Сахарный диабет, 2019, том 22, № 3
Научно-практический медицинский журнал
Покупка
Основная коллекция
Тематика:
Эндокринология и болезни обмена веществ
Издательство:
Эндокринологический научный центр
Наименование: Сахарный диабет
Год издания: 2019
Кол-во страниц: 83
Дополнительно
Тематика:
ББК:
УДК:
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов
| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Cтруктура сахароснижающей терапии в особых группах пациентов с сахарным диабетом 2 типа на основании данных регистра московской области Received: 05.02.2019. Accepted: 22.04.2019. © Russian Association of Endocrinologists, 2019 © И.В. Мисникова1*, Ю.А. Ковалева1, М.А. Исаков2,3, А.В. Древаль1 1Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского, Москва 2Астон Консалтинг, Москва 3Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва обоснование. Данные реальной клинической практики, отраженные в регистре больных сахарным диабетом (СД), позволяют оценить особенности и тенденции в структуре сахароснижающей терапии (ССТ). целЬ. Анализ структуры ССТ, получаемой больными СД 2 типа (СД2) в Московской области на 2018 г., и оценка ее динамики за 15 лет. методы. Анализ особенностей ССТ проведен на основании данных регистра больных СД Московской области, являющего частью Федерального регистра РФ, в котором на март 2018 г. содержались данные о 211 792 больных СД2. Оценена структура назначений в первый год после установления диагноза СД2, а также в зависимости от возраста больных и наличия у них сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Динамика ССТ проанализирована с 2004 по 2018 гг. реЗулЬтаты. В структуре ССТ у больных СД2 в 2018 г. преобладали препараты неинсулинового ряда (ПНИР) – 78,3%, инсулинотерапия использовалась у 18,5% больных, медикаментозную терапию не получали 3,2% пациентов. Наиболее часто применялись метформин (n=146 820 (69,3%)) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ) (n=108 536 (51,3%)). У пациентов старшего возраста чаще, чем у молодых, не использовалась медикаментозная сахароснижающая терапия и реже применялись инсулинотерапия и ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа (иДПП-4). При наличии ССЗ в два раза чаще применялась инсулинотерапия (29,6% и 15,5%). Реже использовалась монотерапия ПНИР (67,3% и 81,2%). Препараты класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) у больных без ССЗ использовались в терапии в 0,3% случаев, ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2) – в 1,1%. При наличии ССЗ АР ГПП-1 – в 0,1% случаев, иНГКТ2 – в 0,6%. ЗаклюЧение. В общей структуре ССТ больных СД2 в Московской области за период 2004–2018 годов наиболее часто применяемым препаратом являлся метформин. Доля новых препаратов в структуре ССТ увеличилась преимущественно за счет иДПП-4, во вторую очередь – иНГКТ2. Новые классы сахароснижающих препаратов чаще применялись у пациентов более молодого возраста, с длительностью СД до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением. ПНИР с доказанной кардиоваскулярной протекцией при наличии ССЗ применялись практически в два раза реже, чем у лиц без ССЗ. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет 2 типа; структура сахароснижающей терапии; регистр больных СД The gluCose-lowering Therapy sTruCTure in speCial groups of Type 2 diabeTes melliTus paTienTs based on daTa from The mosCow region regisTer © Inna V. Misnikova1*, Yulia A. Kovaleva1, Mikhail А. Isakov2,3, Alexander V. Dreval1 1Moscow Regional Research and Clinical Institute, Moscow, Russia 2Aston Consulting, Moscow, Russia 3Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia baCKground: Data of real clinical practice in diabetes mellitus (DM) register allow to evaluate features and trends in structure of glucose-lowering therapy (GLT). aim: Тo analyze of structure of GLT received by patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) in Moscow region for 2018 and to evaluate its dynamics over 15 years. meThods: Analysis of GLT structure was carried out on basis of data from register of patients with DM in Moscow region, which is part of National register of diabetes mellitus in Russian Federation. In March 2018 it contained data on 211,792 T2DM patients of Moscow region. Structure of GLT administration was evaluated according T2DM duration, patient’s age and presence of cardiovascular diseases (CVD). Dynamics of GLT is analyzed from 2004 to 2018 yrs. Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216 doi: 10.14341/DM10084
