Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей


Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова, И. Е. Монахова






ВАРИАНТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ













Санкт-Петербург Фолиант 2006

УДК 616.931-053.2-078.33



Рецензенты:
академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор, директор Московского НИИ вакцин и сывороток им. И. И. Мечникова Б. Ф. Семенов;

доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории общей иммунологии НИИ экспериментальной медицины РАМН П. Г. Назаров.



   Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Монахова И. Е.
   Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2006. — 256 с.

   ISBN 5-93929-133-3

         В книге представлен аналитический обзор современных сведений о механизмах врожденной и приобретенной резистентности при инфекциях, рассматривается суть понятия о резистентности. Основное внимание уделено описанию и обобщению результатов собственных иммунологических исследований, проведенных в Научно-исследовательском институте детских инфекций за последние 20 лет. Подробно излагаются конкретные материалы, подтверждающие концепцию четырех вариантов (уровней) иммунного ответа при острых инфекциях, предложенную в 90-х годах.
         Групповые различия иммунной реактивности детей показаны на примере столь разных инфекций, как острые респираторно-вирусные инфекции, эпидемический паротит, дифтерия, дизентерия и иксодовый клещевой боррелиоз. Диагностика уровня (варианта) иммунного ответа в перспективе открывает возможность научно обоснованной иммунокоррекции.
         Книга представляет интерес для иммунологов, клинических иммунологов, врачей-инфекционистов, педиатров.



Железникова Г. Ф. — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории клинической иммунологии ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава;
Иванова В. В. — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, директор ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава;
Монахова Н. Е. —
научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГУ НИИ детских инфекций Росздрава.








ISBN 5-93929-133-3

                                              © Г. Ф. Железникова, В. В. Иванова, Н. Е. Монахова, 2006
                        © ООО «Издательство Фолиант», 2006

        ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.............................................................. 5

Предисловие.................................................................... 6

Глава 1. Взаимодействие возбудителя инфекции с клетками иммунной системы хозяина ....................................................................... 7
   1.1. Основные механизмы противоинфекционной защиты ......................... 8
   1.2. Гетерогенность Т-клеток, регулирующих иммунный ответ.................. 18
   1.3. Резистентность к возбудителю и иммунный ответ......................... 24
   1.4. Варианты (уровни) иммунной реактивности инфекционных больных.......... 38

Глава 2. Острые респираторно-вирусные инфекции (ОРВИ) ........................ 45
   2.1. Особенности механизмов иммунной защиты при ОРВИ....................... 45
   2.2. Варианты иммунного ответа при ОРВИ у детей первого года жизни ........ 48
   2.3. Факторы, способствующие формированию четырех вариантов иммунного ответа на РВ у детей первого года жизни.................................... 58
   2.4. Варианты иммунного ответа при ОРВИ у детей в возрасте от 1 года до 7 лет ... 62
   2.5. Факторы, способствующие формированию вариантов иммунного ответа при ОРВИ у детей старше 1 года............................................. 72
   2.6. Итоговая характеристика четырех вариантов иммунного ответа при ОРВИ ....     78

Глава 3. Эпидемический паротит................................................ 81
   3.1. Некоторые черты патогенеза эпидемического паротита и механизмы иммунной защиты............................................................ 81
   3.2. Варианты иммунного ответа при эпидемическом паротите.................. 83
   3.3. Общий IgE при четырех вариантах иммунного ответа у больных эпидемическим паротитом.................................................................. 89
   3.4  Характеристика четырех вариантов (уровней) иммунного ответа у больных эпидемическим паротитом....................................................100
   3.5. Клинические проявления эпидемического паротита у больных с разными вариантами иммунного ответа................................................102
   3.6. Поствакцинальный иммунитет различных сроков давности как фактор начальной резистентности к вирусу паротита, влияющий на формирование варианта иммунного ответа и его эффективность..............................107

Глава 4. Дифтерия ........................................................... 115
   4.1. Патогенез дифтерии и механизмы иммунной защиты........................115
   4.2. Варианты иммунного ответа при локализованной форме дифтерии...........118
   4.3. Антигенспецифические иммунные реакции у больных с четырьмя вариантами иммунного ответа................................................127
   4.4. Характеристика четырех вариантов иммунного ответа при дифтерии в локализованной форме.....................................................135
   4.5. Иммунологические критерии клинически выраженной формы дифтерии.......137

