Сахарный диабет, 2015, том 18, № 2

2/2015

Сахарный диабет

© Сахарный диабет, 2015

Анализ ассоциации полиморфных маркеров 
генов ADIPOQ, ADIPOR1 и ADIPOR2 
с сахарным диабетом 2 типа 

Ходырев Д.С.1, Никитин А.Г.1, Бровкин А.Н.1, Лаврикова Е.Ю.1, Лебедева Н.О.2, Викулова О.К.2, 
Шамхалова М.Ш.2, Шестакова М.В.2, 3, Носиков В.В.1, Аверьянов А.В.1

1ФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских 
технологий, Москва
(и.о. генерального директора – д.м.н., профессор Р.И. Хабазов)
2ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН И.И. Дедов)
3ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, Москва
(ректор – член-корр. РАН П.В. Глыбочко)

Изучение наследственной предрасположенности к многофакторным заболеваниям крайне важно для их диагностики и выбора оптимальной терапии. Большую практическую ценность представляет исследование полиморфных маркеров в генахкандидатах, продукты которых вовлечены в патогенез многофакторного заболевания. 
Цель. Изучение ассоциации полиморфных маркеров rs2241766 и rs1501299 гена ADIPOQ, rs2275737 и rs2275738 гена 
ADIPOR1, rs11061971 и rs16928751 гена ADIPOR2 с развитием сахарного диабета 2 типа (СД2) в русской популяции.
Материалы и методы. В исследование было включено 500 пациентов с установленным диагнозом СД2 («СД2+») (диагноз 
установлен на основании стандартных диагностических критериев). Контрольная группа («СД2-») представляла собой 
случайную выборку из 500 пациентов без СД2. Группы были сопоставимы по основным клиническим показателям: полу, возрасту и индексу массы тела. Определение аллелей и генотипов проводили с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) 
в режиме реального времени, с использованием TaqMan зондов. Статистический анализ распределения частот аллелей 
и генотипов проводили с использованием таблиц сопряженности и критерия χ2, p<0,05.
Результаты. Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов указывает на ассоциацию с СД2 полиморфного маркера rs11061971 гена ADIPOR2 (р=0,004 – при сравнении частот аллелей, р=0,011 – при сравнении частот генотипов). Так, наличие аллеля А и генотипа АА снижало риск развития СД2 (OR=0,76 и 0,75 соответственно), в то же время 
у носителей аллеля Т и генотипа ТТ риск развития СД2 был увеличен (OR=1,31 и 1,63 соответственно). Для полиморфных 
маркеров генов ADIPOQ и ADIPOR1 не было обнаружено статистически значимой ассоциации c развитием СД2.
Заключение. На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что в русской популяции ген ADIPOR2 ассоциирован с развитием СД2, в то же время для генов ADIPOQ и ADIPOR1 такая ассоциация отсутствует.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа; инсулинорезистентность; гаплотип; ADIPOQ ADIPOR1; ADIPOR2

Association of polymorphisms of the ADIPOQ, ADIPOR1 and ADIPOR2 genes with type 2 diabetes mellitus
Khodyrev D.S.1, Nikitin A.G.1, Brovkin A.N.1, Lavrikova E.Y.1, Lebedeva N.O.2, Vikulova O.K.2, Shamhalova M.S.2, 
Shestakova M.V.2, 3, Nosikov V.V.1, Averyanov A.V.1

1Federal Research Clinical Centre for Specialized Types of Health Care and Medical Technologies, Moscow, Russia
2Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
3Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation

The study of hereditary predisposition to multifactorial diseases is essential for diagnosis and selection of the optimal treatment. The 
study of polymorphisms of candidate genes whose products are involved in the pathogenesis of multifactorial diseases is of great clinical 
importance. 
Aim. The aim of this study was to investigate the association of rs2241766 and rs1501299 polymorphisms in the ADIPOQ gene, 
rs2275737 and rs2275738 polymorphisms in the ADIPOR1 gene and rs11061971 and rs16928751 polymorphisms in the ADIPOR2 
gene with the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the Russian population. 
Materials and methods. The study included a group of 500 patients with T2DM diagnosed based on standard diagnostic criteria 
(T2DM+). The control group (T2DM-) was a random sample of 500 patients with no evidence of the disease and was matched to 
the T2DM+ group for gender, age and body mass index. The determination of alleles and genotypes was performed using real-time 
polymerase chain reaction with TaqMan probes. The χ2 test and contingency tables were used to compare the distribution of allele and 
genotype frequencies. A p-value of <0.05 was considered to be statistically significant. 
Results. Comparative analysis of the distribution of alleles and genotypes indicated an association between T2DM and the disease gene 

