Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек: профилактика и лечение. Руководство для врачей

МИНЕРАЛЬНЫЕ 
И КОСТНЫЕ НАРУШЕНИЯ 
ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ 
БОЛЕЗНИ ПОЧЕК:
ПРОФИЛАКТИКА И ЛЕЧЕНИЕ

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Ë.Þ. ÌÈËÎÂÀÍÎÂÀ
Þ.Ñ. ÌÈËÎÂÀÍÎÂ

Под редакцией профессора Л.В. Козловской

Москва
ИНФРА-М
2020

МОНОГРАФИЯ

К Л И Н И Ч Е С К А Я  П Р А К Т И К А

Серия основана в 2013 г.

УДК 616.61(075.4)
ББК 56.9
 
М60

Милованова Л.Ю.
М60  
Минеральные и костные нарушения при хронической болезни почек: профилактика и лечение. Руководство для врачей : монография / 
Л.Ю. Милованова, Ю.С. Милованов ; под ред. проф. Л.В. Козловской. — Москва : ИНФРА-М, 2020. — 107 с. — (Клиническая практика). — DOI 10.12737/4843.

ISBN 978-5-16-009728-2 (print)
ISBN 978-5-16-101132-4 (online)
В руководстве изложена современная концепция патогенеза минеральных и костных нарушений у пациентов с хронической болезнью почек 
и у реципиентов почечного трансплантата. Приведены данные зарубежных 
авторов и собственных исследований об участии в регуляции минерализации костной ткани, гомеостаза фосфора, витамина D морфогенетических 
белков — фактора роста фибробластов-23 и Клото. Подробно описаны 
особенности поражения костной системы у пациентов с хронической почечной недостаточностью на основании количественной гистоморфометрии костной ткани. Обсуждается целесообразность применения бифосфонатов при пострансплантационном снижении минеральной плотности 
костной ткани.
Руководство предназначено нефрологам, терапевтам, врачам общей 
практики, а также клиническим ординаторам и интернам.

УДК 616.61(075.4)
ББК 56.9

ISBN 978-5-16-009728-2 (print)
ISBN 978-5-16-101132-4 (online)
© Милованова Л.Ю., 
Милованов Ю.С., 2014

СпиСок Сокращений

АТ II — ангиотензин II
АБС — адинамическая болезнь скелета
АГ — артериальная гипертензия
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина
БЭН — белково-энергетическая недостаточность
ВГПТ — вторичных гиперпаратиреоз
ГД — гемодиализ
ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка
ГКС — глюкокортикостероиды
ГМК — гладкомышечные клетки
ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота
ДПИД — дезоксипиридинолин
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
ЗПТ — заместительная почечная терапия
ИАПФ — ингибитор ангиотензин-превращающего фермента
ИМТ — индекс массы тела
ИПТГ — интактный паратиреоидный гормон
МКН — минеральные костные нарушения
МКП — минеральная костная плотность
МПП — матриксная металлопротеиназа
ОВГ — острый вирусный гепатит
ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения
ОПН — острая почечная недостаточность
ПАПД — постоянный амбулаторный перитонеальный диализ
ПЩЖ — паращитовидные железы
РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
СПО — смешанная почечная остеодистрофия
СРБ — С-реактивный белок
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
ТИМП — тканевой ингибитор металлопротеиназы
ТИФ — тубулоинтерстициальный фиброз
ТП — трансплантация почки
ХБП — хроническая болезнь почек
ХПН — хроническая почечная недостаточность
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ADAM-17 — a disintegrin and metalloproteinase domain 17 (фермент 

семейства металлопротеиназ)

ADMA — Asymmetric dimethylarginine (асимметричный диметилар
гинин)

BACE1 — Beta-site APP-cleaving enzyme 1 (мембранная протеиназа 1)
BMP — bone morphogenetic protein (костный морфогенетический 

белок)

D — показатель жировой массы тела
DOPPS — Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (Исследование 

по исходам диализного лечения)

DOQI NKF — Dialysis Outcomes Quality Initiative National Kidney 

Fundation (Рекомендации Национального почечного фонда по оптимизации лечения гемодиализом США)

EGFR — epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального 

фактора роста)

ESPEN — Европейское общество по клиническому питанию и ме
таболизму

ESRD — End-stage renal disease (конечная стадия болезни почек)
GFR Calculator — калькулятор расчета СКФ
HIF1-α — Hypoxia-Inducible Factor 1-α (индуцируемый гипоксией 

фактор1-α)

HTLV-1 — Human T-lymphotropic virus Type I (Т-лимфоцитарный 

вирус I типа человека)

HUVEC — Human umbilical vein endothelial cells (эндотелиальные 

клетки пупочной вены человека)

