Клиническая генетика

В.Н. Горбунова
Д.Л. Стрекалов
Е.Н. Суспицын
Е.Н. Имянитов
КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
Учебник для вузов
Рекомендуется ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования»
Минздрава России к использованию в качестве учебника в образовательных учреждениях,
реализующих образовательные программы высшего профессионального образования
по дисциплине «Медицинская генетика» для специальности «Лечебное дело»
и по дисциплине «Неврология, медицинская генетика» для специальности «Педиатрия»,
а также для дополнительного профессионального образования
и подготовки врачей различных специальностей
Санкт-Петербург
ФОЛИАНТ
2015

УДК 616-007-05.1
ББК 52.5
Рецензенты:
Заведующий кафедрой медицинской генетики СГМУ,
директор НИИ медицинской генетики СО РАМН, академик РАН В.П. Пузырев
Главный специалист по медицинской генетике Санкт-Петербурга,
заведующий лабораторией пренатальной диагностики наследственных
и врожденных заболеваний НИИ АИГ СЗО РАМН, член-корр. РАМН В.С. Баранов
Заведующий кафедрой генетики и биотехнологии СПбГУ,
академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов
Авторы: В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов
Горбунова В.Н. Клиническая генетика : Учебник /
В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. —
СПб: Фолиант, 2015. — 400 с.: ил. + 8 с. цв. вкл.
ISBN 978-5-93929-261-0
Обсуждается роль генетических факторов в этиологии и патогенезе различных болезней человека.
Представлена общая характеристика и особенности наследования хромосомных, моногенных и
многофакторных заболеваний. Дано клиническое и молекулярно-генетическое описание более 370
наследственных заболеваний, классифицированных по системному принципу. Особое внимание
уделено клиническому полиморфизму и генетической гетерогенности наследственных патологий.
3аключительные главы посвящены профилактике, фармакогенетике и возможностям лечения наследственных заболеваний. Для облегчения восприятия материала в конце каждой главы помещены алфавитные словари использованных генетических терминов и описываемых заболеваний.
Учебник снабжен приложением, в котором рассмотрены методы современной клинической генетики, а также предметными указателями наследственных болезней и биохимических терминов.
Учебник предназначен для студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и преподавателей специализированных кафедр медицинских вузов, слушателей постдипломного образования и практических врачей, интересующихся вопросами клинической генетики.
© В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов, 2015
ISBN 978-5-93929-261-0
© ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ
Предисловие .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
7
Глава 1. Роль генетических факторов в этиологии и патогенезе различных болезней
человека .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
11
1.1. Наследственные и многофакторные заболевания .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
11
1.2. Типы и номенклатура мутаций .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
12
1.3. Мутации и болезни .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
18
1.4. Структурный полиморфизм генома .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
19
Глава 2. Хромосомные болезни .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
24
2.1. Общая характеристика .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
24
2.2. Трисомии
.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
25
2.3. Числовые аномалии половых хромосом.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
30
2.4. Структурные аномалии хромосом .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
34
2.5. Однородительские дисомии и геномный импринтинг.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
38
2.6. Заболевания с нестабильностью структуры хромосом .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
40
Глава 3. Моногенные болезни .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
43
3.1. Общая характеристика .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
43
3.2. Аутосомно-доминантный тип наследования
.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
46
3.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
48
3.4. Сцепленный с полом тип наследования.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
49
3.5. Нетрадиционные типы наследования .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
51
Глава 4. Многофакторные болезни .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
54
4.1. Анализ генетических ассоциаций .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
54
4.2. Полногеномное сканирование ассоциаций (GWAS) .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
56
4.3. Генетический контроль предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии
59
4.4. Генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям.  .  .  .  .  .  .  .
61
4.5. Многофакторные заболевания, ассоциированные с полиморфизмом генов
ферментов детоксикации ксенобиотиков.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
64
Глава 5. Генетика канцерогенеза .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
66
5.1. Доминантные онкогены и супрессоры опухолей .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
66
5.2. Генетическая теория канцерогенеза.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
68
5.3. Наследственные опухолевые синдромы
.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
70
Глава 6. Наследственные болезни обмена .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
78
3