Генетика

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

Сахарный диабет

6
2/2015

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

ахарный диабет (СД) – это группа обменных 
заболеваний, характеризующихся стойким повышением уровня глюкозы в крови вследствие 
нарушения секреции инсулина, действия инсулина 
или влияния обоих указанных факторов. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), 
количество больных СД неуклонно растет, особенно 
в промышленно развитых странах, и к 2030 г. СД станет 
седьмой по значимости причиной смерти, что представляет серьезную медико-социальную проблему во всем 
мире. Кроме того, последствиями СД являются нарушения функций разных органов (ВОЗ, 1999 г.). Самым 
распространенным типом диабета является СД 2 типа, 
на который приходится до 90% всех случаев заболевания 
диабетом в мире. Этот тип СД обычно развивается в зрелом возрасте и связан с ожирением, отсутствием физической активности и неправильным питанием. В настоящее 
время ключевыми звеньями патогенеза СД2 считают инсулинорезистентность (ИР), нарушение секреции инсулина, повышение продукции глюкозы печенью, а также 
наследственную предрасположенность и особенности 
образа жизни и питания, ведущие к ожирению. Своевременная диагностика СД2 затрудняется тем, что в 50% 
случаев это заболевание не сопровождается никакими 
симптомами, и, как следствие, развиваются различные 
осложнения диабета, которые зачастую уже на этапе постановки диагноза носят необратимый характер. 
В настоящее время наследственность как фактор 
риска, существенно увеличивающий возможность проявления болезни, не вызывает сомнения. В связи с этим 
изучение наследственной предрасположенности к СД2 
крайне важно для его диагностики и терапии. Для оценки 
роли наследственных факторов в развитии СД2 большое значение для практики представляет исследование 
полиморфных маркеров в генах-кандидатах, продукты 
которых вовлечены в патогенез многофакторного заболевания. Кроме того, стоит учитывать характерную полигению, свойственную СД2, которая является результатом 
действия нескольких генетических локусов [1]. Различают две основные наследственные причины в формировании СД2 – это генетические дефекты β-клеточной 
функции и генетические дефекты действия инсулина. 
В свою очередь, генетический вклад можно разделить 
на два типа: гены, влияющие на развитие ИР в периферических тканях (мышцы, печень), и гены, связанные 
с нарушением развития, роста, пролиферации и функции 
β-клеток поджелудочной железы.

