Ювенильная папиллярная карциома щитовидной железы

УДК 616.441-006.6-08

ISBN 978-985-08-1882-9
© Демидчик Ю. Е., Фридман М. В., 2015

 
© Оформление. РУП «Издательский дом

 
 
«Беларуская навука», 2015

Демидчик, Ю. Е. Ювенильная папиллярная карцинома щитовидной желе
зы / Ю. Е. Демидчик, М. В. Фридман. – Минск : Беларуская навука, 2015. – 
155 с. – ISBN 978-985-1882-9.

Монография базируется на диссертационном исследовании М. В. Фридмана и результатах 

проекта В-1910, осуществленного под эгидой Международного научно-технического центра. 
Представлены итоги комплексного анализа более 1000 наблюдений папиллярного рака щитовидной железы у детей и подростков. Выполнен пересмотр готовых микропрепаратов, проведена 
этиологическая, молекулярно-биологическая и клинико-морфологическая стратификация пациентов, прослежена их судьба в течение 25-летнего периода. Получены новые данные о клинической картине и распространенности заболевания в зависимости от возраста пациентов, вида 
облучения и продолжительности латентного периода. Впервые доказана связь между этиологией 
опухолевого процесса, возрастом на момент диагностики (операции), возрастом на момент контакта с источником облучения, половыми различиями и клинико-морфологическими характеристиками, отличающими радиогенный и нерадиогенный папиллярный рак щитовидной железы 
у детей и подростков. Совокупность научных и практических результатов исследования позволила разработать лечебно-диагностический алгоритм, учитывающий этиологическую и клинико-морфологическую неоднородность папиллярной карциномы, и, соответственно, повысить 
эффективность лечения пациентов, страдающих этим заболеванием.

Для врачей-онкологов, эндокринологов и медицинских работников иных специализаций, ин
тересующихся проблемами диагностики и лечения ювенильного папиллярного рака щитовидной 
железы.

Табл. 44. Ил. 36. Библиогр.: 288 назв.

Р е ц е н з е н т ы:

доктор медицинских наук, профессор А. В. Прохоров,

доктор медицинских наук И. М. Хмара

При анализе состояния проблемы диагностики и лечения рака щитовидной 

железы (РЩЖ) у несовершеннолетних пациентов можно отметить высокую 
актуальность, поскольку во многих странах имеет место подъем показателей 
заболеваемости; широкое использование молекулярно-генетических методов 
исследования для доказательства этиологических и клинико-морфологических 
различий карцином, а также с целью улучшения дооперационной верификации злокачественной опухоли; непрекращающиеся попытки модифицировать 
лечебную тактику с упором на индивидуальный подход. Ниже перечислены основные положения, уже не нуждающиеся в дополнительных доказательствах 
[1–3]:

1. РЩЖ может наблюдаться в любом возрасте, в том числе у новорож
денных.

2. Девочки болеют чаще.
3. Наиболее изучен папиллярный рак, в этиологии которого доказана роль 

ионизирующей радиации (чувствительность к канцерогенному действию внешнего и внутреннего облучения зависит от возраста, в котором имел место контакт, величины поглощенной дозы, факторов окружающей среды, например, 
проживания на территориях с недостатком йода).

4. Минимальный латентный период для радиоиндуцированного РЩЖ со
ставляет 4 года.

5. В строении радиоиндуцированного папиллярного РЩЖ доминируют 

солидные и фолликулярные структуры (особенно если сосочковая карцинома 
развивалась у детей препубертатного возраста, возникла за короткий период 
с момента действия радиоактивного агента и ассоциировалась с хромосомной 
перестройкой RET/PTC 3-го типа).

6. Относительно бессимптомное течение РЩЖ приводит к выявлению за
болевания в более агрессивной фазе (экстратиреоидное распространение, поражение регионарных лимфатических узлов, легких, костей скелета).