3

   4.6. Поствакцинальный иммунитет, варианты иммунного ответа и клинические проявления дифтерии..........................................................143
   4.7. Эффективность иммунотерапии противодифтерийной сывороткой у больных с четырьмя вариантами иммунного ответа.......................................146
   4.8. Роль IgG1 и IgG2 в патогенезе дифтерии..................................148
   4.9. Итоговая патогенетическая оценка четырех вариантов иммуногенеза при дифтерии.................................................................149

Глава 5. Дизентерия............................................................ 153
   5.1. Основы патогенеза дизентерии и механизмы иммунной защиты ...............153
   5.2. Варианты иммунного ответа при острой дизентерии.........................156
   5.3. Роль возбудителя дизентерии и клиническое значение вариантов иммунного ответа.............................................................162
   5.4. Характеристика четырех вариантов иммунного ответа при острой дизентерии . . . 170

Глава 6. Иксодовый клещевой боррелиоз.......................................... 175
   6.1. Патогенез иксодового клещевого боррелиоза и механизмы иммунной защиты ... 175
   6.2. Варианты иммуногенеза при иксодовом клещевом боррелиозе.................178
   6.3. Специфические реакции иммунной защиты при четырех вариантах иммуногенеза у больных ИКБ...................................................183
   6.4. Особенности условий инфицирования и течения ИКБ у пациентов с разными вариантами иммунного ответа .......................................185
   6.5. Иммунологические аспекты хронического течения боррелиоза................188
   6.6. Характеристика четырех вариантов иммуногенеза при иксодовом клещевом боррелиозе ..................................................................191
   6.7. Роль баланса клеточных и гуморальных механизмов иммунной защиты в патогенезе ИКБ.............................................................193

Глава 7. Ауторегуляция иммунного ответа при острых инфекциях................... 199
   7.1. Особенности четырех вариантов         иммуногенеза при разных инфекциях.200
   7.2. Антигенспецифические реакции при четырех вариантах иммунного ответа .... 208
   7.3. Факторы и механизмы, участвующие в формировании вариантов иммунного ответа.......................................................................210
   7.4. Уровень продукции IgE как фактор «выбора» варианта иммунного ответа и критерий его эффективности ................................................216
   7.5. Гетерогенность Т-лимфоцитов, регулирующих иммунный ответ, и варианты иммуногенеза при разных инфекциях............................................225
   7.6. Изменение фенотипа T-хелперов в ходе иммуногенеза.......................227
   7.7. Эффективность четырех вариантов иммуногенеза при разных инфекциях. Соотношения «начальной» и      «конечной» резистентности.....................229
   7.8. Подходы к иммунокорригирующей терапии с учетом варианта иммунопатогенеза инфекции.....................................................................237

Список литературы.............................................................. 243

АГ
АЗЦЛ АО АПК АТ
ВБН
ВП
ВЭБ (EBV)
ВКР (BCR) CMV CR ГЗТ ГКГС (MHC) ГНТ ДК ЕК (NK) ЕКТ (NKT) ЖКТ ЖПВ HIV HLA HSV IFN Ig ИК ИКБ ИКК IL ИО КВФ KIR КЛ КТ ЛПС (LPS) MIF МКАТ (moAb) НИС ОРВИ РВМС РБТЛ РТМЛ R РСВ (RSV) РТ СГТ ТКР (TCR) TGF Th Tr ТК TNF ФГА ЦСЖ ЦИК ЦТЛ ЭП


        СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

—   антиген
—   антителозависимая цитотоксичность
—   антительный ответ
—   антигенпредставляющие клетки
—   антитело
—   вирус болезни Ньюкастла
—   вирус паротита
—   вирус Эпштейна-Барр
—   В-клеточный рецептор для антигена
—   цитомегаловирус
—   рецепторы к компонентам комплемента
—   гиперчувствительность замедленного типа
—   главный комплекс гистосовместимости
—   гиперчувствительность немедленного типа
—   дендритные клетки
—   естественные (натуральные) киллеры
—   Т-лимфоциты, обладающие инвариантным ТКР и маркерами ЕК
—   желудочно-кишечный тракт
—   живая паротитная вакцина
—   вирус иммунодефицита человека
—   главный комплекс гистосовместимости (ГКГС) у человека
—   вирус простого герпеса
—   интерферон
—   иммуноглобулин
—   иммунные комплексы
—   иксодовый клещевой боррелиоз
—   иммунокомпетентные клетки
—   интерлейкин
—   иммунный ответ
—   клинически выраженная форма
—   рецептор ЕК, передающий сигнал ингибиции
—   кардиолипин
—   кишечный тракт
—   липополисахарид
—   миграцию ингибирующий фактор
—   моноклональные антитела
—   неспецифическая иммуносупрессия
—   острые респираторно-вирусные инфекции
—   мононуклеары периферической крови
—   реакция бласттрансформации лимфоцитов
—   реакция торможения миграции лейкоцитов
—   рецептор
—   респираторно-синцитиальный вирус
—   респираторный тракт
—   среднегеометрический титр
—   Т-клеточный рецептор для антигена
—   трансформирующий фактор роста
—   Т-хелпер
—   регуляторный Т-лимфоцит
—   тучные клетки
—   фактор некроза опухолей
—   фитогемагглютинин
—   цереброспинальная жидкость
—   циркулирующие иммунные комплексы
—   цитотоксические Т-лимфоциты
—   эпидемический паротит

5

        ПРЕДИСЛОВИЕ





   Предлагаемая вниманию читателя монография подводит некоторый итог многолетним иммунологическим исследованиям, результаты которых были опубликованы в 1987-2005 гг. Сформулированная авторами концепция гетерогенности иммунного ответа при острых инфекциях открывает новые пути в научном объяснении вариабельности клинического течения инфекций и их исхода. Установлено, что иммунная реактивность детей имеет не только индивидуальный, но и групповой характер, что проявляется в формировании четырех стабильных паттернов иммунного ответа при любой из изученных инфекций. Этот феномен дает возможность систематизации результатов иммунологического обследования больных и их использования в лечебном процессе с учетом уже известных характеристик вариантов иммунного ответа при конкретной инфекции.
   Фактическая база данных иммунологического и клинического обследования детей получена сотрудниками лаборатории клинической иммунологии в тесном взаимодействии с врачами и научными сотрудниками клинического отдела НИИ детских инфекций М3 РФ. Авторы считают своим приятным долгом выразить благодарность всем сотрудникам института, причастным к данной работе. Это, прежде всего, научные руководители клиник НИИДИ — доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по науке Н. В. Скрипченко, доктора медицинских наук О. В. Тихомирова и О. В. Родионова, кандидат медицинских наук Г. П. Курбатова. При анализе данных были использованы материалы вирусологической и бактериологической лабораторий института, любезно предоставленные их руководителями: доктором медицинских наук, профессором О. А. Аксеновым и доктором медицинских наук, профессором А. С. Кветной. Активное участие в обработке данных и их анализе принимали молодые ученые НИИДИ — кандидат биологических наук А. В. Мельникова, кандидаты медицинских наук М. К. Бехтерева и Ю. П. Васильева, соискатель Л. В. Карчевская. Авторы выражают также признательность кандидату медицинских наук О. В. Дробачен-ко, чьи данные по HLA-фенотипированию детей внесли важный штрих в анализ их иммунной реактивности.

        Глава 1


ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВОЗБУДИТЕЛЯ ИНФЕКЦИИ С КЛЕТКАМИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ХОЗЯИНА