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 207 ORIGINAL STUDY В последние годы произошли существенные изменения в структуре терапии пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2), вызванные появлением новых классов сахароснижающих препаратов (ССП), а также публикацией данных об эффективности и безопасности как новых, так и хорошо известных препаратов, применяемых для лечения этого заболевания. В настоящее время основной целью лечения СД2 становится снижение сердечно-сосудистых рисков, а не только достижение определенных показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1c). Согласно ведущим отечественным и зарубежным руководствам, тактика лечения больных СД2, а именно варианты стартовой терапии в дебюте заболевания и ее интенсификации в процессе наблюдения за пациентом, зависят от целого ряда факторов. К этим факторам относятся возраст больного, наличие сопутствующей патологии, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые ухудшают долгосрочный прогноз у больных СД2, риск гипогликемии, а также исходный уровень гликемического контроля, оцениваемый по HbA1c. Данные реальной клинической практики позволяют оценить изменения, происходящие в структуре сахароснижающей терапии (ССТ), определить современные тенденции и особенности в назначении различных препаратов в определенных группах пациентов. целЬ Анализ структуры ССТ, получаемой больными СД2 Московской области на 2018 г. в зависимости от возраста, времени установления диагноза СД и наличия ССЗ, а также оценка динамики лечения на протяжении 15 лет (с 2004 по 2018 гг.) на основании данных регистра СД Московской области. методы Структура ССТ у пациентов с СД2 оценена на основании данных регистра больных СД Московской области (МО), являющегося частью Федерального регистра СД Российской Федерации. В Московской области регистр больных СД создан в 2003 г., с 2014 г. используется новая on-line версия. В регистре собрана информация о пациентах, наблюдающихся в лечебных учреждениях Московской области. Использовались данные, включающие сведения о возрасте пациентов, получаемом лечении, наличии макро- и микрососудистых осложнений, а также данные о лабораторных показателях, уровне гликированного гемоглобина (HbA1c) в динамике. Эта информация позволяет определить структуру используемых ССП и изучить, насколько имеющаяся ситуация соответствует современным рекомендациям по ведению больных СД2. На начало 2018 г. в регистре СД МО содержались данные о 211 792 больных СД2. Проведен анализ особенностей ССТ по состоянию на 16.03.2018 г., а также оценена динамика ССТ с 2004 по 2018 гг. Структура препаратов неинсулинового ряда (ПНИР) была оценена в целом в процентном отношении к общему числу больных СД и к общему числу назначений. Отдельно определена структура ПНИР у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулинотерапией. Проведен анализ структуры назначений ПНИР у пациентов в первый год после установления диагноза СД2. Для оценки особенностей ССТ в зависимости от возраста и наличия ССЗ были сформированы выборки больных до 65 лет и ≥65 лет, а также группы больных с наличием ССЗ и без них. К ССЗ были отнесены нефатальный инфаркт, нефатальное нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечно-сосудистая недостаточность. Отдельно была сформирована выборка больных СД2, которые получали препараты, некоторые представители групп которых отнесены к препаратам с кардиопротективным действием – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АР ГПП-1) и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (иНГКТ2). Проанализированы особенности этой группы больных на основании анамнестических данных (возраст, длительность СД, наличие макрососудистых осложнений), физикального (индекс массы тела (ИМТ)) и лабораторного (HbA1c) обследований. Выборки были извлечены из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ при техническом сопровождении компании Aston Consulting. Количественные переменные представлены в виде среднего значения, стандартного отклонения и 95% доверительного интервала (ДИ). Для качественных переменных приведены абсолютные и относительные частоты (%) с двусторонними 95% ДИ. Для определения статистической значимости различий resulTs: In 2018 non-insulin glucose-lowering drugs (NIGD) prescription prevailed (78.3%), insulin therapy was prescribed in 18.5% of patients, 3.2% of patients did not receive drug therapy. Most commonly prescribed NIGD were metformin (69.3%) and sulfonylurea (51.3%). Older patients more often than younger did not use GLT at all and less frequently received insulin therapy and iDPP-4. Insulin therapy was prescribed twice as often in patients with CVD compared with patients without CVD (29.6% and 15.5%). NIGD monotherapy has been less commonly used in patients with CVD (67.3% and 81.2%). Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RA) were prescribed to patients with CVD GLP-1 RA – in 0.1% of cases, without CVD in 0.3% of cases, and sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors in 1.1% and 0.6%. correspondently. ConClusion: Metformin was most commonly prescribed drug in GLT structure for T2DM patients in the Moscow region in 2018 yr. Percentage of new drugs in the structure of GLT increased mainly due to iDPP-4, and secondly due to SGLT2 inhibitors. New classes of GLT were more often prescribed to patients of younger age, with diabetes duration up to 10 years, overweight or obese. Administration of NIGD with proven cardiovascular protection in presence of CVD is almost two times less than for those without CVD. KEYWORDS: type 2 diabetes mellitus; the structure of glucose-lowering therapy; the diabetes mellitus register Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216 doi: 10.14341/DM10084
| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ в независимых группах для количественных переменных использовался критерий Стьюдента, для качественных переменных применяли критерий Хи-квадрат Пирсона. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05. Расчет выполняли в программе Statistica 13.2 (Dell inc., USA). Этическая экспертиза Протокол исследования рассмотрен локальным независимым этическим комитетом при ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (протокол №3 от 06 марта 2018 г.) и получил положительное решение. реЗулЬтаты В структуре ССТ у больных СД2 в 2018 г. преобладали ПНИР, которые составили 78,3%. Медикаментозную терапию не получали 3,2% пациентов. Инсулинотерапия применялась у 18,5% больных. Структура ССТ представлена на рис. 1. В динамике за 15 лет существенно снизилась доля пациентов, находящихся без медикаментозной терапии: с 10,7% в 2004 г. до 3,2% – в 2018 г. Доля пациентов, применяющих инсулин, возросла с 10,8% до 18,5% за счет существенного увеличения комбинации инсулина с ПНИР (4,6% – в 2004 г. и 10,6% – в 2018 г.). При этом доля больных, получающих ПНИР, за 15 лет не изменилась – 78,5% (2004 г.) и 78,3% (2018 г.). В 2018 г. среди различных классов ПНИР наиболее часто применялся метформин – n=146 820 (69,3%) и препараты сульфонилмочевины (ПСМ) – n=108 536 (51,3%). Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4) принимали 15 379 (7,3%) пациентов, иНГКТ2 – 3278 (1,6%), АР ГПП-1 – 805 (0,4%). Препараты других классов (ингибиторы альфа-глюкозидазы, тиазолидиндионы, глиниды) – 2241 (1,1%) пациент. Процент рассчитан к общему числу больных СД2. Среди ПНИР, которые в 2018 г. применялись без инсулинотерапии, наиболее часто использовались метформин – n=128 659 (52,6%) и ПСМ – n=97 208 (39,7%). По сравнению с предыдущими годами в 2018 г. отмечается увеличение доли метформина в структуре ПНИР и уменьшение ПСМ, более активное использование в терапии препаратов инкретинового ряда (ПИР), появление иНГКТ2 (рис. 2). Наиболее часто среди АР ГПП-1 использовались лираглутид – в 55,2% и экзенатид – в 43,7%; на долю остальных препаратов АР ГПП-1 (дулаглутид, ликсисенатид) приходилось всего 1,1% (рис. 3). Среди всех препаратов группы иНГКТ2 в 49,2% применялся дапаглифлозин и примерно с одинаковой частотой использовались канаглифлозин (25,6%) и эмпаглифлозин (25,2%) (см. рис. 3). Рис. 1. Структура сахароснижающей терапии в Московской области в 2018 г. ПНИР – препараты неинсулинового ряда. Рис. 3. Доля различных препаратов из класса агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (n=835) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера типа 2 (n=3476) в лечении больных сахарным диабетом 2 типа в 2018 г. 0 10 100 80 70 90 40 50 60 20 30 % Глифлозины ПИР Другие ПСМ МЕТ Рис. 2. Динамика применения препаратов неинсулинового ряда без инсулина у больных сахарным диабетом 2 типа с 2004 по 2018 гг. (100% – общее число назначений). ПИР – препараты инкретинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; Мет – метформин. 2004 2008 2010 2013 2018 13,0 84,0 0,0 3,0 29,4 68,1 0,0 2,5 36,9 60,8 0,2 2,1 44,3 52,2 2,7 0,8 52,6 39,7 5,8 0,8 1,1 0,7% 0,4% 43,7% 49,2% 25,2% 25,6% 55,2% doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216 2,7% 10,6% 31,8% 7,9% 3,2% 43,8%
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 209 ORIGINAL STUDY Чаще всего препараты этих классов применялись у достаточно молодых пациентов (средний возраст пациентов, получающих АР ГПП-1 – 55,6±9,9 лет, иНГКТ2 – 59,9±9,6 лет), с длительностью СД2 до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением (табл. 1). В структуре ПНИР (без инсулина) один препарат использовался в терапии у 56,1% пациентов, причем в этой группе чаще всего применялся метформин, на втором месте – ПСМ, на третьем – иДПП-4 (табл. 2). Комбинация двух ПНИР использовалась в 40,5%, внутри этой группы самые распространенные схемы – совместное примене ние метформина и ПСМ, метформина и иДПП-4, реже метформина и иНГКТ2. Использование трех и более ПНИР регистрировалось в 3,4% случаев. Внутри этой группы наиболее частыми сочетаниями являлись комбинация метформина, ПСМ и иДПП-4, а также метформина, ПСМ и иНГКТ2. Комбинация 4 препаратов использовалась в единичных случаях. Структура использования в терапии ПНИР в комбинации с инсулином имела существенные отличия в сравнении с терапией без инсулина: реже использовался один ПНИР, чаще двойные и тройные комбинации ПНИР. В ка таблица 1. Характеристика пациентов, получающих сахароснижающие препараты новых классов группы пнир средний возраст диагностики сд2 средняя длительность сд2 средний возраст средний имт АР ГПП-1 47,6±9,3 8,6±5,4 55,6±9,9 38,5±7,9 ИНГКТ2 52,8±9,5 7,7±5,9 59,9±9,6 33,8±6,4 Примечания: СД – сахарный диабет; ИМТ – индекс массы тела; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. таблица 2. Структура применения различных классов препаратов неинсулинового ряда в сочетании с инсулином и без него варианты назначений пнир пнир (без инсулина) n; % (ди) пнир+инсулин n; % (ди) 1 ПНИР 1 ПНИР в целом 92 694; 56,1 (55,9–56,3) 10 330; 53,6 (52,9–54,3) метформин 56 613; 61,2 (60,9–61,5) 9 438; 91,4 (90,9–91,9) ПСМ 33 347; 36,1 (35,8–36,4) 477; 4,6 (4,2–5,0) иДПП-4 1 597; 1,7 (1,6–1,8) 187; 1,8 (1,5–2,1) иНГКТ2 282; 0,3 (0,3–0,3) 134; 1,3 (1,1–1,5) АР ГПП-1 65; 0,1 (0,1–0,1) 33; 0,3 (0,2–0,4) другие препараты 790; 0,9 (0,8–1,0) 61; 0,6 (0,5–0,7) Комбинация 2 ПНИР 2 ПНИР в целом 66 925; 40,5 (40,3–40,7) 8 132; 42,2 (41,5–42,9) метформин+ПСМ 57 406; 85,8 (85,5–86,1) 6 669; 82,0 (81,2–82,8) метформин+иДПП-4 6 965; 10,4 (10,2–10,6) 765; 9,4 (8,8–10,0) ПСМ+иДПП-4 749; 1,1 (1,0–1,2) 141; 1,7 (1,4–2,0) ПСМ+иНГКТ2 106; 0,2 (0,2–0,2) 38; 0,5 (0,3–0,7) метформин+иНГКТ2 1 058; 1,6 (1,5–1,7) 325; 4,0 (3,6–4,4) метформин+АР ГПП-1 312; 0,5 (0,4–0,6) 80; 1,0 (0,8–1,2) иДПП-4+иНГКТ2 29; 0,04 (0–0,04) 7; 0,1 (0–0,2) другие препараты 300; 0,4 (0,4–0,4) 107; 1,3 (1,1–1,5) Комбинация 3 ПНИР 3 ПНИР в целом 5 570; 3,4 (3,3–3,5) 799; 4,1 (3,8–4,4) метформин+ПСМ+иНГКТ2 833; 15,0 (14,1–15,9) 138; 17,3 (14,7–19,9) метформин+ПСМ+иДПП-4 3 997; 71,8 (70,6–73,0) 532; 66,6 (63,3–69,9) метформин+ПСМ+АР ГПП-1 170; 3,1 (2,6–3,6) 35; 4,4 (3,0–5,8) метформин+ПСМ+глиниды 270; 4,8 (4,2–5,4) 32; 4,0 (2,6–5,4) метформин+иДПП-4+иНГКТ2 151; 2,7 (2,3–3,1) 27; 3,4 (2,1–4,7) другие препараты 149; 2,7 (2,3–3,1) 35; 4,4 (3,0–5,8) Всего 165 189 (100%) 19 261 (100%) Примечания: Процент назначений рассчитан в зависимости от количества комбинируемых ПНИР, а также внутри каждой комбинации. ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа; ДИ – доверительный интервал. doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216
| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ честве одного ПНИР в сочетании с инсулином значительно чаще применялся метформин и гораздо реже – ПСМ. Частота применения иДПП-4 в качестве одного ПНИР значимо не отличалась у пациентов без инсулинотерапии и в сочетании с инсулином. В то же время частота использования иНГКТ2 в качестве одного ПНИР была значительно выше у пациентов на инсулинотерапии, чем без инсулина. ИНГКТ2 использовались в качестве единственного препарата в комбинации с метформином почти с такой же частотой, как иДПП-4. Двойные комбинации метформин+ПСМ и метформин+иДПП-4 чаще применялись у пациентов без инсулинотерапии, а комбинации ПСМ+иДПП-4, ПСМ+иНГКТ2, метформин+иНГКТ2, метформин+АР ГПП-1 и иДПП-4+иНГКТ2 чаще использовали у пациентов на инсулине. Из тройных комбинаций ПНИР у пациентов на инсулине реже использовали сочетание метформин+ПСМ+иДПП-4. В единичных случаях в регистре отмечено одновременное использование инсулина с четырьмя ПНИР. У пациентов старшей возрастной группы структура ССТ имела ряд значимых отличий в сравнении с пациентами более молодого возраста (рис. 4). У пациентов старшего возраста чаще использовалась монотерапия, реже комбинация 2 и 3 ПНИР, у большей доли пациен тов не применялись ССП, а также реже использовалась инсулинотерапия. При этом процент использования в терапии ПНИР был одинаков в различных возрастных группах. За последние 15 лет метформин стал более часто использоваться в терапии как в молодом возрасте, так и в старших возрастных группах, тогда как ранее в старшей возрастной группе больных СД2 чаще применялись ПСМ. Тем не менее сохраняется больший процент использования ПСМ у пациентов старше 65 лет в сравнении с более молодыми пациентами, как в сочетании с инсулином, так и без инсулинотерапии (табл. 3). Препараты, относящиеся к новым классам сахароснижающих средств (АР ГПП-1, иНГКТ2, иДПП-4), применяли реже у пациентов старше 65 лет по сравнению с более молодыми вне зависимости от того, используется одновременно инсулинотерапия или нет (см. табл. 3). В первый год после установления диагноза СД2 структура назначений ПНИР аналогична общей структуре и соответствовала тенденции, которая наблюдалась в предыдущие годы. За последние 15 лет процент назначений метформина существенно увеличился: в 2004 г. он был препаратом выбора для начала терапии СД2 в 18,8% случаев, в 2018 г. доля назначений этого препарата увеличилась до 67,0% без сопутствующей инсулинотерапии и до 52,7% в сочетании с инсулином. При этом в дебюте заболевания вне зависимости от возраста метформин без инсулинотерапии назначался чаще, а ПСМ – реже, чем в целом при СД2. При этом, если в год установления диагноза СД2 был назначен инсулин, то процент назначения метформина оказывался существенно ниже. Значительно чаще, чем в целом при СД2, вне зависимости от возраста и использования инсулинотерапии в год установления диагноза, назначались иДПП-4 и иНГКТ2 и реже – глиниды и АР ГПП-1 (табл. 4). У пациентов с ССЗ в анамнезе структура ССТ имела отличия. У них почти в два раза чаще по сравнению с пациентами без ССЗ использовалась инсулинотерапия (29,6% и 15,5%) и реже – монотерапия ПНИР (67,3% и 81,2%) (табл. 5). У пациентов с ССЗ реже применялась терапия одним ПНИР, а также тройная комбинация ПНИР и значимо чаще использовалась двойная комбинация ПНИР, чем у пациентов без ССЗ. таблица 3. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от возраста, n (%) пнир пнир (без инсулина) пнир + инсулин в целом до 65 лет ≥65 лет в целом до 65 лет ≥65 лет Метформин 128659/52,56 57989/ 57,87 70670/48,88 18161/ 56,29 7892/58,76 10269/ 54,53 ПСМ 97208/ 39,71 31694/ 31,63 65514/45,31 11328/35,11 3946/29,38 7382/ 39,20 иДПП-4 13691/5,59 7636/ 7,62 6055/4,19 1688/5,23 925/6,89 763/4,05 иНГКТ2 2582/1,05 1756/1,75 826/0,57 696/2,16 471/3,50 225/1,19 Глиниды 1949/0,80 571/0,57 1378/0,95 193/0,61 60/0,45 133/0,71 АР ГПП-1 624/0,25 531/0,53 93/0,06 181/0,56 133/0,99 48/0,26 Тиазолидиндионы 49/0,02 21/0,02 28/0,02 10/0,03 1/0,01 9/0,05 Ингибиторы альфа-глюкозидазы 36/0,01 12/0,01 24/0,02 4/ 0,01 2/0,02 2/0,01 Всего (100%) 244 798 100 210 144 588 32 261 13 430 18 831 Примечания: ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа. 0 10 100 80 70 90 40 50 60 20 30 % ИНС+ПНИР 2 ПНИР ИНС 1 ПНИР Без ССП 3 ПНИР Рис. 4. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа в целом и в зависимости от возраста (2018). ИНС – инсулины; ПНИР – препараты неинсулинового ряда. до 65 лет 2,8 [2,7–2,9] 8,1 [7,9–8,3] 3,5 [3,4–3,,6] 32,8 [32,5–33,1] 42,0 [41,7–42,3] 10,8 [10,6–11,0] 65 лет и более 3,5 [3,4–3,6] 7,7 [7,6–7,8] 2,1 [2,0–2,2] 31,3 [31,0–31,6] 44,9 [44,6–45,2] 10,5 [10,3–10,7] doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 211 ORIGINAL STUDY По сравнению с группой без ССЗ пациенты с ССЗ реже получали метформин, аГПП-1, иДПП-4 и иНГКТ2, чаще – ПСМ (табл. 6). Среди классов ПНИР, которые в клинических исследованиях показали протективное влияние на сердечнососудистую систему, в настоящее время выделяют АР ГПП-1 и иНГКТ2. Препараты класса АР ГПП-1 у больных без ССЗ применялись в 0,3% случаев, при наличии ССЗ – в 0,1%. Похожая ситуация наблюдается и с использованием иНГКТ2. У больных без ССЗ их применяют в 1,1% случаев, если же ССЗ имеются, то их количество снижается до 0,6% (табл. 6). обсуждение Значительные изменения в структуре ССТ пациентов с СД2 начались чуть более 10 лет назад, после публикации рекомендаций Международной Диабетической Федерации по назначению метформина в качестве препарата первой линии [1]. В большинстве стран это привело к существенному увеличению доли метформина и снижению доли ПСМ в общей структуре ПНИР. В США к 2012 г. около 50% ССП приходилось на метформин, и его получали 72,3% пациентов с СД2 без инсулинотерапии, при этом доля ПСМ снизилась с 36,3 до таблица 4. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания вид ссп сд2 в целом* пнир (без инсулина) пнир+инсулин в целом до 65 лет ≥65 лет в целом до 65 лет ≥65 лет Метформин n 11 887 11 599 7112 4487 288 195 93 % 66,5 67,0 66,967,0 52,7 52,3 53,8 ПСМ n 4042 3855 2200 1655 187 124 63 % 22,6 22,3 20,7 24, 34,2 33,2 36,4 иДПП-4 n 1442 1398 950 448 44 31 13 % 8,1 8,1 8,9 6,7% 8,1 8,3 7,5 иНГКТ2 n 425 401 319 82 24 21 3 % 2,4 2,3 3,0 1,2 4,4 5,6 1,7 Глиниды n 53 51 23 28 2 2 0 % 0,3 0,3 0,2 0,4 0,4 0,5 0,0 АР ГПП-1 n 21 20 19 1 1 0 1 % 0,1 0,1 0,2 0,0 0,2 0,0 0,6 Тиазолидиндионы n 0 0 0 0 0 0 0 % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Ингибиторы альфа-глюкозидазы n 0 0 0 0 0 0 0 % 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Всего n 17870 17324 10623 6701 546 373 173 % 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 Примечания: Структура ПНИР больных сахарным диабетом 2 типа в дебюте заболевания вне зависимости от ССП и возраста. ССП – сахароснижа- ющие препараты; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа. таблица 5. Структура сахароснижающей терапии у больных сахарным диабетом 2 типа с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них вид ссп есть ссЗ нет ссЗ p n % (ди) n % (ди) Диета 1356 3,1 (2,9–3,3) 5386 3,2 (3,1–3,3) 0,24 ПНИР (всего) 29 481 67,3 (66,9–67,7) 136 387 81,2 (81,0–81,4) <0,01 1 ПНИР 15 415 35,2 (34,8–35,6) 77 279 46,0 (45,8–46,2) <0,01 2 ПНИР 13 029 29,7 (29,3–30,1) 54 482 32,4 (32,2–32,6) <0,01 3 ПНИР 1037 2,4 (2,3–2,5) 4626 2,8 (2,7–2,9) <0,01 ИНС 5493 12,5 (12,2–12,8) 11 194 6,6 (6,5–6,7) <0,01 ИНС+ПНИР 7483 17,1 (16,7–17,5) 15 012 8,9 (8,8–9,0) <0,01 Всего 43 813 100 167 979 100 Примечания: За 100% принято общее число назначений по группам с ССЗ и без ССЗ, дополнительно рассчитан процент в группе ПНИР. ССП – сахароснижающие препараты; ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПНИР – препараты неинсулинового ряда; ИНС – инсулины; ДИ – доверительный интервал. doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216
| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 26,7% [2]. Во многом это было связано с данными о кардиопротективном действии метформина, обнаруженном в исследовании UKPDS [3], а также о доказанной целесообразности продолжения терапии метформином после добавления к лечению инсулина [4, 5]. В Московской области у больных СД2 доля применения метформина с 2004 по 2018 гг. возросла в 4 раза, в 2018 г. 69,3% пациентов с СД2 получали метформин. Это отражает общемировые тенденции по использованию метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. Метформин чаще, чем другие препараты, применялся у пациентов на монотерапии ПНИР (в 61,5%). Анализ когорты пациентов c СД2 в исследовании Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) показал, что 81,0% продолжили принимать метформин после назначения инсулина [6]. При этом в 2018 г. в Московской области лишь 56,3% пациентов на инсулинотерапии получали метформин. Ограничением в применении метформина может быть снижение функции почек. Тем не менее необходим дополнительный анализ причин неназначения метформина более чем половине пациентов на инсулинотерапии, так как добавление метформина к инсулинотерапии потенциально может улучшить гликемический контроль у таких пациентов. Большая доля исследований по терапии СД2, публикуемая в настоящее время в медицинских научных журналах, посвящена новым классам ССП. Так, анализ медицинской базы