Согласно опубликованным данным, повышенный риск развития РЩЖ ас
социируется с коротким периодом низкодозового гамма-излучения – среди лиц, 
облученных в детском возрасте, сравнительный риск заболеть РЩЖ составил 
2,22 [4, 5]. Подобная зависимость была показана в эпидемиологических иссле
ВВЕДЕНИЕ

дованиях, проведенных среди пациентов, подвергшихся рентгенотерапии по 
поводу увеличенного тимуса, угревой сыпи, гемангиом, экземы, стригущего 
лишая и т. п., а также людей, облученных в результате взрывов атомных бомб 
[6, 7]. Известно также, что среди лиц, которым в процессе лечения гемобластозов наряду с химиолучевой терапией трансплантировался костный мозг, риск 
развития РЩЖ в три раза превысил общепопуляционный, причем интервал от 
окончания лечения до обнаружения второй опухоли в среднем составил 8,5 лет 
[8, 9]. В исследовании S. Acharya et al. (2003), ставившем своею целью оценить 
риск развития карциномы у лиц, перенесших радиотерапию по поводу гемобластозов или солидных опухолей в детском возрасте, этот период составил 
в среднем 13 лет (от 6,2 до 30,1 года).

Если же анализировать РЩЖ как вторую злокачественную опухоль у па
циентов, получавших лучевую терапию в возрасте от одного года до 65 лет 
(n = 125), то у 89% из них развивается папиллярный рак, в 63% имеющий мультифокальный рост. При этом в 12% наблюдений отмечалась инвазия лимфатических сосудов, в 26% – экстратиреоидное распространение. Среди прочих 
особенностей у каждого четвертого наблюдалось развитие метастазов в шейных лимфатических узлах, а у 9% пациентов – отдаленные метастазы [10].

Проблеме спорадического РЩЖ у детей и подростков посвящены единич
ные публикации [11–15]. Сейчас практически невозможно представить, какая 
нозология скрывалась под терминами «аденокарцинома», «солидная цистаденокарцинома», «аберрирующая пролиферирующая струма», но с высокой 
степенью вероятности можно утверждать, что под «солидным», «фолликулярным», «папиллярно-фолликулярным», «папиллярно-солидным», «фолликулярно-солидным» раком подразумевалась все та же папиллярная карцинома. Таким 
образом, из 184 больных (из них 28,8% – в возрасте до 10 лет), включенных 
в исследование Н. П. Масловым и соавт. [11], подавляющее большинство страдали именно папиллярным раком. Соответственно, для этой формы были описаны следующие закономерности: девочки болеют чаще (2,75:1), распространены 
метастазы в лимфатических узлах (86,3%) и внутренних органах (25,0%), но 
при этом общее состояние больных остается удовлетворительным. Тем не менее 
приводимые авторами отдаленные результаты показывают, что пятилетняя выживаемость при хирургическом лечении составила всего 28,57%, а при хирургическом и лучевом – 36,66%, что красноречиво говорит об удручающей ситуации 
с лечением детей и подростков, страдавших РЩЖ в период с 1928 по 1971 г.

В 2002 г. P. W. Grigsby et al. [12], изучив клинические особенности споради
ческой карциномы щитовидной железы у 56 пациентов детского и подросткового возраста (соотношение в пользу девочек 3,3:1), установили, что независимо 
от высокого уровня рецидивов (34,0%), отдаленных метастазов (13,0%) и прогрессирования в форме как рецидива, так и отдаленных метастазов (вторичные 
очаги в лимфатических узлах встречались в 50%, а в легких – в 29% случаев), 
выживаемость остается чрезвычайно высокой – 98% (период наблюдения от 
полугода до 30 лет, в среднем 11 лет).

За последнее время появилось несколько аналитических обзоров, в которых 

были сделаны выводы о распространенности РЩЖ у детей и подростков, его 
клинико-морфологических особенностях и рекомендуемой лечебной тактике 
[16, 17]. Признавая справедливость многих положений, следует отметить, что 
в ряде исследований понятие «дети и подростки» включает и лиц 20 лет 
[12, 14], либо в одну группу объединяются больные и папиллярной, и фолликулярной карциномой [9, 10, 12], либо изучение ограничивается только детьми не 
старше 15 лет [2, 18]. Также нередко представляются как наблюдения с доказанным радиогенным анамнезом, так и «спорадические» (спонтанные, криптогенные) карциномы, при которых карцинома возникает вне связи с радиацией [14, 
15, 19]. Подобное смешение оправдано редкостью РЩЖ у детей и подростков, 
но нужно представлять, что в результате значительно затрудняется анализ сходства и различия пациентов в зависимости от этиологических факторов, приведших к появлению злокачественной опухоли.