        ВВЕДЕНИЕ

   Внедрение патогенного микроорганизма в организм через кожу или слизистые респираторного, пищеварительного, мочеполового трактов и размножение в тканях обеспечиваются его вирулентностью и патогенностью — факторами адгезии, инвазии, факторами, контролирующими питание и выживаемость в биосредах хозяина. Многие вирусы и бактерии снабжены механизмами защиты от иммунной системы хозяина. Выделяют следующие стратегии возбудителя по отношению к иммунной системе хозяина: избегание, повреждение и использование в своих интересах [120]. В рамках стратегии повреждения иммунных функций многие вирусы синтезируют экстра-клеточные белки, имитирующие цитокины или их рецепторы (virokines, viroceptors), а также внутриклеточные белки, нарушающие контакт инфицированной клетки с эффекторами клеточного иммунитета [217].
   Современная концепция иммунобиологии признает три возможных сценария взаимодействия микро- и макроорганизма в инфекционном процессе: 1) возбудитель, обладающий выраженными цитопатогенными свойствами, индуцирует интенсивный иммунный ответ, подавляющий его размножение и удаляющий большую часть инфекта из организма; 2) нецитопатогенные вирусы или бактерии уклоняются от иммунного ответа или подавляют его, что обусловливает их длительную персистенцию в организме; 3) промежуточный вариант между острой и хронической инфекцией, характерный для многих вирусов и бактерий [284, 285]. Исход процесса определяют как свойства возбудителя, так и особенности иммунной реактивности хозяина. При этом антиген (патоген) служит основным положительным регулятором иммунного ответа. Если он удален из организма, иммунный ответ прекращается путем апоптоза (программированной гибели) иммунокомпетентных клеток, активированных в процессе иммуногенеза. Если возбудитель продолжает персистировать в организме на очень низком уровне — поддерживаются механизмы иммунологической памяти. Наконец, длительная персистенция патогена на достаточно высоком уровне служит причиной развития иммунопатологических процессов 284, 285 .


7

ВАРИАНТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ


        1.1.    ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПРОТИВОИНФЕКЦИОННОЙ ЗАЩИТЫ

        Доиммунные и иммунные механизмы защиты

  Иммунная система млекопитающих состоит из двух подсистем — врожденного и адаптивного иммунитета, имеющих существенные различия в истории формирования и принципах функционирования [176]. Система врожденного (естественного) иммунитета возникла одновременно с появлением многоклеточных организмов для их защиты от вторжения чужеродных агентов и совершенствовалась в филогенезе, не теряя этой основной своей функции. Поэтому и у млекопитающих главной задачей врожденного иммунитета остается распознавание чужеродных молекул, встречающихся у многих возбудителей инфекций, но не в собственных тканях. Эти консервативные структуры, имеющиеся в клеточных стенках бактерий, грибов, вирусов, называют патоген-ассоциированными молекулярными паттернами. Среди них различают липополисахариды (ЛПС) грамотрицательных бактерий, протеогликаны грамположительных бактерий, фрагменты ДНК бактерий и другие паттерны. Клетки системы врожденного иммунитета способны реагировать на такие структуры через свои «паттерн-распознающие рецепторы». Отсюда следует, что примитивная форма распознавания АГ существует уже в системе врожденного иммунитета, основной функцией которого является разграничение «чужого» от «своего» [176]. К «паттерн-распознающим рецепторам» относят прежде всего так называемые Toll-белки (Toll-like receptor, TLR), обнаруженные на макрофагах и дендритных клетках и передающие сигнал к их активации после взаимодействия с молекулярными паттернами патогенов. Активированные клетки начинают секретировать в большом количестве про-воспалительные цитокины и хемокины, организуя воспалительную реакцию в месте взаимодействия с патогеном.
  Воспалительные реакции in situ на самом раннем этапе внедрения возбудителя осуществляют экстренную локализацию патогена. Решающую роль на этом этапе играют компартменты иммунной системы покровных тканей и слизистых оболочек. С помощью гуморальных факторов врожденного иммунитета достигается нейтрализация токсических продуктов возбудителя, а сам он становится мишенью фагоцитоза или естественной цитотоксичности. В том случае, если доза возбудителя мала, эти механизмы «доиммунного» воспаления самостоятельно санируют очаг, не вовлекая в процесс систему адаптивного иммунитета и другие системы адаптации. Однако, если локальные защитные реакции оказываются неспособными преодолеть инфекцию in situ, воспалительный ответ переходит в системный, с выбросом в кровь цитокинов и белков острой фазы. В числе последних С-реактивный протеин (СРП), который неспецифически связывает пневмококковый С-полисаха-рид, экзотоксины грампозитивных микробов и множество других биологически активных лигандов 67 .
  Под «инструктирующим» влиянием факторов врожденного иммунитета 140 к локальной и системной воспалительным реакциям подключается соб



8

Глава 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВОЗБУДИТЕЛЯ ИНФЕКЦИИ С КЛЕТКАМИ ...

