.1.2. Механизмы индукции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
14.6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков . . . . . . 283
14.6.3.2. Угнетение активности энзимов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
14.6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция . . . . . . . . . . . . . . . . 286
14.7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса . . . . 286
Глава 15. Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция)
. . . . . . . . . . . . . . . . 291
15.1. Выделение через легкие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
15.2. Почечная экскреция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
15.2.1. Фильтрация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294
15.2.2. Канальцевая реабсорбция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
15.2.3. Канальцевая секреция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
15.2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции
. . . . . . . . . . . 298
15.3. Выделение печенью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
15.4. Выделение через кишечник . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302
15.5. Другие пути выведения
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303
7

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
Глава 16. Количественные характеристики токсикокинетики . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
16.1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304
16.2. Объем распределения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305
16.3. Клиренс . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307
16.4. Биодоступность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308
16.5. Соотношение между значениями клиренса, объема распределения и времени
полувыведения вещества
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309
16.6. Компартменты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
16.6.1. Однокомпартментная модель . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310
16.6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном
внутривенном введении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311
16.6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными
путями выведения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
16.6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью
резорбирующегося из места введения
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313
16.6.2. Многокомпартментные модели
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314
16.6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
16.6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения
с ограниченным характером процесса элиминации . . . . . . . . . . . . 316
16.7. Физиологические токсикокинетические модели . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317
Раздел 5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321
Глава 17. Внутри- и межвидовые особенности организмов и их влияние
на чувствительность к ксенобиотикам . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
17.1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие
токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323
17.1.1. Межвидовые различия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324
17.1.1.1. Особенности токсикокинетики
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 325
17.1.1.2. Особенности токсикодинамики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327
17.1.2. Внутривидовые различия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
17.1.2.1. Генетические особенности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328
17.1.2.2. Различия, связанные с полом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330
17.2. Не обусловленные генетическими механизмами особенности реакции
организма на действие токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
17.2.1. Возрастные различия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
17.2.2. Влияние массы тела . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
17.2.3. Влияние беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 332
Глава 18. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания
на токсичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333
18.1. Питание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334
18.2. Условия содержания экспериментальных животных . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335
18.3. Содержание в стерильных условиях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
18.4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам
. . . . . . . . . . . 336
18.4.1. Циркадные ритмы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336
18.4.2. Годичные ритмы
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
18.5. Температура окружающего воздуха . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337
Глава 19. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсикантов
. . . . . . 341
19.1. Толерантность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341
19.1.1. Виды толерантности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
19.1.2. Некоторые механизмы толерантности
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
19.1.2.1. Ослабление резорбции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342
19.1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343
19.1.2.3. Усиление экскреции
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
19.1.2.4. Изменение характера распределения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344
19.1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем . . . . . . . . . . . . . . . 345
19.1.2.6. Индукция веществ-антагонистов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
19.1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345
19.1.3. Тахифилаксия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346
19.1.4. Хроническая форма толерантности
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
19.1.5. Биологическое значение толерантности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
19.2. Химическая зависимость
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348
8

