Трансдермальное введение лекарственных веществ и физические факторы

УДК 615.84:615.032

Улащик, В. С. Трансдермальное введение лекарственных 

веществ и физические факторы: традиции и инновации / 
В. С. Улащик. – Минск : Беларуская навука, 2017. – 266 с. – 
ISBN 978-985-08-2082-2.

Книга посвящена влиянию физических факторов различной природы на 

трансдермальный (чрескожный) транспорт лекарственных веществ. На основе 
представлений о структуре и барьерных свойствах кожи дается анализ использования физических агентов для повышения проницаемости кожи и целевой доставки лекарств в организм. Описываются как традиционные (электрофорез, 
ультрафонофорез, фотофорез и др.), так и новые методы, основанные на механизме порации (электропорация, сонопорация, оптопорация и др.).

Рассчитана на фармакологов, физиотерапевтов и курортологов, врачей
клиницистов, а также аспирантов и студентов медицинских и биологических 
вузов.

Табл. 24. Ил. 39. Библиогр.: 518 назв.

Р е ц е н з е н т ы:

член-корреспондент НАН Беларуси, доктор медицинских наук, 

профессор В. А. Кульчицкий,

академик НАН Беларуси, доктор медицинских наук, профессор А. Г. Мрочек,

академик РАН, доктор медицинских наук, профессор А. Н. Разумов

ISBN 978-985-08-2082-2
© Улащик В. С., 2017
© Оформление. РУП «Издательский дом
    «Беларуская навука», 2017

ПРЕДИСЛОВИЕ

В настоящее время известно достаточно много высокоэф
фективных лекарственных средств, однако до сих пор остается 
актуальной проблема их целенаправленной доставки в заданный орган-мишень или патологический очаг. Этим, очевидно, 
объясняется тот факт, что сегодня в фармацевтической отрасли 
основные финансовые средства инвестируются не столько в создание новых биологически активных соединений, сколько в разработку новых путей и средств их доставки в организм.

Из всех путей поступления лекарственных веществ в орга
низм особое место занимает трансдермальный (чрескожный). 
Этот способ многие авторы рассматривают как весьма удобный 
для пациентов. Кроме того, он сопровождается наименьшими 
побочными реакциями, а также длительным действием лекарств. Однако в связи с выраженными барьерными свойствами 
кожи он применим не для всех лекарственных веществ, характеризуется медленным проникновением их в организм и в небольшом количестве, нередко не достигающем терапевтической дозировки.

Поэтому чрезвычайно актуальной задачей современной фар
макологии является поиск путей и способов повышения проницаемости кожи для наносимых на нее лекарственных средств. 
Предложенные химические усилители проницаемости кожи для 
лекарственных веществ не всегда удовлетворяют практическую 
медицину. В последние годы для решения этой проблемы все 
шире стали использовать различные физические факторы, прежде всего применяющиеся в физиотерапии. Обобщению и анализу применения физиотерапевтических факторов для повыше

ния проницаемости кожи и целевой доставки лекарственных веществ в организм посвящена настоящая книга.

Автор попытался суммировать сведения, полученные отече
ственными и зарубежными авторами, а также собственные данные по названной проблеме. Наряду с уже известными методами (электрофорез, ультрафонофорез, магнитофорез и др.) в книге детально рассмотрены инновационные методы, основанные 
на порационных механизмах повышения проницаемости кожи 
и других гистогематических барьеров для лекарственных средств. 
На русском языке такие обобщенные публикации отсутствуют, 
а поэтому указатель литературы содержит большое количество 
иностранных источников. Изложению данных по трансдермальной доставке лекарств предшествует рассмотрение вопросов 
(строение и функции кожи, проницаемость кожи и пути ее повышения и др.), тесно связанных с чрескожным транспортом лекарственных веществ, что позволит читателю полнее познакомиться с освещаемой в монографии проблемой.