ственно иммунный ответ, который обеспечивается специализированными иммунокомпетентными клетками — Т- и В-лимфоцитами. Наиболее важным следствием активации макрофагов и дендритных клеток через TLR является экспрессия костимулирующих молекул CD80 и CD86 на их поверхности, которые позволяют им осуществлять контактное взаимодействие с Т-лимфоцитами в процессе индукции адаптивного иммунного ответа [176].


        Специфическое распознавание антигена

   Высокоспециализированный иммунный ответ против антигенов возбудителя осуществляет адаптивная иммунная система в тесном альянсе с механизмами врожденного иммунитета. В процессе эволюции адаптивная иммунная система возникла сравнительно недавно, ее наличие ограничивается классом позвоночных. Эффекторные клетки этой системы — Т- и В-лимфо-циты, деятельность которых основана на принципах, отличающих адаптивный иммунитет от врожденного. Различия заключаются в генном контроле рецепторов, способности к реаранжировке генов, клональном распределении специфических рецепторов, мишенях распознавания, дискриминации «своего» и «несвоего», реакции на активацию. Это относится прежде всего к Т-лимфоцитам, которые созревают в тимусе при участии собственных пептидов, представленных на клетках эпителия, и подвергаются положительной или отрицательной селекции в зависимости от аффинности связывания ауто-пептида их специфическим рецептором для антигена [176].
   Специфический иммунный ответ к антигенам возбудителей осуществляется Т- и В-лимфоцитами с участием вспомогательных (антигенпредставля-ющих, АПК) клеток. Иммунокомпетентными (в узком смысле этого слова) клетками, то есть клетками, которые снабжены специфическими рецепторами к антигену, являются только Т- и В-лимфоциты.
   Т- и В-лимфоциты воспринимают антиген своими поверхностными рецепторами (ТКР и ВКР), которые еще до первой встречи с антигеном обладают специфичностью именно к данному антигену. Иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов распознают белки, углеводы или простые химические структуры нативного (необработанного) антигена, тогда как Т-лимфоциты распознают исключительно пептиды антигена, процессированного (подвергшегося расщеплению) вспомогательными клетками. Клоны Т- и В-лимфоцитов, изначально специфических по отношению к данному антигену, чрезвычайно малы, однако они получают мощный стимул к размножению при активации соответствующим антигеном. Таких клонов, которые в совокупности готовы ответить практически на любой из всевозможных встречающихся в природе антигенов, чрезвычайно много (10⁸—10¹⁸). Закладываются они в процессе внутриутробного созревания иммунной системы путем соматической реаранжировки V-, D- и J-элементов генов В- или Т-клеточных рецепторов. Специфичность ТКР, как выяснилось сравнительно недавно, относительна, так как один ТКР способен связывать порядка 105