ОГЛАВЛЕНИЕ
19.2.1. Психическая зависимость . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
19.2.2. Физическая зависимость
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 349
19.2.3 Механизм химической зависимости
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350
19.3. Привыкание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
19.4. Хроническое отравление
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351
Глава 20. Коергизм ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353
20.1. Механизмы коергизма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
20.1.1. Взаимодействие в период аппликации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
20.1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
20.1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции
. . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
20.1.2.2. Коергизм веществ в процессе распределения . . . . . . . . . . . . . . . 357
20.1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359
20.1.2.4. Коергизм веществ при их выведении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
20.1.2.4.1. Выведение через почки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362
20.1.2.4.2. Печеночная экскреция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
20.1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
20.1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364
20.1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма 367
20.2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма . . 368
20.3. Токсикологическое значение явления коергизма
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 369
Глава 21. Антидоты (противоядия) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370
21.1. История вопроса
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371
21.2. Характеристика современных антидотов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372
21.2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия . . . . . . . . 373
21.2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты) . 374
21.2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие . . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
21.2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация . . . . . . . . . . . . 377
21.2.1.2. Биохимический антагонизм . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378
21.2.1.3. Физиологический антагонизм
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381
21.2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков . . . 383
21.2.2. Применение противоядий
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385
21.3. Разработка новых антидотов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
21.3.1. Оценка эффективности
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388
21.3.1.1. Опыты in vitro
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388
21.3.1.2. Опыты in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389
21.3.2. Создание комплексных антидотных рецептур . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393
21.3.3. Внедрение новых антидотов в практику . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393
21.3.4. Перспективы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393
Раздел 6. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА
. . . . . . . . . . . . 395
Глава 22. Иммунотоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397
22.1. Краткая характеристика морфологических и функциональных особенностей
иммунной системы млекопитающих . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
22.1.1. Иммунокомпетентные клетки
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398
22.1.2. Органы и ткани иммунной системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401
22.1.3. Особенности функционирования системы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402
22.1.4. Иммунокомпетентность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403
22.2. Действие токсикантов на иммунную систему . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404
22.2.1. Понятие иммунотоксичности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404
22.2.2. Иммуносупрессия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405
22.2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
22.2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
22.2.3. Гиперчувствительность (аллергия) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408
22.2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности . . . . . . . . . . . 408
22.2.3.2. Псевдоаллергические реакции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
22.2.3.3. Иммуногены и аллергены
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412
22.2.4. Аутоиммунные процессы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416
22.3. Краткая характеристика токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418
22.3.1. Бериллий . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418
22.4. Определение иммунотоксичности ксенобиотиков . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419
22.5. Выявления иммунотоксических эффектов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
22.5.1. Оценка иммунологического статуса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421
9

ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ
Глава 23. Химический мутагенез
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425
23.1. Точечные мутации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
23.1.1. Замещение нуклеотида . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426
23.1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида . . . . . . . . . . 428
23.1.3. Репарация ДНК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
23.2. Хромосомные аберрации
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428
23.3. Условия действия мутагенов на клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429
23.4. Изучение мутагенной активности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430
23.4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса . . . . . . . . . . . . . 430
23.4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих . . . . . . . . . . . . . . 431
23.4.3. Оценка индукции синтеза ДНК клетками млекопитающих
. . . . . . . . 432
23.4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов . . . . . . . . . . . . . 432
23.4.5. Изучение хромосомных аберраций . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 433
Глава 24. Химический канцерогенез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434
24.1. Краткая характеристика канцерогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
24.2. Классификации канцерогенов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 439
24.3. Стадии химического канцерогенеза
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441
24.4. Механизмы действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443
24.5. Коканцерогены
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445
24.6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446
24.7. Краткая характеристика токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448
24.7.1. Бензол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448
24.7.2. 1,3-бутадиен . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450
24.8. Выявление канцерогенной активности веществ
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
24.8.1. Экспериментальная оценка
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451
24.8.2. Эпидемиологические исследования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453
24.9. Оценка риска химического канцерогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
24.9.1. Проблемы оценки риска
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454
24.9.2. Математические модели, описывающие зависимость «доза-эффект»
. 455
24.9.3. Процедуры определения пороговых уровней риска
. . . . . . . . . . . . . . 457
Глава 25. Токсические влияния на репродуктивную функцию. Тератогенез . . . . . . . 459
25.1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей
репродуктивных органов
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
25.2. Развитие плода . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460
25.3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции . . . . . . . . 461
25.3.1. Тератогенез . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
25.3.1.1. Закономерности тератогенеза . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464
25.3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов . . . . . . . . . . . . . . . . 467
25.3.1.3. Механизмы действия тератогенов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 467
25.4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные
функции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
25.4.1. Талидомид . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
25.4.2. Ртуть . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469
25.4.3. Свинец
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
25.4.4. Кадмий
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470
25.4.5. Полигалогенированные бифенилы (ПГБ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
25.4.6. Органические растворители . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
25.4.7. Цитостатики
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471
25.5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию . . . . . . . . . 472
25.5.1. Экспериментальное изучение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472
25.5.2. Оценка риска поражения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475
25.5.3. Эпидемиология токсического действия
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
25.5.3.1. Анализируемые показатели
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
25.5.3.2. Методы сбора информации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478
25.5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479
Раздел 7. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481
Глава 26. Раздражающее действие
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
26.1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств
токсикантов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483
26.2. Патогенез токсического эффекта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484
26.3. Основные проявления раздражающего действия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487
26.4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков . . 488
10