В книге использованы материалы исследований, выполнен
ных совместно с сотрудниками различных учреждений, которым автор приносит свою искреннюю благодарность. Огромную признательность выражаю всем, кто своими замечаниями 
или непосредственной помощью содействовал написанию и подготовке к изданию книги.

На наш взгляд, монография будет полезной не только физио
терапевтам и фармакологам, но и врачам различных клинических специальностей, а также аспирантам и студентам медицинских вузов. Автор надеется на объективную и доброжелательную оценку читателей и будет благодарен за конструктивные 
замечания по содержанию и основным идеям данной книги.

АНАТОМИЯ И ФИЗИОЛОГИЯ КОЖИ: 
ФИЗИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ 
АСПЕКТЫ

Кожа – не только покров тела, обеспечивающий взаимодействие организма с окружающей средой, но и сложнейший орган, 
выполняющий разнообразные функции и теснейшим образом 
связанный со всеми внутренними органами. Она является органом, тонко реагирующим на воздействие факторов различной 
природы, в том числе лекарственных средств и физиотерапевтических методов. Характер реакции кожи, а следовательно, и последствия внешних воздействий во многом предопределены ее 
морфофункциональными особенностями и физико-химическими свойствами.

1.1. Строение кожи

Кожа представляет собой трехкомпонентную тканевую систему, образованную эпидермисом, дермой и подкожной жировой клетчаткой (рис. 1), которые находятся в морфофункциональном единстве. Структурное и функциональное единство 
различных элементов и структур кожи обеспечивается, с одной 
стороны, анатомическими контактами, с другой стороны – продукцией широкого спектра сигнальных молекул (цитокины, хемокины, интегрины, молекулы адгезии, пептидные гормоны, 
биогенные амины) [106, 169].
Толщина кожи, зависящая от пола, возраста, состояния здоровья, на различных участках тела имеет неодинаковую величину (табл. 1).
Эпидермис – многослойный плоский ороговевающий эпителий, являющийся пограничной тканью с выраженными барьер
Глава 1

ными функциями, что представляет огромный интерес для 
трансдермальной доставки лекарств, в том числе и физическими 
факторами. Для него, как и для всех видов эпителия, характерны минимальное количество межклеточного вещества, наличие 
хорошо развитых межклеточных соединений (интердигитации, 
щелевидные соединения, десмосомы и др.) и высокая способность к физиологической и репаративной регенерации. С дермой 
эпидермис связывает базальная мембрана, которая служит дополнительным электрофизиологическим барьером для ионов 
и имеющих заряд молекул [290].

Рис. 1. Гистология нормальной кожи (схема): 1 – эпидермис; 2 – дерма; 3 – 
подкожная жировая клетчатка; 4 – сальная железа; 5 – волосяной фолликул; 

6 – потовая железа

Таблица 1. Толщина различных слоев кожи взрослого человека (мм)

Область тела

Эпидермис

Дерма
Подкожная жиро
вая клетчатка
весь
роговой слой

Волосистая часть 
головы

0,0088–0,184
0,024–0,043
1,48–2,37
1,71–2,23

Лоб (середина)
0,097–0,125
0,024–0,041
1,92–2,07
0,68–1,03

Нос (кончик)
0,093–0,136
0,025–0,041
1,67–2,09
Отсутствует

Верхняя губа (около 
красной каймы)