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
6.1. Фенилкетонурия .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
78
6.2. Галактоземия .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
81
6.3. Лизосомные болезни накопления .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
82
6.4. Пероксисомные болезни .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
89
Глава 7. Наследственные болезни нервной системы
.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
93
7.1. Нейромышечные заболевания .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
93
7.1.1. Прогрессирующие мышечные дистрофии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
94
7.1.2. Спинальные амиотрофии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
101
7.1.3. Полиневропатии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
103
7.1.4. Нервно-мышечные каналопатии — миотонии и миоплегии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
104
7.1.5. Миастении.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
106
7.2. Наследственные заболевания с преимущественным поражением пирамидной и
координаторной систем. Конформационные болезни мозга .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
107
7.3. Заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы .  .  .
110
7.4. Факоматозы, или нейрокутанные синдромы.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
116
7.5. Наследственные формы эпилепсии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
121
Глава 8. Генетика в психиатрии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
128
8.1. Наследственная умственная отсталость .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
128
8.2. Симптоматические формы эпилепсии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
132
8.3. Болезнь Альцгеймера.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
135
8.4. Генетические факторы риска больших психозов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
138
Глава 9. Наследственные болезни сердечно-сосудистой системы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
141
9.1. Моногенные формы артериальной гипертензии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
141
9.2. Наследственные кардиомиопатии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
142
9.3. Нарушения сердечного ритма .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
147
9.4. Врожденные пороки сердца .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
154
9.5. Наследственные заболевания сосудов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
157
9.6. Нарушения липидного обмена .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
158
Глава 10. Наследственные болезни легких .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
166
10.1. Муковисцидоз .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
166
10.2. Недостаточность a1-антитрипсина .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
168
10.3. Цилиарная дискинезия .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
169
10.4. Наследственная недостаточность сурфактант-ассоциированных белков .  .  .  .  .
170
10.5. Врожденный центральный гиповентиляционный синдром .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
173
10.6. Генетические факторы риска бронхиальной астмы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
173
Глава 11. Наследственные болезни органов пищеварительной системы.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
176
11.1. Гликогенозы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
177
11.2. Гепатолентикулярная дегенерация, или болезнь Вильсона–Коновалова .  .  .  .  .
178
11.3. Гемохроматоз .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
180
11.4. Врожденные дефекты синтеза и транспорта желчных кислот .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
182
11.5. Печеночная недостаточность, обусловленная дисфункцией митохондрий .  .  .  .
183
4

ОГЛАВЛЕНИЕ
11.6. Врожденная диарея и наследственные синдромы мальабсорбции .  .  .  .  .  .  .  .
183
11.7. Наследственный панкреатит .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
186
11.8. Болезнь Гиршпрунга и другие воспалительные заболевания кишечника .  .  .  .  .
187
Глава 12. Наследственные заболевания органов мочевыделительной системы.  .  .  .  .  .  .  .
193
12.1. Поликистоз почек .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
193
12.2. Нефронофтиз и нефролитиаз.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
195
12.3. Нефротический синдром и фокальный сегментарный гломерулосклероз .  .  .  .  .
197
12.4. Синдром Альпорта.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
201
Глава 13. Наследственные эндокринопатии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
205
13.1. Альдостеронизм .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
205
13.2. Гипофизарный нанизм.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
207
13.3. Болезни тиреоидного обмена .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
211
13.4. Наследственные формы ожирения .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
212
13.5. Сахарный диабет 1-го и 2-го типов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
215
Глава 14. Генетика пола и наследственные нарушения половой дифференцировки .  .  .  .  .
221
14.1. Этапы созревания половых клеток .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
221
14.2. Генетический контроль и наследственные нарушения половой
дифференцировки .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
222
14.3. Мужское и женское бесплодие .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
226
14.4. Адреногенитальный синдром .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
228
14.5. Синдром тестикулярной феминизации .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
231
Глава 15. Наследственные нарушения соединительной ткани .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
235
15.1. Наследственные нарушения белков внеклеточного матрикса .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
235
15.2. Синдром Марфана.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
241
15.3. Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани.  .  .  .  .  .  .  .  .
245
15.4. Краниосиностозы
.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
248
Глава 16. Наследственные болезни крови .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
256
16.1. Группы крови АВ0 (АВН) и резус-фактор Rh .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
256
16.2. Гемоглобинопатии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
260
16.3. Наследственные анемии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
263
16.4. Гемофилия А и гемофилия В .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
267
16.5. Болезнь Виллебранда .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
268
16.6. Наследственные тромбофилии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
269
Глава 17. Наследственные иммунодефициты .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
274
17.1. Экспрессия генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов .  .  .  .  .  .  .  .  .
275
17.2. Тяжелый комбинированный иммунодефицит .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
276
17.3. Простой вариабельный иммунодефицит.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
279
17.4. Хронический гранулематоз .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
279
17.5. Синдромальные формы наследственного иммунодефицита .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
282
Глава 18. Наследственные болезни сенсорных органов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
286
18.1. Ретинопатии .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
287
5