9

ВАРИАНТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

антигенов, причем не только гомологичных по структуре, но и структурно неродственных 88, 98 .
   Биологический смысл иммунного ответа заключается в строгом отборе Т-и В-клеток, подлежащих активации, их пролиферации и дифференцировке в регуляторные и эффекторные клетки. Последние осуществляют цитолиз (Т-киллеры, ЦТЛ) или продуцируют специфические к данному антигену антитела (плазматические клетки, дифференцирующиеся из В-лимфоцитов).
   В отличие от В-лимфоцитов, Т-клетки воспринимают сигнал к активации только при воздействии на ТКР комплекса антигенного пептида с молекулой главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), поставляемого АПК. Следовательно, важнейшим условием запуска иммунного ответа является экспрессия молекул ГКГС на мембране вспомогательных клеток. К вспомогательным клеткам, которые представляют антиген Т-лимфоцитам, относятся макрофаги, дендритные клетки, В-лимфоциты. Сравнительно недавно антигенпредставляющие функции обнаружены также у тучных клеток (ТК) и клеток эпителия слизистых оболочек, в частности, энтероцитов [69, 141]. От того, какие именно клетки представили данный антиген Т-лимфоцитам, зависят специфичность и другие особенности иммунного ответа. Например, В-лимфоциты представляют растворимый антиген, тогда как макрофаги фагоцитируют инфекционный агент, разрушают его, расщепляя белки до отдельных пептидов (процессинг антигена), которые затем в виде комплекса с молекулой ГКГС появляются на поверхности клетки 88, 98 .
   В последнее время активно изучаются дендритные клетки (ДК), присутствующие в коже, слизистых оболочках, интерстиции большинства органов и тканей. Постоянно экспрессируя на своей поверхности, антигены ГКГС II, ДК во многих случаях являются более действенными АПК по сравнению с макрофагами и В-лимфоцитами. Особую роль играют ДК в защите от вирусных инфекций, так как они обладают способностью давать мощный стимул к экспансии основных эффекторных клеток — антигенспецифических CD8+ ЦТЛ 60 .
   Для развития иммунного ответа совершенно необходимо попадание антигена в организованную лимфоидную ткань (регионарные лимфоузлы, селезенка) 284. Лимфатический узел представляет собой «анатомическую нишу», в которой создаются оптимальные условия для межклеточного взаимодействия за счет костимулирующих молекул, продуцируемых разными субпопуляциями лимфоцитов. «Поставщиками» антигена в лимфатические узлы, дренирующие очаг инфекции, являются ДК кожи и слизистых оболочек. Именно в лимфоидной ткани происходит представление антигена Т- и В-лимфоцитам, их активация и дифференцировка в регуляторные и/или эффекторные клетки.
   Популяция ДК гетерогенна по происхождению, мембранному фенотипу и функциям. В настоящее время различают ДК миелоидного (клетки Лангерганса и интерстициальные ДК) и лимфоидного (тимические ДК и интерди-гитальные ДК Т-зависимых зон лимфоузлов, миндалин, пейеровых бляшек, селезенки) происхождения. Фолликулярные ДК локализованы в зародышевых центрах лимфоузлов, где они представляют антиген в составе иммунных

10

Глава 1. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ВОЗБУДИТЕЛЯ ИНФЕКЦИИ С КЛЕТКАМИ ...

комплексов В-лимфоцитам. В свою очередь В-лимфоциты процессируют антиген и презентируют его в контексте молекул ГКГС Т-лимфоцитам 60 . ДК крови можно считать важным элементом врожденного иммунитета, так как они являются мощными продуцентами раннего IFN-а в ответ на вирусную (HIV-1) инфекцию 142 .
   Сравнительно недавно обнаружена особая субпопуляция Т-лимфоцитов, ТКР которых состоит не из а- и р-полипептидных цепей, как 99% Т-лимфоцитов, дифференцирующихся в тимусе, а из иных по строению, обозначенных у и 5 88 . Ту5-клетки в эмбриогенезе появляются раньше, чем Тар, представляя собой филогенетически более древнюю субпопуляцию. Отличия антигенного распознавания ТКРу5 связаны с особенностью его структуры, в большей мере напоминающей иммуноглобулины, чем ТКРар. Благодаря этому Ту5 способны распознавать нативные антигены независимо от молекул ГКГС I или II. Некоторые Ту5 воспринимают антиген в контексте молекул неполиморфного гена CD1. Костимулирующая молекула CD4 на Ту5-лимфо-цитах не обнаружена, а CD8 может быть представлена, но не в виде гетеродимера ар, как на Тар-клетках, а в виде гомодимера аа 88 .
   Ту5-лимфоциты имеют общего с Тар-лимфоцитами предшественника, но созревают не в тимусе, как Тар-клетки, а, по-видимому, в слизистых ЖКТ, где и находятся в значительных количествах. У человека 10% интраэпителиальных Т-лимфоцитов ЖКТ составляют Ту5 69 . Кроме того, Ту5-лимфоциты обнаружены во всех барьерных тканях, где они непосредственно активируются бактериальными суперантигенами, фосфолипидами микобактерий, протеинами теплового шока (hsp) бактерий или самих зараженных клеток. В комплексе с CD1 Ту5-клетки способны распознавать чужеродные фосфаты полипренолов, представленных на оболочечных структурах многих бактерий и вирусов. При этом они приобретают способность лизировать любые инфицированные клетки 121 . Ту5-клетки активируются двумя путями — олигоклонально (по типу ответа на суперантиген) или специфически распознают определенные антигены возбудителя. Первый путь быстрой неспецифической активации микробными компонентами представляет собой эффективную первую линию защиты. Установлена важная роль как олигоклонально стимулированных, так и антигенспецифических Ту5-клеток в противобакте-риальном и противовирусном иммунитете 121 . Особенно велико значение этой субпопуляции в неонатальном периоде, когда их относительно много в различных компартментах лимфоидной ткани, а механизмы взаимодействия «классических» Тар с АПК созрели еще не в полной мере [278].