0,097–0,214
0,033–0,050
1,57–1,85
Отсутствует

Красная кайма губ
0,085–0,221
0,029–0,056
1,03–1,29
Отсутствует

Грудь
0,035–0,084
0,018–0,035
1,97–3,00
0,40–1,10

Живот
0,063–0,126
0,022–0,028
1,64–2,32
2,18–18,83

Лобок
0,054–0,098
0,021–0,028
1,42–1,71
1,95–8,44

Спина
0,092–0,125
0,024–0,038
2,66–4,76
0,55–1,11

Ягодицы
0,105–0,209
0,029–0,085
2,33–2,98
9,28–23,50

Плечо: сгибательная 
поверхность

0,068–0,135
0,021–0,035
1,89–2,10
0,30–1,08

Плечо: разгибательная поверхность

0,073–0,146
0,024–0,049
2,28–3,04
0,34–1,41

Сгибательная поверхность предплечья

0,031–0,062
0,019–0,026
1,21–1,78
0,30–0,90

Бедро: сгибательная 
поверхность

0,076–0,148
0,022–0,035
1,80–2,28
1,14–1,33

Бедро: разгибательная поверхность

0,087–0,163
0,025–0,058
2,47–3,06
0,62–0,89

Тыл кистей
0,185–0,258
0,099–0,196
1,01–2,71
0,85–0,98

Ладони
0,220–0,726
0,171–0,618
0,66–1,90
0,56–3,06

Тыл стоп
0,150–0,256
0,088–0,184
0,99–2,00
0,64–0,98

Подошвы
0,389–0,986
0,225–0,641
0,64–1,75
0,58–2,42

Спинка полового 
члена

0,061–0,104
0,028–0,039
0,80–1,00
Отсутствует

Мошонка
0,068–0,110
0,025–0,033
0,49–0,67
Отсутствует

Головка полового 
члена

0,095–0,125
0,023–0,047
1,00–1,31
Отсутствует

Эпидермис состоит из пяти слоев клеток, отличающихся ко
личеством рядов и формой клеток, а также их цитологической 
характеристикой: рогового (stratum corneum), блестящего (stratum 
lucidum), зернистого (stratum granulosum), шиповатого, или ши

повидного (stratum spinosum) и базального, или зародышевого 
(stratum germinativum).

Базальный слой эпидермиса состоит из базальных эпидермо
цитов (кератиноцитов), располагающихся в один ряд и прикрепляющихся к базальной мембране с помощью полудесмосом. 
В функциональном отношении клетки базального слоя характеризуются двумя основными особенностями. В них протекают 
активные процессы синтеза волокнистого белка, полисахаридов 
и липидов. Они обладают максимальной митотической активностью, соответственно содержат наибольшее количество ДНК- 
и РНК-содержащих структур [50, 154]. Митотическая активность базальных клеток контролируется многими регуляторными пептидами, среди которых наибольшее значение имеют эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста кератиноцитов, 
секретируемый фибробластами (EGF 7) [169].

В области базального слоя между кератиноцитами находят
ся меланоциты, клетки Лангерганса и чувствительные клетки 
Меркеля. Меланоциты – клетки, синтезирующие меланин и образующие меланосомы. Меланосомы располагаются в апикальной части кератиноцитов над ядром клеток и защищают его от 
повреждающего действия ультрафиолетовых лучей. Клетки 
Лан герганса, являясь разновидностью макрофагов, имеют непосредственное отношение к иммунологическим функциям кожи, 
которая считается не только периферическим, но и центральным органом иммуногенеза [216]. Обсуждаются и другие функции (включая секреторную) клеток Лангерганса [167, 168]. Количество этих клеток может существенно изменяться под действием 
различных физических факторов (рентгеновские лучи, ультрафиолетовое излучение, холод, лазерное излучение и др.). Клетки 
Меркеля структурно связаны с нервными волокнами. Они содержат секреторные гранулы, в которых обнаруживают эндорфины, мет-энкефалин, вазоинтестинальный полипептид, хромогранин А, вещество Р и другие нейропептиды. В настоящее время клетки Меркеля относят к APUD-системе. Предполагается, 
что продуцируемые клетками регуляторные пептиды вовлечены в рецепцию механических стимулов, опосредование трофи

ческой и аттрактантной функции нервов, стимуляцию пролиферации и дифференцировки кератиноцитов, поддержание пространственной организации эпидермиса и придатков кожи, вы живание кератиноцитов и меланоцитов после действия повреждающих факторов [169].