С целью поиска полезных генетических маркеров 
были выбраны гены адипонектин-опосредованного 
пути, которые, как известно, связаны с нарушением толерантности к глюкозе, ИР, ожирением и СД2. Генетические изменения в адипонектине (ADIPOQ) и рецепторе-1 
и -2 адипонектина (ADIPOR1 и ADIPOR2) могут оказывать 
действие на развитие СД2.
Адипонектин играет важную роль в регуляции уровней глюкозы и окислении жирных кислот. Продукт гена 
ADIPOQ (расположен на хромосоме 3q27) – белок адипонектин, вырабатывается клетками белой жировой 
ткани и относится к семейству коллектинов. Он имеет 
гомологичное строение с коллагеном типа VIII и Х 
и комплементом С1q и участвует в регуляции различных метаболических процессов, включая обмен глюкозы 
и распад жиров [2]. Низкая концентрация адипонектина в крови ассоциирована со снижением окисления 
липидов, увеличением концентрации триглицеридов 
и нарушением потребления глюкозы клетками периферических тканей (такими, как печень, мышцы). Уменьшение уровня адипонектина в плазме отмечено у людей, 
страдающих ожирением и СД2, а также в линии мышей 
ob/ob (мыши с врожденным ожирением и гипергликемией) [3, 4]. Повышение концентрации эндогенного [5], 
а также введение экзогенного рекомбинантного адипонектина увеличивает чувствительность клеток к инсулину, а его пониженная концентрация, наоборот, ведет 
к развитию ИР и ожирения [5, 6]. Показано, что однонуклеотидная замена T45G (rs2241766) во втором экзоне 
гена ADIPOQ ассоциирована с ИР, нарушением глюкозотолерантности и высоким уровнем липопротеинов 
и холестерина в крови. Кроме того, этот полиморфный 
маркер был ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда (ИМ) у арабов [7], а также показывал корреляцию с прогрессированием диабетической 
нефропатии у тайваньских мужчин с СД2 [8]. Другой полиморфный маркер G276T (rs1501299) гена ADIPOQ, исследованный в данной работе, связан с более высоким 
риском ИБС у китайских и бразильских пациентов [9, 10]. 
Рецептор типа 1 (AdipoR1, расположен на хромосоме 
1q32) у человека синтезируется преимущественно в скелетной мускулатуре, тогда как рецептор типа 2 (AdipoR2, 
расположен на хромосоме 12р13.33) экспрессируется 
главным образом в печени. Аминокислотные последовательности рецепторов обнаруживают 67% гомологии. 
При искусственном нарушении секреции инсулина, 
вызванном токсическим действием на β-клетки стрепто
polymorphic marker rs11061971 ADIPOR2 (р = 0.004 for the distribution of alleles, р = 0.011 for the distribution of genotypes). The 
presence of allele A and genotype AA decreased the risk of development of T2DM (OR = 0.76 and 0.75, respectively), whereas the T 
allele carriers and TT genotype were associated with an increased risk of developing T2DM (OR = 1.31 and 1.63, respectively). There 
was no statistically significant association between T2DM and polymorphic markers of ADIPOQ or ADIPOR1 genes. 
Conclusions. Based on this data, polymorphism of the ADIPOR2 gene in the Russian population is associated with the development of 
T2DM, but there is no association between T2DM and polymorphism of the ADIPOQ or ADIPOR1 genes.
Keywords: type 2 diabetes; adiponectin; insulin resistance; haplotype; ADIPOQ; ADIPOR1; ADIPOR2

DOI: 10.14341/DM201525-11

а
з
в

нарушени
С

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

2/2015

Сахарный диабет

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

зотоцина, и последующем развитии гипергликемии содержание мРНК AdipoR1 и AdipoR2 в скелетных мышцах 
и печени возрастает, а после введения инсулина снижается. Отмечена корреляция между экспрессией генов 
рецепторов адипонектина и чувствительностью к инсулину у человека [11]. Также показано, что экспрессия 
обоих генов снижена в скелетной мускулатуре у больных 
СД2 и в линии мышей с ИР и ожирением [12]. У мышей 
с инактивированными AdipoR1 и AdipoR2 наблюдали повышение уровня триглицеридов и развитие воспаления 
и окислительного стресса. Это приводило к состоянию 
ИР и невосприимчивости к повышению концентрации 
глюкозы [13]. В исследованиях на финской популяции найдена ассоциация трех маркеров гена ADIPOR1 
(rs10920534, rs12045862 и rs7539542) с увеличением массы 
тела и снижением чувствительности к инсулину [14]. 
У европеоидов США достоверную связь с СД2 показали 
маркеры T(–102)G и A5843G гена ADIPOR1. При этом полиморфный маркер T(–102)G обнаружил неравновесное 
сцепление с полиморфным маркером Т(-106)С [15].
Некоторые варианты ADIPOR2 показали ассоциацию 
с ИР, снижением концентрации триглицеридов и уменьшением уровня окисления липидов [16, 17]. В финской 
популяции полиморфный маркер G795A (rs16928751) гена 
ADIPOR2 был связан с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с нарушенной толерантностью 

к глюкозе [18]. Однако следует отметить, что исследования ассоциации с СД2 в нескольких европейских популяциях показали противоречивые результаты [14, 19–21].

Цель

Целью настоящей работы было изучение ассоциации полиморфных маркеров rs2241766 и rs1501299 гена 
ADIPOQ, rs2275737 и rs2275738 гена ADIPOR1, rs11061971 
и rs16928751 гена ADIPOR2 с СД2 у русских больных, проживающих в г. Москве.