OLDW, содержащей данные 1 657 610 пациентов с СД, проживающих в различных географических регионах США, показал, что с 2006 по 2013 гг. использование в терапии иДПП-4 возросло с 0,5 до 14,9% (р<0,001) [7] . В Великобритании в 2016 г. иДПП-4 обогнали ПСМ в качестве второго препарата, добавляемого к метформину: иДПП-4 использовались в 40% случаев, а ПСМ – лишь в 34% [8]. Анализ когорты Adelphi Real World Diabetes Disease Specific Programmes (DSPs) пациентов с СД2 из США и Европы показал, что доля пациентов на монотерапии метформином начиная с 2012 г. начала снижаться и составила в 2015 г. 36% за счет увеличения доли комбинаций ССП [9]. При этом общая доля новых препаратов (иДПП-4, АР ГПП-1, иНГКТ2) увеличилась с 1% до 43% с 2000 до 2015 гг. В Московской области доля новых препаратов также неуклонно увеличивалась и к 2018 г. составила 9,3%. Причем наиболее часто применялись иДПП-4, на втором месте – иНГКТ2. Доля АР ГПП-1 оставалась невысокой. В оцененной нами когорте АР ГПП-1 использовались у пациентов относительно молодого возраста (55,6±9,9 лет), с достаточно большой длительностью СД (8,6±5,4 лет) и высоким уровнем ИМТ (38,5±7,9 кг/м2.). Подобный анализ, проведенный среди 403 пациентов с СД2 в Испании, показал что АР ГПП-1 использовались у пациентов более старшего возраста (58,3±10,4 лет), с чуть большей продолжительностью СД (9,9±7 лет) и меньшим ИМТ (36,2±5,5) в сравнении с нашей когортой [10]. Интересно, что в Испании, как и в ряде других государств Евросоюза, действует правило, согласно которому финансовая компенсация за покупку препарата АР ГПП-1 выплачивается только пациентам с СД2, имеющим ИМТ более 30 кг/м2 (в большей части Испании) или более 35 кг/м2 (в некоторых районах). иНГКТ2 использовались у пациентов в возрасте 59,9±9,6 года с длительностью СД 7,7±5,9 года и ИМТ 33,8±6,4 кг/м2. Инкретины и иНГКТ2 включены в большинство международных и национальных алгоритмов по лечению СД2 [11, 12], что определяет рост их назначений в структуре ССП. Выбор ССП и схемы лечения в дебюте СД2 во многом может определить прогноз развития поздних осложнений и риска преждевременной смерти у пациента. Несмотря на рекомендации о назначении метформина в качестве препарата первого ряда в дебюте заболевания, в нашей выборке пациентов лишь 66,5% находились на метформине в первый год после установления диагноза. При этом 22,6% пациентов получали ПСМ в дебюте СД2 [11]. В 2010 г. среди когорты 97 350 пациентов с впервые установленным диагнозом СД2, проживающих в США, у 75,2% в качестве стартового препарата был выбран метформин [13]. Однако в ряде стран около 40% назначений ССП в виде старта приходится не на бигуаниды. Kazuya Fujihara и соавт. определили, что выбор метформина в качестве стартового препарата ассоциирован с более молодым возрастом, более высоким ИМТ и меньшей продолжительностью СД2, а назначение ПСМ – с более старшим возрастом, худшим гликемическим контролем и меньшим ИМТ [14]. В Великобритании в дебюте СД2 в 2016 г. в 10% случаев назначались иДПП-4, в 2% – АР таблица 6. Структура препаратов неинсулинового ряда у больных сахарным диабетом с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них вид ссп есть ссЗ нет ссЗ p n % (ди) n % (ДИ) Метформин 20282 45,5 (45,0–46,0) 108377 54,1 (53,9–54,3) <0,01 ПСМ 21498 48,2 (47,7–48,7) 75710 37,8 (37,6–38,0) <0,01 иДПП-4 2021 4,5 (4,3–4,7) 11670 5,8 (5,7–5,9) <0,01 иНГКТ2 288 0,6 (0,5–0,7) 2294 1,1 (1,1–1,1) <0,01 Глиниды 427 1,0 (0,9–1,1) 1522 0,8 (0,8–0,8) <0,01 АР ГПП-1 60 0,1 (0,1–0,1) 564 0,3 (0,3–0,3) <0,01 Тиазолидиндионы 20 0,04 (0,04–0,04) 29 0,01 (0,01–0,01) <0,01 Ингибиторы альфа-глюкозидазы 8 0,02 (0,02–0,02) 28 0,01 (0,01–0,01) 0,53 Всего 44604 100 200194 100 Примечания: ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания; ПСМ – препараты сульфонилмочевины; иДПП-4 – ингибиторы дипептидилпептидазы 4 типа; АР ГПП-1 – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; иНГКТ2 – ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера 2 типа; ССП – сахароснижающие препараты; ДИ – доверительный интервал. doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 213 ORIGINAL STUDY ГПП-1, в 2% – иНГКТ2. В Московской области новые классы ССП в дебюте СД2 использовались несколько реже: инкретины – в 8,2%, иНГКТ2 – в 2,4%. Более редкое назначение препаратов новых классов в качестве стартового лечения у больных СД2, возможно, объясняется тем, что многие эндокринологи все еще воспринимают эти препараты как резервную терапию, назначаемую, когда терапия более традиционными ССП (метформином и ПСМ) не приводит к достижению целевых значений гликемии. Несомненно, меньшая доступность в выписке новых препаратов по льготному рецепту и их высокая стоимость относительно ПСМ и метформина также является значительным ограничительным фактором в более широком их применении. Пациенты с СД2 старшего возраста нуждаются в особом подходе к выбору ССТ, что обусловлено повышенным риском ССЗ на фоне возникновения гипогликемии, а также большим распространением коморбидных состояний, ограничивающих выбор ССП. Некоторые препараты имеют ограничения по возрасту, что также влияет на общую структуру ССТ у пациентов с СД2 старшего возраста. Ранее существовавший верхний возрастной предел в 65 лет существенно