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
18.2. Патология основных структур глазного яблока .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
292
18.3. Нистагм и глазной альбинизм.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
294
18.4. Общая характеристика наследственных форм тугоухости .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
295
18.5. Моногенная синдромальная тугоухость .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
296
18.6. Моногенная несиндромальная тугоухость .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
298
Глава 19. Наследственные эктодермальные нарушения.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
305
19.1. Кожные аномалии в структуре наследственных синдромов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
305
19.2. Ихтиоз и кератоз .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
307
19.3. Буллезный эпидермолиз .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
310
19.4. Глазокожный альбинизм.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
312
19.5. Псориаз и атопический дерматит .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
313
19.6. Другие эктодермальные нарушения в структуре наследственных синдромов
.  .
314
19.7. Эктодермальная дисплазия .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
315
19.8. Изолированная алопеция и гипотрихия .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
318
19.9. Аномалии роста и развития зубов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
322
Глава 20. Генетика старения .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
330
20.1. Механизмы клеточного старения .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
330
20.2. Синдромы преждевременного старения (прогерии).  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
333
20.3. Гены «старения» и «долголетия».  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
337
20.4. Генетические особенности долгожителей .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
340
Глава 21. Профилактика наследственных заболеваний .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
342
21.1. Медико-генетическое консультирование .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
342
21.2. Скринирующие программы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
343
21.3. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных заболеваний .  .  .  .  .
347
Глава 22. Фармакогенетика.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
352
22.1. Наследственные медикаментозные идиосинкразии.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
353
22.2. Полиморфизм генов лекарственного метаболизма .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
354
Глава 23. Лечение наследственных заболеваний .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
358
23.1. Симптоматическое лечение.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
358
23.2. Патогенетическое лечение .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
360
23.3. Этиотропное лечение .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
364
Приложение. Методы клинической генетики.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
369
1. Клинико-генеалогический метод .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
369
2. Цитогенетические методы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
369
3. Биохимические методы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
371
4. Молекулярно-генетические методы .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
372
Указатель болезней .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
377
Указатель биохимических терминов .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
388
Рекомендуемая литература.  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .  .
397

ПРЕДИСЛОВИЕ
В начале нового тысячелетия произошел огромный прогресс в молекулярной
генетике — расшифрована структура генома человека. Это открытие привело
к идентификации и определению молекулярной природы всех генов человека
и кодируемых ими белков. В настоящее время идет планомерный поиск ассоциаций между структурными особенностями генов и болезнями человека, не
только наследственными, но и наиболее распространенными многофакторными, или болезнями с наследственной предрасположенностью, составляющими более 90% всех социально значимых заболеваний.
Идентифицированы гены и определены первичные биохимические дефекты для более чем 2000 моногенных болезней человека. Таким образом,
созданы предпосылки для проведения индивидуальной ДНК-диагностики, в
том числе и пренатальной, с целью профилактики тяжелых наследственных
заболеваний и разработки патогенетических методов их лечения. Осуществляется интенсивный поиск генетических факторов риска, формирующих
наследственную предрасположенность ко всем без исключения многофакторным болезням. Эти исследования привели к более глубокому пониманию, а иногда и кардинальному изменению представлений специалистов
различных медицинских профилей об этиологии и патогенезе многих заболеваний человека.
Параллельно с этими исследованиями огромными темпами совершенствуются молекулярно-генетические технологии, позволяющие, с одной стороны, тестировать структурные состояния генов у отдельных индивидуумов,
а с другой — на уровне целого генома изучать закономерности развития нормальных и патологических процессов. Создается база для разработки новых
персонализированных методов этиотропной и патогенетической терапии,
направленных на лечение самого больного, а не болезни в целом.
Таким образом, медицинская генетика вышла на принципиально новый
уровень, и многие ее достижения активно используются в клинической
практике. Развитие медицинской генетики происходит столь стремительно,
что преподаватели медицинских вузов, включая институты последипломного образования, часто не успевают использовать новую информацию в учебном процессе. В отечественной литературе сведения по частным разделам
молекулярной медицины можно найти в систематизированном виде лишь в
редких монографиях и руководствах для врачей, но не в учебных пособиях.
7