Материалы и методы

В исследование было включено 500 пациентов 
с установленным диагнозом СД2 («СД2+») (диагноз 
установлен на основании стандартных диагностических 
критериев) – группа Б. Контрольная группа («СД2-») 
представляла собой случайную выборку из 500 пациентов без признаков заболевания – группа К. Группы были 
сопоставимы по основным клиническим показателям: 
полу, возрасту и индексу массы тела (табл. 1).
У всех пациентов были измерены следующие параметры: концентрация глюкозы и инсулина в крови натощак, концентрация глюкозы и инсулина в крови через 2 ч 
после перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ), 

Таблица 1

Таблица 2

1Измерение уровня глюкозы проводилось в плазме венозной крови
2Пероральный глюкозотолерантный тест
Значения приведены как среднее +/- стандартное отклонение

Клинико-лабораторная характеристика групп пациентов

Условия амплификации, последовательности праймеров и флуоресцентных зондов

Показатель
Б (N=500)
К (N=500)
Пол (м/ж)
268/232
256/244
Возраст, лет
60,7±6,3
61,2±10,4
Длительность диабета, лет
11,5±7,6
--Индекс массы тела, кг/м2
28,9±5,5
27,2±4,8
Уровень глюкозы натощак1, ммоль/л
9,9±1,9
5,7±1,2
Уровень глюкозы плазмы через 2 ч после ПГТТ2, ммоль/л
12,5±1,8
6,7±0,9
Базальный уровень инсулина, мкЕд/мл
14,7±9,2
10,1±5,1
Уровень инсулина через 2 ч после ПГТТ, мкЕд/л
85,2±35,6
47,9±22,5
HOMA-β (инсулин натощак (мкЕд/л)×20/глюкоза натощак (ммоль/л)-3,5
46,5±24,1
82,2±45,2
HOMA-IR (глюкоза натощак (ммоль/л)1 инсулин натощак (мкЕд/мл)/22,5)
6,6±1,7
2,3±0,9

Ген
Полиморфный 
маркер
Последовательность 
праймеров, 5`-3`
Последовательность зондов, 5`-3`
Температура отжига, 
°С

ADIPOQ
rs2241766
ggagctgttctactgcta
ctcctttctcacccttctc
ctctgcccgggcatgaccag
ctctgcccggtcatgaccag
65

rs1501299
caggtaagaatgtttctg
agaggaatcagaatatgaa
atataaactatatgaaggcattcattattaactaa
atataaactatatgaagtcattcattattaactaa
58

ADIPOR1
rs2275737
ctttgtgggaagacatct
gcttcttattcagtattagagtata
atggtagacactaaaagaaaatacaaacatgaagg
atggtagacactaaaagcaaatacaaacatgaagg
59

rs2275738 
ctttgtgggaagacatct
gcttcttattcagtattagagtata
agacactaaaagaaaacacaaacatgaaggat
agacactaaaagaaaatacaaacatgaaggat
59

ADIPOR2
rs11061971
acgaagaggtgataatga
atagtagtagtagtagtagtagtag
aatgtggaggaagtggcagagg
aatgtggaggatgtggcagagg
58

rs16928751
tcttacctgctcttactc
ccttgcttcatctacttg
caaacatgtcccactgggagactata
caaacatgtcccattgggagactata
58

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

Сахарный диабет

8
2/2015

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

а также рассчитаны индексы HOMA-IR (Homeostasis 
model assessment-insulin resistance) и HOMA-β (homeostasis model assessment of β-cell function), необходимые соответственно для оценки функционирования β-клеток 
и оценки ИР тканей. Исследуемые группы формировались из числа пациентов ФГБУ «Эндокринологический 
научный центр». Все пациенты подписали информированное согласие на проведение исследования. Данное 
исследование было одобрено Этическим комитетом 
ФГБУ ЭНЦ. Выборки были этнически однородны и составлены из русских (по данным анкетирования).
Геномную ДНК выделяли из цельной крови больных 
посредством экстракции фенолом-хлороформом после 
инкубации образцов крови с протеиназой К в присутствии 0,1% додецилсульфата натрия.
Амплификацию полиморфных участков исследуе мых 
генов проводили с помощью ПЦР «в реальном времени» 
на термоциклере ABI StepOnePlus (Applied Biosystems) 
в 20 мкл реакционной смеси следующего состава: 70 мМ 
Трис-HCl, pH 8,8, 16,6 мМ сульфат аммония, 0,01%-ный 
Твин-20, 2 мМ хлорид магния, 200 нМ каждого dNTP, 500 
нМ праймеров, 250 нМ флуоресцентных зондов, 1,5 ед. Taq 
ДНК-полимеразы (термостабильная ДНК-полимераза Taq 
производства ЗАО «Евроген», г. Москва, олигонуклеотидные праймеры синтезированы ЗАО «Евроген», г. Москва, 
флуоресцентные зонды синтезированы ООО «ДНКСинтез», г. Москва), 50–100 нг геномной ДНК. Условия 
амплификации фрагментов ДНК: 95°C/2 мин – 1-й цикл; 
94°C/10 сек, 54–66°C/60 – 40 циклов, условия ПЦР, последовательности праймеров, флуоресцентных зондов 
приведены в табл. 2. Для всех исследованных локусов использовался метод детекции генотипов – TaqMan.
Используемые в зондах флуоресцентные красители – 
FAM (карбоксифлуоресцеин) и HEX (гексахлорофлуоресцеин), тушитель флуоресценции – BHQ-1.