ограничивал возможности по назначению метформина. В настоящее время в инструкции отмечено, что препарат не рекомендован лицам старше 60 лет, выполняющим тяжелую физическую работу, из-за повышения риска лактат-ацидоза. Следовательно, большинству пациентов старшего возраста он может быть назначен, если нет других противопоказаний. Это позволило врачам в Московской области активно назначать метформин (67,0% и 53,8% в сочетании с инсулином) или продолжать лечение им (48,9% и 54,5% в сочетании с инсулином) у многих пациентов старше 65 лет. Благодаря высокому профилю безопасности и небольшому числу противопоказаний во многих странах инкретины нашли широкое применение у лиц старшего возраста. У иДПП-4 нет верхнего возрастного предела применения. Анализ назначений ССП среди японцев 65 лет и старше показал, что в 2013 г. наиболее часто пациенты получали препараты именно группы иДПП-4 (49,1%), при этом у лиц до 65 лет эта группа препаратов использовалась несколько реже – в 45,4% случаев [15]. Высокий процент применения иДПП-4 у японцев можно объяснить не только общими преимуществами этого класса препаратов (низкий риск гипогликемии, хорошая переносимость), но и более выраженным гипогликемизирующим действием у выходцев из Восточной Азии, по сравнению с другими народами [16]. В нашей выборке пациентов лица старше 65 лет реже получали иДПП-4 (3,1%), чем пациенты более молодого возраста (4,6%). Следует отметить, что на втором месте в 2013 г. среди ПНИР у японцев старше 75 лет были ПСМ (37,8%), хотя доля их существенно снизилась в этой возрастной группе по сравнению с 2005 г., в котором она составляла более 55%. Пациентам моложе 65 лет ПСМ в 2013 г. назначались реже, чем в старшей группе (30%). Обоснованием выбора второго препарата для пациентов с СД2 старшего возраста, получающих метформин, могут быть потенциальные преимущества различных комбинаций в отношении снижения сердечно-сосудистых рисков. Анализ базы данных пациентов в Великобритании Clinical Practice Research Datalink показал, что добавление иДПП-4 к метформину было ассоциировано с 48% снижением частоты инфарктов миокарда, а также с 39% снижением риска общего числа серьезных сердечно-сосудистых событий по сравнению с добавлением к метформину ПСМ. В этом ретроспективном исследовании, включающем 10 484 пациентов, 42% пациентам старшего возраста к метформину были добавлены ПСМ, а в 28% – иДПП-4 [17]. Современные данные исследований о влиянии различных ПНИР на ССЗ, нашедшие отражения в национальных алгоритмах лечения СД2 [11], потенциально должны повлиять на структуру назначений ССП, особенно у пациентов с ССЗ в анамнезе. Исследования по сердечнососудистой безопасности иДПП-4 (алоглиптин, саксаглиптин и ситаглиптин) продемонстрировали отсутствие влияния этих препаратов на основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) [18–20]. В 2018 г. закончилось исследование CARMELINA по оценке сердечно-сосудистой безопасности и микрососудистых почечных исходов у больных СД2 с высоким сосудистым риском и/или хронической болезнью почек, получающих терапию линаглиптином в сравнении с плацебо, добавленным к стандартной ССТ (CArdiovascular Safety & Renal Microvascular outcomE study with LINAgliptin). Это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова- ние проводилось в параллельных группах в 27 странах. Результаты исследования CARMELINA были представлены на 54-й Европейской Ассоциации по изучению диабета в Берлине (EASD), Германия. В ходе исследования оценивалась трехкомпонентная первичная конечная точка, определяемая как время, прошедшее до развития одного из следующих исходов: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нефатальный инфаркт, нефатальный инсульт. В результате данного исследования, которое включало 6979 больных СД2, линаглиптин, так же, как и другие препараты из класса иДПП-4, продемонстрировал долгосрочную сердечно-сосудистую безопасность у данной категории больных без необходимости коррекции дозы и вне зависимости от функции почек. Линаглиптин показал отсутствие повышения риска возникновения 3-компонентной первичной конечной точки HR 1,02 (95% CI 0,89, 1,17), p=0,0002 for non-inferiority, и p=0,7398* for superiority, а также госпитализации вследствие ХСН, в том числе и у пациентов с высоким риском ХСН HR 0,90 (95% CI 0,74, 1,08), p=0,2635. Кроме того, линаглиптин продемонстрировал долгосрочную безопасность в отношении почек, которая определялась по времени возникновения смерти вследствие заболевания почек, прогрессирования болезни почек до конечной стадии или устойчивого снижения рСКФ ≥40% в сравнении с плацебо: HR 1,04 (95% ДИ 0,89–1,22), p=0,6164. На фоне приема линаглиптина отмечалось уменьшение прогрессирования альбуминурии – HR 0,86 (95% ДИ 0,78–0,95), p=0,0034. Исследования по АР ГПП-1 в плане влияния на сердечно-сосудистые события показали некие расхождения в результатах: действие ликсисенатида было нейтральным [21], прием лираглутида был ассоциирован со снижением крупных сердечно-сосудистых событий. Также было продемонстрировано снижение MACE у пациентов с СД2, получавших эмпаглифлозин и канаглифлозин [22, 23]. Результаты, полученные в ходе этих doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216
| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ исследований, стали поводом к тому, что Министерством здравоохранения РФ было одобрено отдельное показание в инструкции – применение эмпаглифлозина и лираглутида для снижения риска сердечно-сосудистой смерти. Это нашло свое отражение в 8 пересмотре Алгоритмов специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом, где указано, что эмпаглифлозин и лираглутид являются препаратами приоритетного выбора у больных СД2 с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями для снижения сердечно-сосудистой смертности. При этом эмпаглифлозин является препаратом выбора у больных СД2 с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) для снижения риска госпитализаций по поводу ХСН. Рекомендации по преимущественному назначению иНГКТ2 как препаратов второго ряда после метформина отражены и в обновленном консенсусе по управлению гипергликемией при СД2 ADA/EASD, представленном на конгрессе EASD, который прошел в октябре 2018 г. в Берлине. Согласно рекомендациям консенсуса, пациентам, у которых наряду с СД превалирующей проблемой является ХСН либо ХБП, показано назначение иНГКТ2: в первую очередь – эмпаглифлозина, во вторую – канаглифлозина как препаратов, показавших преимущества в снижении риска госпитализации по причине ХСН и увеличении времени до развития неблагоприятных исходов со стороны почек. В качестве альтернативы возможно назначение АР ГПП-1. В том случае, если превалирующей проблемой является ССЗ атеросклеротического генеза, показано преимущественное назначение АР ГПП-1 как альтернатива иНГКТ2 [24]. Данные реальной клинической практики, обобщенные в исследовании СVD REAL, продемонстрировали, что терапия иНГКТ2 ассоциирована с 50% снижением сердечно-сосудистой смертности [25]. Промежуточный анализ ~35,000 пациентов в исследовании EMPRISE показал, что эмпаглифлозин снижает риск госпитализаций по поводу ХСН на 44% в сравнении с терапией иДПП-4 по данным реальной клинической практики [26]. Несмотря на явные преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ, в нашей когорте назначение препаратов этих классов отмечалось несколько реже в сравнении с пациентами без ССЗ. В то же время доля ПСМ в структуре лечения больных СД2 с ССЗ оставалась достаточно большой (48,2%), выше, чем у пациентов без ССЗ. Несмотря на заметную тенденцию к увеличению доли препаратов иНГКТ2 и АР ГПП 1 в структуре сахароснижающей терапии, процент назначений этих препаратов в целом по России остается еще достаточно низким [27]. ЗаклюЧение В общей структуре ССТ больных СД2 в Московской области за период 2004-2018 гг. основную долю зани мали ПНИР. Инсулинотерапия стала чаще использоваться в основном за счет комбинации с ПНИР. Внутри ПНИР произошло существенное изменение структуры: наиболее часто используемым препаратом в виде монотерапии и в комбинации являлся метформин, что отражает общемировые тенденции по назначению метформина в качестве препарата первой линии терапии СД2. При этом лишь около половины больных СД2, находящихся на инсулинотерапии, получали метформин. Тогда как его использование совместно с инсулинотерапией потенциально может способствовать улучшению гликемического контроля. Доля новых препаратов в структуре ССТ увеличилась преимущественно за счет иДПП-4, во вторую очередь – иНГКТ2. Эти препараты чаще применялись у пациентов более молодого возраста, с длительностью СД до 10 лет, с избыточной массой тела или ожирением. ИНГКТ2 чаще использовались в сочетании с инсулином. Несмотря на преимущества АР ГПП-1 и иНГКТ2 в плане снижения сердечно-сосудистых исходов у больных с ССЗ отмечалось несколько более редкое их применение в сравнении с пациентами без ССЗ. В целом недостаточная доля препаратов нового класса в структуре ССТ и в дебюте СД2 может быть связана с меньшей доступностью по льготному обеспечению, их высокой стоимостью, а также тем, что данная терапия в большинстве случаев неоправданно рассматривается как резервная. дополнителЬнаЯ инФормациЯ источники финансирования. Поисково-аналитическая работа и публикация статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива. конфликт интересов. Исаков М.А. является сотрудником ЗАО «Астон Консалтинг», обеспечивающего техническое сопровождение Федерального регистра сахарного диабета в on-line формате (компания ЗАО «Астон Консалтинг» не являлась спонсором исследования, не принимала участия в анализе данных, их интерпретации и подготовке статьи, не состояла в финансовых отношениях с другими членами авторского коллектива). Остальные авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. участие авторов. Мисникова И.В. – концепция и дизайн статьи, анализ литературы, написание текста, оформление рисунков; Ковалева Ю.А. – анализ данных регистра, написание текста, оформление рисунков; Исаков М.А. – создание выборок из Федерального регистра больных СД, разработанного ФГБУ НМИЦ эндокринологии МЗ РФ и техническое сопровождение; Древаль А.В. – редактирование текста. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. благодарности. Медицинским работникам Московской области (врачам, медицинским сестрам, регистраторам), ведущим активную работу по заполнению базы данных регистра СД. doi: 10.14341/DM10084 Сахарный диабет. 2019;22(3):206-216 Diabetes Mellitus. 2019;22(3):206-216