ICAM-1 — Intercellular Adhesion Molecule 1 (внутриклеточная моле
кула адгезии 1)

IGF-1 — Insulin-like Growth Factor I (инсулиноподобный фактор 

роста 1)

KDIGO — Kidney Disease: Improving Global Outcomes — Болезнь по
чек: оптимизация результатов лечения

KDQOL-SF — Kidney Disease Quality of life short form — опросник 

качества жизни на гемодиализе

MAPK — mitogen-activated protein kinase (митогенактивируемой про
теинкиназы)

MDRD — модификация диеты при болезнях почек
MGP — Matrix γ-Carboxyglutamic Acid Protein (Матриксный белок 

продуцируемый костью)

MIA — Malnutrition, Inflamation, Aterosclerosis (мальнутриция, вос
паление, атеросклероз — синдром)

NADPH-оксидаза — nicotinamide adenine dinucleotide phosphate
oxidase (клеточный мембрано-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс)

NO — оксид азота
PCR — protein catabolic rate (скорость катаболизма белка)
PKA — Protein Kinase A (протеинкиназа А)
RO — reactive oxygen (свободные радикалы кислорода)
ROS — Reactive oxygen species (активных форм кислорода)

SPACE — (Secondary Prevention with Antioxidants of Cardiovascular 

Events (Вторичная профилактика кардиовоскулярных событий с помощью антиоксидантов)

TGF — β-Transforming growth factor beta (трансформирующий фактор 

роста β)

TNF-α — Tumor necrosis factor-alpha (фактор некроза опухолей аль
фа)

VEGF — Vascular Endothelial Growth Factor (эндотелиальный фактор 

роста)

VCAM-1 — Vascular cell adhesion molecule 1 (сосудистая молекула 

клеточной адгезии 1)

VSMS — Vascular Smooth Muscle (гладкомышечные клетки сосудов)

ВВедение

Одной из актуальных проблем нефрологии является улучшение ка
чества жизни и общей «выживаемости» пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), распространенность которой в мире неуклонно 
нарастает.

Несмотря на то что внедрение методов заместительной почечной те
рапии (ЗПТ) способствовало увеличению продолжительности жизни 
пациентов с ХБП, появился ряд новых проблем, в том числе связанных 
с частотой сердечно-сосудистых осложнений (ССО), которые в настоящее 
время являются одной из ведущих причин смерти больных на регулярном 
гемодиализе (ГД) и постоянном амбулаторном перитонеальном диализе 
(ПАПД). Исследования последних лет свидетельствуют, что одна из наиболее значимых причин высокого риска ССО у пациентов с ХБП — это 
предрасположенность к кальцификации тканей, включая сердце и сосуды. Среди факторов риска кальцификации сердца и сосудов при уремии 
ведущую роль отводят нарушениям минерального и костного обмена, 
которые начинаются задолго до начала диализа.

Результаты исследований последних лет свидетельствуют, что меха
низмы поражения сердца и сосудов у пациентов с ХБП начинают функционировать уже в начальной стадии почечной недостаточности и усиливаются по мере ее прогрессирования. В последние годы идентифицированы ранее неизвестные факторы, которые участвуют в регуляции 
гомеостаза фосфора, витамина D и минерализации костной ткани — 
морфогенетические белки — фактор роста фибробластов-23 (FGF-23), 
Клото (Klotho).

Унификация подходов к ранней диагностике, лечению и профилак
тике нарушений минерального и костного обмена у пациентов с ХБП — 
важный стратегический подход к снижению сердечно-сосудистой и 
общей смертности, улучшению качества жизни, а также к снижению 
расходов на госпитальное лечение вторичного гиперпаратиреоза (ВГПТ) 
и ЗПТ. Клиницист любой специальности должен владеть основами ранней диагностики нарушений минерального и костного обмена у пациентов с ХБП, стратегией их профилактики и коррекции.

ГлаВа 1 

ЭпидемиолоГия и клаССификация 
минеральных и коСтных 
нарушений при хроничеСкой 
болезни почек

1.1.  
определение

Минеральные и костные нарушения (МКН) при ХБП — это симп
томокомплекс изменений минерального и костного метаболизма, возникающий вследствие прогрессирующего снижения функции почек. 
Этот симптомокомплекс характеризуется сдвигами в обмене кальция, 
фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ), витамина D, скорости обмена и минерализации костной ткани, приводящими к развитию эктопической кальцификации.

Термин «минеральные и костные нарушения при хронической бо
лезни почек» (МКН-ХБП) принят рабочей группой Российского диализного общества по разработке Национальных рекомендаций по минеральным и костным нарушениям при ХБП 26 сентября 2009 г. в 
Санкт-Петербурге по аналогии с термином «Chronic Kidney Disease 
Mineral and Bone Disorders (CKD-MBD), определение дано экспертами 
KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) на согласительной 
конференции «Definition, Evaluation, And Classification of Renal 
Osteodystrophy» 15–17 сентября 2005 г. в Мадриде.