Обозначения полиморфных маркеров даны в соответствии с базой данных dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.
gov/snp/).
Статистический анализ распределения частот генотипов проводили с использованием таблиц сопряженности и критерия хи-квадрат (χ2). Вычисления 
производили с помощью программы «Калькулятор 
для расчета статистики в исследованиях "случай-контроль"» (http://gen-exp.ru/calculator_or.php) и пакета статистических программ SPSS версии 17. Достоверными 
считали различия при p<0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ ассоциации полиморфных маркеров rs2241766 и 
rs1501299 гена ADIPOQ.
Полиморфные маркеры rs2241766 и rs1501299 
представляют собой замены T/G в экзоне 2 и G/Т 
в интроне 2 соответственно. Множественные данные указывают на связь изменения уровня адипонектина с нарушением многих метаболических 
характеристик, а также с уменьшением чувствительности клеток к инсулину. Так как состояние 
невосприимчивости к действию инсулина участвует 
в патогенезе СД2, то были предприняты попытки 
поиска ассоциации различных полиморфных маркеров с ИР [3–6]. 
При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs2241766 и rs1501299 
гена ADIPOQ в группах «СД2+» – Б и «СД2-» – К значимых статистических различий обнаружено не было 
(табл. 3, 4). Для полиморфного маркера rs2241766 данные согласуются с работой, выполненной на меньшей 
(129 против 500 в настоящей работе) выборке пациентов 
русской популяции [22].

Таблица 3

Таблица 4

*OR – odds ratio (http://gen-exp.ru/calculator_or.php)

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs2241766 гена ADIPOQ в группах Б и К

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs1501299 гена ADIPOQ в группах Б и К

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR*
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель T
921/0,921
917/0,917
0,11
0,7431
1,06
0,77–1,46
Аллель G
79/0,079
83/0,083
0,95
0,69–1,31
Генотип T/T
435/0,870
431/0,862
0,17
0,9188
1,07
0,74–1,54
Генотип T/G
51/0,102
55/0,110
0,92
0,61–1,38
Генотип G/G
14/0,028
14/0,028
1,00
0,47–2,12

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель C
693/0,693
681/0,681
0,33
0,5629
1,06
0,88–1,28
Аллель A
307/0,307
319/0,319
0,95
0,78–1,14
Генотип C/C
261/0,522
258/0,516
0,68
0,7106
1,02
0,80–1,31
Генотип C/A
171/0,342
165/0,330
1,06
0,81–1,37
Генотип A/A
68/0,136
77/0,154
0,86
0,61–1,23

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

2/2015

Сахарный диабет

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

Анализ ассоциации полиморфных маркеров rs22753738 
и rs2275737 гена ADIPOR1
Ген рецептора 1-го типа к адипонектину экспрессируется в основном в скелетной мускулатуре. Нарушение работы рецепторов этого типа было ассоциировано 
с развитием ожирения и ИР, а также повышением уровня 
триглицеридов [11–13]. Все это может способствовать 
развитию СД2. 
При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs22753738 и rs2275737 гена 
ADIPOR1 в группах «СД2+» и «СД2-» значимых статистических различий обнаружено не было (табл. 5, 6). Для полиморфного маркера rs22753738 данные согласуются с работой, 

выполненной на меньшей (129 против 500 в настоящей работе) выборке пациентов русской популяции [22].