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
Подавляющее большинство отечественных врачей не знакомы с современными методами медицинской генетики, что существенно ограничивает возможности клинического использования полученных в последние десятилетия выдающихся научных достижений в области генетики человека.
В настоящем учебнике представлены основные положения современной
клинической генетики. В первых главах рассмотрена роль генетических
факторов в этиологии и патогенезе различных болезней человека, представлена общая характеристика и особенности наследования хромосомных, моногенных и многофакторных заболеваний, а также онкологических болезней, обусловленных накоплением соматических мутаций в определенных
генах. Следующие главы посвящены частным разделам клинической генетики. Особенностью учебника является то, что в нем проведена классификация наследственных заболеваний по системному принципу. Трудности подобной классификации связаны с синдромальным характером поражения,
который наблюдается при многих моногенных болезнях, одновременным
вовлечением в патологический процесс нескольких систем, органов и тканей больного. Преимуществом системной классификации является не только удобство для врачей различных специальностей, но и возможность обобщения молекулярных и биохимических нарушений, приводящих к развитию
патологических процессов в разных системах организма.
В отдельную главу выделены наследственные болезни обмена, так как
для большинства из них характерно развитие патологических процессов во
многих системах, при этом часто не удается выделить какую-то одну систему
с ведущим поражением. В каждой из последующих глав содержится описание наследственных болезней, наиболее значимых для специалистов разных
медицинских профилей — неврологов, психиаторов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, нефрологов, эндокринологов, гинекологов,
диспластологов, гематологов, иммунологов, офтальмологов, сурдологов,
дерматологов и геронтологов. Мы проводили подобное разделение, основываясь на ведущих клинических проявлениях этих заболеваний. При этом
учитывали только те заболевания, для которых мутантные гены уже идентифицированы. Для преодоления трудностей, связанных с синдромальным характером заболевания, его описание помещали в главе, посвященной той
системе, поражение которой является ведущим, и еще раз упоминали в главах, посвященных системам, которые поражаются менее часто или вторично.
Дополнительно в большинстве глав представлена характеристика генетических факторов риска для распространенных многофакторных заболеваний, затрагивающих определенную систему. В рамках учебника невозможно
дать описание всех моногенных заболеваний с патологией определенной системы. Поэтому мы ограничились только наиболее частыми и значимыми
болезнями. Мы отдаем себе отчет в том, что этот выбор не всегда был объективным и иногда в большой степени определялся научными интересами авторов.
8

ПРЕДИСЛОВИЕ
Всего нами проанализировано около 400 заболеваний. Для каждого из
них представлена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика, причем особое внимание уделено описанию фенотипического полиморфизма и генетической гетерогенности, характерных для многих наследственных заболеваний. 3аключительные главы посвящены профилактике,
фармакогенетике и возможностям лечения наследственных заболеваний.
Для облегчения восприятия материала в конце каждой главы помещены алфавитные словари: в общих главах — это словари использованных генетических терминов, а в клинических главах — описываемых наследственных заболеваний и синдромов. Кроме того, учебник снабжен приложением, посвященным методам клинической генетики, причем особое внимание уделено
современным методам молекулярной диагностики, удельный вес которой в
клинической практике стремительно возрастает. Помещенные в конце учебника предметные указатели обсуждаемых болезней и биохимических терминов облегчают поиск нужной информации.
В основу данного руководства положен 20-летний опыт преподавания
предмета на кафедре медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета. Учебник предназначен для студентов, интернов, ординаторов и аспирантов медицинских вузов, а также практических врачей, интересующихся вопросами клинической
генетики. Надеемся, что учебник будет востребован преподавателями специализированных клинических кафедр медицинских вузов для включения в
соответствующие курсы сведений по молекулярной этиологии и патогенезу
наследственных и многофакторных заболеваний с преимущественным поражением определенных систем.
При подготовке учебника мы получали ценные советы и замечания
от многих коллег. Прежде всего, мы хотим выразить благодарность заведующему
кафедрой
детских
болезней
Военно-медицинской
академии
чл.-корр. РАМН, профессору Н.П. Шабалову и профессору этой же кафедры В.Г. Арсентьеву за проявленный интерес к работе, внимательное прочтение рукописи и ценные замечания. Мы благодарны заведующему лабораторией соединительнотканных дисплазий ФМИЦ им. В.А. Алмазова
профессору Э.В. Земцовскому за обсуждение спорных вопросов, касающихся наследственных нарушений соединительной ткани, заведующему
кафедрой акушерства и гинекологии СПбГПМУ профессору С.Н. Гайдукову и канд. мед. наук К.Ю. Боярскому за сотрудничество при подготовке
материала по наследственным болезням репродуктивной сферы, канд. мед.
наук В.А. Макаровой, оказавшей неоценимую помощь в подготовке разделов, касающихся клинической неврологии, руководителю отдела медицинской биотехнологии РНЦРХТ МЗСР профессору О.А. Розенбергу за консультации по вопросам производства и использования легочного сурфактанта. Ценные замечания были получены нами по главам, посвященным
наследственным болезням обмена и хромосомным болезням, от доцентов
9