В Республиканском центре опухолей щитовидной железы (г. Минск) вот 

уже более 25 лет аккумулируются пациенты детского и подросткового возраста, 
получающие полноценное обследование, все виды лечения, а также регулярное наблюдение. Это создает уникальную возможность изучить клинико-морфологические зависимости от предполагаемой этиологии опухоли, возрастных 
и прочих особенностей, проследить судьбу больных, подвергшихся стандартному лечению, и проанализировать сходства и различия в молекулярно-генетических основах канцерогенеза, морфологическом строении, распространенности опухолевого процесса. Так, при рассмотрении папиллярного рака у детей 
и подростков сравнивались пациенты, в анамнезе которых есть указание на 
проведение химиолучевого лечения по поводу других опухолей (ятрогенный 
рак). Подробно описаны особенности постчернобыльского папиллярного рака 
(техногенный рак) в зависимости от возраста на момент операции и продолжительности латентного периода. Для сравнения использовались клинические 
и морфологические данные, полученные при изучении группы пациентов, 
у которых возникновение рака не связано с внешним или внутренним облучением. Сопоставление различных (по этиологии, источнику облучения, возрасту, активирующим мутациям и т. п.) групп пациентов позволило разработать индивидуально ориентированную лечебную стратегию, базирующуюся на 
этио логической, генетической и возрастной пестроте папиллярного рака щитовидной железы у детей и подростков.

Авторы выражают искреннюю признательность специалистам, оказывав
шим содействие на важных этапах исследования. Молекулярно-биологические тесты проведены с консультативно-методической помощью и при непосредственном участии заместителя директора по научной и инновационной 
работе Института физиологии НАН Беларуси, кандидата биологических наук 
С. В. Маньковской на базе указаного института. Эпидемиологические исследования выполнены с консультативно-методической помощью и при непосредственном участии сотрудников Республиканского научно-практического центра 

детской онкологии и гематологии: руководителя Детского канцер-субрегистра 
Республики Беларусь, кандидата медицинских наук, доцента Н. Н. Саввы; заведующего отделением клинико-эпидемиологического анализа, кандидата 
медицинских наук, доцента А. А. Зборовской, сотрудниц этого подразделения А. И. Змитрович и Л. Н. Лукашевич, ведущего инженера-программиста 
отдела АСУ РНПЦ детской онкологии и гематологии кандидата технических 
наук О. И. Быданова, а также врача И. П. Ромашевской, заведующей отделением детской гематологии РНПЦ радиационной медицины и экологии человека. Статистические расчеты проводились с консультативно-методической помощью и при непосредственном участии кандидата технических наук, доцента 
О. В. Красько (Объединенный институт проблем информатики НАН Беларуси).

Рак щитовидной железы считается доминирующей формой среди всех зло
качественных новообразований эндокринных органов. Под этим собирательным термином объединяют карциномы различного гистогенеза (из тиреоцитов 
и парафолликулярных клеток) и многообразного клинического поведения, которое определяется множеством факторов, включающих пол, возраст, размер 
и всевозможные морфологические (в том числе молекулярные) специфики. 
В последние десятилетия отмечается значительный рост показателей заболеваемости в этой группе опухолей в неодинаковых по уровню экономического 
развития странах. Так, в США произошло удвоение частоты вновь выявленных 
случаев, и РЩЖ вышел на 7-е место по причинам смерти среди европеоидных 
женщин [1]. На протяжении 1970–2014 гг. в Республике Беларусь число взятых 
на учет больных РЩЖ увеличилось в 274,1 раза (с 65 до 17 814, из них 70,2% 
состоят на учете 5 и более лет), но смертность осталась на невысоком уровне 
[2, 3]: 0,6 на 100 тыс. населения.

Ведущую роль в эпидемиологии РЩЖ играет сосочковая его форма (па
пиллярный рак щитовидной железы, ПРЩЖ). Считается, что частота этой 
опухоли составляет не менее 80–85% среди всех тиреоидных карцином [4], 
а в Республике Беларусь после перехода на новые критерии диагностики и морфологической реклассификации диагностируется еще чаще – до 95–97% [5–8].