Анализ ассоциации полиморфных маркеров rs11061971 
и rs16928751 гена ADIPOR2
Ген рецептора 2-го типа, в отличие от 1-го, экспрессируется в основном клетками печени. Это может иметь 
дополнительное значение в развитии глюкозотолерантности, так как печень является основным депо глюкозы 
в организме. 
При анализе распределения частот и аллелей и генотипов полиморфных маркеров rs11061971 и rs16928751 
гена ADIPOR2 в группах «СД2+» – Б и «СД2-» – К, 

Таблица 5

Таблица 6

Таблица 7

Таблица 8

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs2275738 гена ADIPOR1 в группах Б и К

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs2275737 гена ADIPOR1 в группах Б и К

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs11061971 гена ADIPOR2 в группах Б и К

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера rs16928751 гена ADIPOR2 в группах Б и К

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель T
520/0,520
484/0,484
2,59
0,1075
1,15
0,97–1,38
Аллель C
480/0,480
516/0,516
0,87
0,73–1,03
Генотип T/T
162/0,324
134/0,268
3,84
0,1467
1,31
1,00–1,72
Генотип T/C
196/0,392
216/0,432
0,85
0,66–1,09
Генотип C/C
142/0,284
150/0,300
0,93
0,70–1,22

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель C
586/0,586
569/0,569
0,59
0,4416
1,07
0,90–1,28
Аллель A
414/0,414
431/0,431
0,93
0,78–1,11
Генотип C/C
189/0,378
179/0,358
0,52
0,7698
1,09
0,84–1,41
Генотип C/A
208/0,416
211/0,422
0,98
0,76–1,25
Генотип A/A
103/0,206
110/0,220
0,92
0,68–1,25

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель A
601/0,601
664/0,664
8,54
0,004
0,76
0,64–0,91
Аллель T
399/0,399
336/0,336
1,31
1,09–1,57
Генотип A/A
185/0,370
219/0,438
8,97
0,011
0,75
0,58–0,97
Генотип A/T
231/0,462
226/0,452
1,04
0,81–1,34
Генотип T/T
84/0,168
55/0,110
1,63
1,13–2,35

Аллели и генотипы
Частота аллелей и генотипов, N/%
Значение c2
Уровень 
значимости p
OR
Б
К
N=500
N=500
значение
CI 95%
Аллель G
826/0,826
856/0,856
3,37
0,0667
0,80
0,63–1,02
Аллель A
174/0,174
144/0,144
1,25
0,98–1,59
Генотип G/G
341/0,682
369/0,738
3,83
0,1476
0,76
0,58–1,00
Генотип G/A
144/0,288
118/0,236
1,31
0,99–1,74
Генотип A/A
15/0,030
13/0,026
1,16
0,55–2,46

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

Сахарный диабет

10
2/2015

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

для полиморфного маркера rs11061971 была обнаружена 
статистически значимая ассоциация с СД2 в русской 
популяции (табл. 7). Так, наличие аллеля А и генотипа 
АА снижало риск развития СД2 (OR=0,76 и 0,75 соответственно), в то же время у носителей аллеля Т и генотипа ТТ риск развития СД2 был увеличен (OR=1,31 
и 1,63 соответственно). Данные согласуются с работой, 
выполненной на меньшей (129 против 500 в настоящей 
работе) выборке пациентов русской популяции [22]. 
В то же время, для полиморфного маркера rs16928751 
в группах «СД2+» – Б и «СД2-» – К значимых статистических различий обнаружено не было (табл. 8). 

Заключение

На основании полученных нами данных можно 
сделать вывод о том, что в русской популяции гены, 
определяющие пониженную чувствительность периферических тканей к действию инсулина (ADIPOQ, 
ADIPOR1 и ADIPOR2), в гораздо меньшей степени ассоциированы с развитием СД2, чем в зарубежных исследованиях. В то же время следует отметить, что один 

из полиморфных маркеров гена ADIPOR2 показал ассоциацию с развитием СД2 в русской популяции, хотя 
в полных геномных поисках ассоциация этого гена с СД2 
не была обнаружена. 
Все эти данные говорят о важности исследования 
предрасполагающих генетических факторов, вклад которых в развитие заболевания существенно изменяется 
в зависимости от популяции. Выявление генетических 
маркеров риска СД2 позволяет лучше понять основной 
патологический механизм развития этого заболевания 
и в соответствии с этим выбрать оптимальную терапию 
заболевания, а также использовать полученные данные 
для профилактики СД2 у здоровых людей.