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА
кафедры медицинской генетики Е.И. Талалаевой и О.Г. Чиряевой, в течение многих лет преподающих эти вопросы студентам СПбГПМУ.
Авторы выражают искреннюю благодарность за предоставленные фотографии больных главному врачу СПбГКУЗ МГЦ профессору О.П. Романенко
(рис. 2.1, 2.6, 2.7, 2.10, 6.3, 6.6, 8.3), за фотографии кариотипов больных — сотрудникам лаборатории цитогенетики Медицинского центра им. Барзилая,
Ашкелон, Израиль (рис. 1.2, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.9 и 2.10), за предоставленные
иллюстрации результатов молекулярно-генетического обследования — ведущему научному сотруднику лаборатории пренатальной диагностики НИИАиГ
д-ру биол. наук Т.Э. Иващенко (рис. 6.2, 7.3, 7.6, 7.8, 10.1, 14.2). Некоторые
использованные нами фотографии имеются в свободном доступе в интернете
(рис. 7.1, 13.2, 17.1, 19.4, 19.10, 19.11), и в частности в The Online Atlas of Ophtalmology (рис. 11.1, 15.2, 15.5, 18.1, 18.3, 18.4, 18.5, 19.2, 19.5).
Мы признательны нашим рецензентам — зав. кафедрой медицинской генетики Сибирского МГУ, директору НИИ медицинской генетики СО РАМН
академику РАН, д-ру мед. наук, профессору В.П. Пузыреву, зав. кафедрой генетики и биотехнологии СПбГУ академику РАН, д-ру биол. наук, профессору
С.Г. Инге-Вечтомову и профессору этой кафедры д-ру биол. наук Л.А. Мамон, Главному специалисту Санкт-Петербурга по медицинской генетике, зав.
лабораторией пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний чл.-корр. РАМН, д-ру мед. наук, профессору В.С. Баранову за
оценку качества нашей работы, ее соответствия современным требованиям,
предъявляемым к учебникам медицинских вузов по клинической генетике, и
поддержку издания этого учебника.
Работая над учебником, мы постоянно вспоминали безвременно ушедших
из жизни наших товарищей и коллег, врачей-генетиков, доцентов кафедры
медицинской генетики СПбГПМУ Виктора Глебовича Вахарловского и Вячеслава Вениаминовича Красильникова, посвятивших всю свою жизнь научным исследованиям в области клинической генетики и оказывавшим медицинскую помощь многим сотням больных с наследственной патологией.
Своими знаниями и практическим опытом работы они охотно делились со
студентами многих медицинских вузов Санкт-Петербурга и врачами, работающими в области практического здравоохранения в различных медицинских
учреждениях России и за ее пределами. Мы благодарны судьбе за возможность общения с этими замечательными людьми и полученное от них при
жизни разрешение на использование накопленного ими материала в наших
учебных изданиях. В частности, рисунки 2.8, 2.12, 2.13, 2.14. 2.15, 2.16, 2.17,
3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 6.7, 7.9, 7.10, 7.12, 8.1, 8.2, 13.1, 13.3, 15.1, 15.3, 15.4, 15.7, 15.8,
15.9, 15.11, 19.1, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.2, 20.3, 20.4 взяты нами из атласа
«Аномалии развития», изданного под редакцией В.В. Красильникова.