Основная функция базального слоя – пролиферативная (гер
минативная). В нормальной коже около 30% базальных клеток 
находятся в фазе деления и формируют так называемую ростковую фракцию.

Шиповатый слой образован 5–10 рядами клеток, уплощаю
щихся по мере приближения к зернистому слою. Плазмолемма 
шиповатых клеток толщиной 7–8 мм образует многочисленные 
отростки на поверхности, в области которых располагаются десмосомы. Ядра клеток округлые или овальные, с ровными контурами, содержат одно или два ядрышка.

Цитоскелет шиповатых клеток хорошо развит. Тонофила
менты образуют крупные пучки тонофибрилл, которые, располагаясь в клетке в трех направлениях – вокруг ядра, по длине 
клетки и по направлению к ее мембране, формируют внутренний каркас кератиноцитов и обеспечивают поддержание их формы [169]. В цитоплазме клеток верхних отделов шиповидного 
слоя появляются кератиносомы или ламеллярные тельца, которые участвуют в образовании липидного барьера эпидермиса. 
Кератиносомы содержат гидролитические ферменты, гликолипиды, гликопротеиды и другие вещества.

Зернистый слой образован 2–3 рядами уплощенных клеток 

с выраженной клеточной оболочкой. Ядра зернистых клеток 
округлые, овальные, с конденсированным хроматином, в некоторых клетках они подвергаются кариопикнозу и кариорексису. 
Характерная особенность зернистых клеток, обусловившая их 
название, – наличие в цитоплазме кератогиалиновых масс (гранул), ассоциированных с пучками тонофибрилл. Второй особенностью клеток этого слоя является присутствие в цитоплазме 
особых структурных образований – кератиносом или гранул 
Орланда. Они принимают активное участие в ороговении плазмолеммы и барьерных функциях межклеточных промежутков. 

Кератогиалиновые гранулы содержат профилаггрин – предшественник филаггрина, который организует агрегацию тонофиламентов в комплексы макрофибрилл.

Блестящий слой состоит из вытянутых клеток, которые со
держат сильно преломляющее свет белковое вещество – элеидин, а также гликоген и жировые вещества. Высказывается обоснованное мнение, что с блестящим слоем связана непроницаемость эпидермиса для воды и электролитов. Он состоит из двух 
слоев, из которых верхний имеет кислую реакцию, а нижний – 
щелочную.

Роговой слой является верхним слоем эпидермиса, непосред
ственно соприкасается с внешней средой и отличается стойкостью по отношению к разнообразным внешним воздействиям, 
в том числе физическим и фармакологическим. Он состоит из 
корнеоцитов (ранее называвшихся роговыми чешуйками), которые заполнены сетью из толстых пучков кератиновых филаментов, погруженных в матрикс из филаггрина. Корнеоциты не содержат ядра и органелл. Их плотная оболочка представлена 
плазмолеммой, непосредственно под которой образуется так называемый роговой конверт. В его формировании принимают 
участие несколько белков: богатый пролином пептид, лорикрин 
и инволюкрин [495]. Роговой конверт принимает участие в формировании белково-липидного барьера, предотвращающего, 
в первую очередь, проникновение в эпидермис воды и водорастворимых веществ [392].

Корнеоциты в течение определенного времени сохраняют 

связь друг с другом благодаря частично оставшимся десмосомам, а также взаимному проникновению бороздок и гребешков 
на их поверхности. В наружных отделах десмосомы полностью 
разрушаются, и роговые чешуйки слущиваются с поверхности 
эпителия, происходит их эксфолиация (десквамация). Отторжение корнеоцитов сопровождается очищением кожи от экзогенных токсинов, аллергенов и патогенных микроорганизмов.

Дерма (собственно кожа) располагается под эпидермисом 

и состоит из соединительнотканных волокон, образующих внеклеточный матрикс, и основного аморфного вещества. Кроме