По данным эпидемиологических исследований частота МКН в по
пуляции пациентов с ХБП коррелирует со степенью снижения скорости 
клубочковой фильтрации (СКФ), нарастая от IIIБ к VД стадии (Martin A. 
и соавт., 2012). Широкий спектр минеральных и костных нарушений 
рабочая группа KDIGO (2009) у пациентов с IIIБ–VД стадиями ХБП 
рекомендует обозначать термином «почечная остеодистрофия». Этот 
термин включает морфологическое понятие «нарушение костной морфологии у пациентов с ХБП III–VД стадий» и является одной из характеристик скелетного компонента системных нарушений при МКН-ХБП, 
количественно оцениваемого при гистоморфометрии костного биоптата. Однако термин «почечная остеодистрофия» не следует применять у 
пациентов с ХБП I–IIIА стадий с постменопаузальным или старческим 
остеопорозом, поскольку при остеопорозе и почечной остеодистрофии 
нарушения структуры кости имеют разное патофизиологическое происхождение.

Остеопороз традиционно считают состоянием с низкой костной ми
неральной плотностью. У пациентов IIIБ–V стадиями ХБП с наруше

нием минерального метаболизма, у которых по данным денситометрии 
выявляется низкая минеральная плотность кости, следует применять 
термин «МКН-ХБП с низкой костной плотностью».

При IIIБ–V стадиях ХБП возможно изменение структуры кости даже 

при нормальном или высоком метаболизме костной ткани, поэтому «золотым стандартом» для диагностики почечной остеодистрофии является 
трепанобиопсия кости с последующим гистоморфологическим анализом.

Для характеристики костного обмена на основе результатов гисто
морфометрии традиционно используют следующие термины:

 
• остеоид — свежеизготовленный органический матрикс, секретиру
ется остеобластами;

 
• остеобласты — клетки мезенхимального происхождения, которые 

синтезируют и секретируют органический матрикс;

 
• остеоциты — основные клетки сформированной костной ткани, в 

которые превращаются остеобласты в процессе минерализации органического матрикса кости;

 
• остеокласты — многоядерные клетки, образующиеся при слиянии 

клеток-предшественников макрофагального/моноцитарного ряда, 
синтезирующие и секретирующие во внеклеточное пространство 
лизосомальные ферменты, осуществляют резорбцию кости;

 
• органический матрикс — разновидность соединительной ткани, 

состоит из основного вещества и волокон коллагена II типа, складывающихся в пучки, которые могут располагаться параллельно 
(упорядочено) и неупорядочено при нарушении образования и минерализации матрикса;

 
• основное вещество костной ткани состоит их гликозоаминоглика
нов и протеогликанов.

1.2.  ЭпидемиолоГия

Частота выявления МКН-ХБП зависит от степени почечной недо
статочности (табл. 1.1): среди пациентов с ХБП с уровнем скорости 
клубочковой фильтрации (СКФ) 59–30 мл/мин/1,73 м2 МКН выявляют 
в среднем у 4,2% больных, в то время как среди пациентов с ХБП с 
уровнем СКФ 29–15 мл/мин/1,73 м2 — у 21,3% больных, среди больных 
с терминальной стадией ХБП — практически у всех.

МКН имеют важное прогностическое значение, поскольку оказыва
ют значительное влияние на выживаемость и уровень реабилитации этих 
групп больных. По данным клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней (УКБ № 3 Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), 
сердечно-сосудистая летальность в течение 1-го года диализной терапии 
составила 1% среди больных, у которых концентрация сывороточного 
фосфора при поступлении на лечение ГД была менее 6 мг/дл (1,93 ммоль/л) 
и 30% среди больных, у которых концентрация фосфора превышала 
6,5 мг/дл (2,1 ммоль/л) (Милованова Л.Ю. и соавт., 2002).