В подавляющем большинстве случаев наблюдается медленное и в общем 

благоприятное клиническое поведение ПРЩЖ: более 90% пациентов выявляются при проведении профилактических осмотров, около 95% пациентов живут 
дольше 25 лет вне зависимости от распространенности опухолевого процесса 
и лечения [1, 4, 9]. Данный вид злокачественных новообразований возникает 
в местностях как с недостатком, так и с избытком йода. У женщин эта карцинома встречается гораздо чаще, чем у мужчин (4–6:1), возрастная заболеваемость 
имеет волнообразный характер с подъемом в промежутке от 30 до 50 лет [1–5].

1.1. Этиология и морфогенез

В настоящее время предлагаются три возможные причины, индуцирующие 

рост ПРЩЖ: нарушение метаболизма йодида (его недостаток или избыток), радиационное (внутреннее или внешнее) облучение, хронический воспалитель
Глава 1

ПАПИЛЛЯРНЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ: 

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

ный процесс. Так, обнаружение карциномы на фоне зоба или аутоиммунного 
тиреоидита порождает спекуляции на тему развития опухоли в ранее существовавшем узле [10, 11]. Предполагается, что эндемический йод-дефицит или 
вызванный тиреоидитом гипотиреоз приводит к повышению экскреции тиреотропного гормона гипофиза (ТТГ) по механизму обратной связи, активизируя 
гены, ответственные за клеточный рост и создавая предпосылки для инициации канцерогенеза. С другой стороны, в случае избытка поступления йода 
пролиферация фолликулярных клеток стимулируется напрямую [12]. Возраст 
и пол играют не последнюю роль в процессах регуляции биосинтеза тиреоидных гормонов [13]. Уровень ТТГ физиологически повышается с возрастом, 
а сходство в строении лютеотропных, фолликулотропных и тиреотропных белковых субстанций (группа гликопротеиновых гормонально активных веществ) 
позволяет предположить, что подъем уровней экскреции гонадотропинов после 
менопаузы может оказывать влияние на тиреотропный рецептор, приводя к тем 
же последствиям, как если бы имело место повышенное выделение собственно 
тиреотропина [13].

Вирусам отводится важная роль в мультифакториальных заболеваниях, 

к которым, несомненно, относится и РЩЖ. Однако подтверждение этиологической значимости инфекции зачастую сопряжено с немалыми трудностями. 
Кроме того, что тканевые образцы не всегда возможно использовать для вирусологических исследований, наличие или отсутствие сывороточных антител вне привязки к клинико-морфологическим данным само по себе не может 
служить достоверным свидетельством вирусиндуцированного канцерогенеза. 
Например, имеются доказательства [14] присутствия энтеровируса, краснухи, 
вируса эпидемического паротита, герпес-вирусов 1, 2, 4 и 5-го типов и парвовируса при тиреоидите Хашимото, но какова их роль (сопутствующая патология 
или причина возникновения), остается непонятным.

Общеизвестен факт, что с возрастом иммунная система значительно ослаб
ляется. Соответственно, уменьшается возможность противостоять хроническим инфекционным процессам, которые углубляют иммуносупрессию в инфицированном организме через разные механизмы: ингибирование апоптоза, 
нарушение функции антигенпродуцирующих клеток (макрофагов, в том числе 
дендритных элементов), подавление гуморального ответа. В результате изменяется алгоритм цитокиновой секреции, недостаточно стимулируется Т-клеточный цитотоксический ответ (предотвращается активация CD4+ Т-клеток 
и выполнение ими функции узнавания антигена, супрессируется прямое Т-клеточное поражение опухолевых клеток), уменьшается эффект от антителоопосредованной клеточной цитотоксичности. Поэтому можно предполагать, что 
по мере угнетения иммунитета повышается вероятность возникновения карциномы, а клинические и морфологические проявления уже развившегося рака 
будут более агрессивными [15].