        Взаимодействие клеток иммунной системы в иммунном ответе

   Клетки, взаимодействующие в иммунном ответе, «общаются» между собой двумя способами. С помощью молекул адгезии (прилипания) обеспечи

11

ВАРИАНТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА ОСТРЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ

вается непосредственный физический контакт между вспомогательными клетками и Т-лимфоцитами, или между Т- и В-лимфоцитами, в результате чего резко усиливается сигнал активации, полученный через ТКР или ВКР для антигена.
   На расстоянии клетки взаимодействуют между собой с помощью растворимых молекул полипептидной природы (цитокинов). Продуцируют цитокины (интерлейкины—IL, факторы некроза опухолей — TNF, интерфероны — IFN, колониестимулирующие факторы — CSF, трансформирующие рост факторы — TGF, хемокины, миграцию ингибирующие факторы — MIF и др.) и секретируют их в межклеточное пространство не только вспомогательные клетки, Т- и В-лимфоциты, но и гранулоциты (нейтрофилы, эозинофилы, базофилы), тучные клетки, клетки эндотелия, астроциты, эпителиальные клетки, фибробласты и другие типы клеток. Клетками-мишенями для воздействия цитокинов также являются все вышеперечисленные разновидности клеток. Таким образом, большинство клеток организма являются участниками обширной цитокиновой сети, регулирующей в организме процессы пролиферации и дифференцировки как в физиологических условиях, так и при развитии реакций воспаления и иммунной защиты на внедрение инфекционного агента [88, 98].
   В настоящее время цитокиновая сеть уже насчитывает несколько десятков молекул, в их классификации используют разные принципы: структурной гомологии самих цитокинов, их рецепторов, или сходство биологических функций [81]. За последние годы открытие «новых» IL продлило их перечень уже до IL-32, и вряд ли этот фактор окажется последним [183, 247]. По предложенной недавно классификации, большинство IL можно подразделить на 3 структурально совершенно разных семейства белков, прототипами которых являются IL-2, IL-1 и IL-17. Первое семейство представлено субсемействами IL-2, IFN и IL-10. Субсемейство IL-2, кроме самого IL-2, включает IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23 и IL-30. Субсемейство IFN состоит из IFN-a и IFN-0. Субсемейство IL-10 включает IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, семейство IL-1 — IL-1a, IL-10 и IL-18, семейство IL-17 — IL-17a, IL-170, IL-17c, IL-17d, IL-17E (IL-25) и IL-17D. Три IL не имеют структурного сходства с остальными. Это IL-8 — член семейства хемокинов, IL-14 и IL-16, которые уникальны по структуре [247]. «Последний» из открытых цитокинов — IL-32 — также не имеет гомологии с цитокинами всех известных семейств, индуцируется в лимфоцитах человека митогенами, в эпителиальных клетках — IFN-y, в ЕК — комбинацией IL-12 с IL-18, а сам вызывает в клетках-мишенях синтез TNF-a, IL-8 и MIP-2 [183].
   Гомология членов семейства с прототипом часто довольно низкая. Так, члены семейства IL-10 структурно идентичны ему лишь на 20-28%, а гены двух из них (IL-22 и IL-26) локализованы на хромосоме 12q15, а не 1q32, как IL-10 и остальные члены семейства [143]. Интересно, что многие вирусные гомологи IL-10 обладают большей степенью структурного сходства с ним. 12