Таблица 1.1

частота минеральных костных нарушений  

в зависимости от стадии хронической болезни почек (KDIGO, 2009)

Стадия 

ХБП
Описание
СКФ,  

мл/мин/1,73 м2
Частота 

МКН

I
Признаки повреждения почек с нормальной или повышенной СКФ

≥90
Не отмечено

II
Повреждение почек с начальным снижением СКФ

60–89
Не отмечено

III
IIIА
IIIБ

Умеренное снижение СКФ
30–59
45–59
30–44

4,2%

IV
Выраженное снижение СКФ
15–29
21,3%

V
Тяжелая почечноя недостаточность
<15
74,5%

VД
Терминальная почечная недостаточность

<5
100%

Примечание. ХБП — хроническая болезнь почек; KDIGO — Kidney Disease: Improving 
Global Outcomes

МКН на преддиализных стадиях ХБП встречаются главным об
разом при системных заболеваниях и диабете, у лиц, не соблюдаюших 
МБД, с высоким уровнем протеинурии (более 2,5 г/сут) и продолжительной кортикостероидной терапией (более 6 мес). Одним из 
наиболее частых проявлений МКН у пациентов с ХБП на преддиализных стадиях является гиперфосфатемия (фосфор более 6 мг/дл; 
1,93 ммоль/л). Гиперфосфатемию при ХБП рассматривают как особый маркер костного ремоделирования с развитием гетеротопной 
минерализации и ССО.

В настоящее время особое значение в регуляции гомеостаза фосфо
ра, витамина D и минерализации костной ткани придают морфогенетическим белкам, продуцируемым костью и почками, — FGF-23 и 
Klotho. Уровень FGF-23 заметно увеличивается уже в преддиализных 
стадиях ХБП, опережая увеличение уровня фосфора и ПТГ.

Данные проспективных исследований последних лет свидетель
ствуют о том, что повышение уровня FGF-23 у пациентов с ХБП на 
момент начала ГД ассоциировано с более высокой летальностью и сосудистой кальцификацией независимо от установленных факторов риска, уровня фосфора и интактного ПТГ (ИПТГ) в сыворотке. То есть 
FGF-23 является потенциальным независимым «уремическим токсином» и фактором риска ССО.

У диализных пациентов увеличенный сывороточный уровень FGF-23 

является предиктором развития ВГПТ, рефрактерного к терапии кальцитриолом.

Белок Klotho существует в двух формах — трансмембранной и экс
трацеллюлярной (секретируемой). Он продуцируется и секретируется 
клетками проксимальных почечных канальцев, трансмембранная форма — также клетками паращитовидных желез (ПЩЖ).

В экспериментальном исследовании K. Makoto (2009) было установ
лено, что трансмембранная форма белка Klotho является корецептором 
для FGF-23 и в этом качестве участвует в регуляции обмена фосфора, 
кальция и витамина D. Экстрацеллюлярная часть белка Klotho, секретируемая в кровоток, функционирует как эндокринный фактор, кодирует многие факторы роста, в том числе инсулиноподобный фактор 
роста-1 и Wnt (сигнальный путь, с которым связаны основные этапы 
костеобразования). Как показали дальнейшие исследования, экстрацеллюлярная форма Klotho оказывает нефро- и кардиопротективные 
эффекты.

В последние годы все больший интерес вызывает также белок скле
ростин — продукт гена SOST, расположенного на хромосоме 17q12–q21 
у людей. Изначально предполагали, что склеростин является неклассическим антагонистом костных морфогенетических белков. Сравнительно недавно склеростин был идентифицирован как ингибитор Wnt-сигнального пути. Склеростин, связываясь с LRP5/6 рецепторами, противодействует образованию кости. Продукция склеростина остеоцитами 
в норме ингибируется ПТГ, механической нагрузкой и цитокинами, 
включая онкостатин М, кардиотропин-1. Продукцию склеростина повышает кальцитонин, фактор некроза опухолей альфа (TNF-α) (англ. 
Tumor necrosis factor-alpha).

Таким образом, активность остеобластов является саморегулируемой 

системой, основанной на механизмах обратной связи. ПТГ увеличивает экспрессию FGF-23 через Wnt и протеинкиназу А — PKA (англ. 
Protein Kinase A) сигнальные пути (рис. 1.1). При этом, действуя через 
Wnt сигнальный путь, ПТГ увеличивает экспрессию FGF-23 в результате блокирования тормозящего влияния склеростина.

На додиализных стадиях ХБП МКН особенно характерны для боль
ных с нефротическим синдромом (потеря с мочой 25(ОН)D3 и диабетической нефропатией (невропатия желудочно-кишечного тракта — 
ЖКТ — с нарушением всасывания).

Признаки МКН обнаруживаются в среднем у 74,5% пациентов с 

ХБП, находящихся на ЗПТ (регулярном ГД, ПАПД). Частота и тяжесть 
МКН коррелируют c «диализным стажем». МКН встречается у пациентов с ХБП на ПАПД в 1,5 раза чаще, чем на регулярном ГД, что объясняют более выраженной потерей витамина D с перитонеальным диализирующим раствором, рецидивами перитонита с синдромом хронического воспаления и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, 
ложным ощущением насыщения, связанным с нахождением диализирующего раствора в брюшной полости и всасыванием из диализирующего раствора глюкозы.