Все рассуждения о роли вирусов в возникновении аутоиммунного тирео
идита, а также о возможной причинно-следственной связи между воспалени

ем и раком хорошо согласуются с принятым в настоящее время делением на 
стадии, где возраст (до и после 45 лет) играет важную роль. Однако эта тема 
далеко не исчерпана, и имеются факты, не вписывающиеся в теорию возрастного снижения иммунитета (как первопричины рака и/или более агрессивного течения опухоли). При сравнении ПРЩЖ с морфологическими признаками 
аутоиммунного тиреоидита и карциномы такого же вида без фоновой патологии и у детей, и у взрослых отмечались меньшие размеры опухолевого узла, 
большая длительность безрецидивного периода и улучшение показателей выживаемости как раз при сочетании рака и хронического воспалительного процесса [15, 16]. Более того, у пациентов с отдаленными метастазами отмечалось 
как снижение общего количества лимфоидных элементов в перитуморозной 
зоне, так и уменьшение лимфоцитов, находящихся в фазе пролиферации [15]. 
Подводя черту под обсуждением нерадиационных факторов, обуславливающих 
возникновение или особенности ПРЩЖ, можно констатировать, что, во-первых, эта опухоль часто появляется на фоне других заболеваний (зоб, тиреоидит), нередко даже не имеющих клинических проявлений, во-вторых, фоновые 
процессы разнонаправленно влияют на течение карциномы. Модифицирующее 
воздействие опухолеподобных процессов на микроскопическое строение, трудности дифференциальной диагностики и коррекция лечения в зависимости от 
индивидуальных характеристик рака будут обсуждаться ниже, при анализе клинико-морфологических черт злокачественных новообразований щитовидной 
железы у детей.

Радиационный фактор в развитии ПРЩЖ хорошо известен, многие законо
мерности прослежены в эксперименте и построены эмпирические модели, но 
острота дискуссии на тему «доза-эффект» и «немишенные последствия внутреннего облучения» не снижается.

По современным представлениям, канцерогенез, независимо от вызываю
щей его причины, – это многостадийный процесс накопления мутаций и эпигенетических изменений, которые приводят к нарушениям регуляции клеточного цикла, препятствуют апоптозу, влияют на морфогенетический потенциал 
и дифференцировку клеток. Только совокупность подобных изменений способна вызвать развитие злокачественной опухоли.

Лучевое поражение клетки связано с нерепарированными структурными по
вреждениями генетического материала, с нарушением нуклеотидной структуры ДНК и модификацией ее оснований путем метилирования, ацетилирования 
и пр., что приводит к изменению функционирования генома. Непосредственно 
для раковых клеток продемонстрирована еще и эпигенетическая передача информации. Например, дочерняя клетка получает от материнской клетки-предшественницы часть белков и мРНК в виде готовых к функционированию и защищенных от нуклеаз информосом. При репликации ДНК это обуславливает 
наследование связанных с ней белков. Также наследуется общая схема метилирования или ацетилирования ДНК и последовательности ДНК с локальными 
конформационными перестройками [17].

Исторически объектами эпидемиологических исследований радиационно
го канцерогенеза становились три группы пациентов. В «дочернобыльский» 
период самую многочисленную когорту составили лица, контактировавшие 
с разными видами радиоактивных частиц в результате взрывов атомной бомбы (Хиросима, Нагасаки, около 75 тыс. человек, подвергшихся воздействию), 
испытаний оружия (например, жители Маршалловых островов, 239 человек), 
а также те, кто подвергался рентген-терапии по поводу стригущего лишая (tinea 
capitis, – около 11 тыс. человек в Израиле и больше 2 тыс. в Нью-Йорке). Немалое количество пациентов заболели раком щитовидной железы в результате 
внешнего облучения, которое проводилось по поводу увеличения тимуса (порядка 2,5 тыс. человек) или гемангиом кожи (более 15 тыс. человек). Третью 
группу составили пациенты, которым вводился 131I с диагностической или лечебной целью (в двух исследованиях, проводимых в Швеции, под наблюдением 
состояли более 45 тыс. человек) [18].

Вследствие масштабных медико-социальных последствий, которые оказа
ла и оказывает авария на Чернобыльской АЭС на жителей Беларуси, наиболее 
интересен вопрос об особенностях РЩЖ, индуцированного радиоактивным 
йодом (рис. 1.1).

Ниже представлены сводные данные о РЩЖ у детей и подростков после 

аварии на ЧАЭС [19–23].

Рис. 1.1. Выпадение радиоактивных осадков на территории Беларуси, России и Украины 

в зависимости от метеорологических условий (по данным UNSCEAR, 2008: Annex D: 

Health effects due to radiation from the Chernobyl accident)