Информация о финансировании 
и конфликте интересов

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. 
Финансирование исследования осуществлялось за счет 
Государственного задания ФМБА России.

1. 
Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека. – 
Новосибирск: Наука. Сибирское предприятие РАН; 1997. [Puzyrev VP, 
Stepanov VA. Patologicheskaya anatomiya genoma cheloveka. Novosibirsk: 
Nauka. Sibirskoe predpriyatie RAN; 1997.]
2. 
Diez J, Iglesias P. The role of the novel adipocyte-derived hormone 
adiponectin in human disease. European Journal of Endocrinology. 
2003;148(3):293-300. doi: 10.1530/eje.0.1480293
3. 
Hotta K, Funahashi T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adiposespecific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arteriosclerosis, thrombosis, 
and vascular biology. 2000;20(6):1595-1599. doi: 10.1161/01.atv.20.6.1595
4. 
Statnick MA, Beavers LS, Conner LJ, et al. Decreased expression of apm1 in 
omental and subcutaneous adipose tissue of humans with type 2 diabetes. 
International journal of experimental diabetes research. 2000;1(2):81-88. 
doi: 10.1155/EDR.2000.81
5. 
Spranger J, Ristow M, Otto B, et al. Post-prandial decrease of human plasma 
ghrelin in the absence of insulin. Journal of endocrinological investigation. 
2003;26(8):RC19-RC22. doi: 10.1007/BF03347349
6. 
Gu HF, Abulaiti A, Östenson C-G, et al. Single nucleotide polymorphisms in the 
proximal promoter region of the adiponectin (APM1) gene are associated with 
type 2 diabetes in swedish caucasians. Diabetes. 2004;53(suppl 1):S31-S35. 
doi: 10.2337/diabetes.53.2007.S31
7. 
Shaker O, Ismail M. Association of genetic variants of mthfr, enpp1, and 
adipoq with myocardial infarction in egyptian patients. Cell Biochem Biophys. 
2014;69(2):265-274. doi: 10.1007/s12013-013-9794-2
8. 
Chung H-F, Long KZ, Hsu C-C, et al. Adiponectin gene (ADIPOQ) 
polymorphisms correlate with the progression of nephropathy in Taiwanese 
male patients with type 2 diabetes. Diabetes research and clinical practice. 
2014;105(2):261-270. doi: 10.1016/j.diabres.2014.04.015
9. 
Gui M-H, Li X, Jiang S-F, et al. Association of the adiponectin gene rs1501299 
G>T variant, serum adiponectin levels, and the risk of coronary artery 
disease in a Chinese population. Diabetes research and clinical practice. 
2012;97(3):499-504. doi: 10.1016/j.diabres.2012.05.011
10. Oliveira CSV, Saddi-Rosa P, Crispim F, et al. Association of ADIPOQ variants, 
total and high molecular weight adiponectin levels with coronary artery disease 
in diabetic and non-diabetic Brazilian subjects. Journal of diabetes and its 
complications. 2012;26(2):94-98. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2012.02.008
11. Civitarese AE, Jenkinson CP, Richardson D, et al. Adiponectin receptors 
gene expression and insulin sensitivity in non-diabetic Mexican Americans 
with or without a family history of Type 2 diabetes. Diabetologia. 
2004;47(5):816-820. doi: 10.1007/s00125-004-1359-x
12. Inukai K, Nakashima Y, Watanabe M, et al. Regulation of adiponectin 
receptor gene expression in diabetic mice. American Journal of Physiology – 
Endocrinology and Metabolism. 2005;288(5):E876-E882

13. Yamauchi T, Nio Y, Maki T, et al. Targeted disruption of AdipoR1 and 
AdipoR2 causes abrogation of adiponectin binding and metabolic 
actions. Nat Med. 2007;13(3):332-339. doi: 10.1038/nm1557
14. Damcott CM, Ott SH, Pollin TI, et al. Genetic variation in adiponectin 
receptor 1 and adiponectin receptor 2 is associated with type 2 
diabetes in the old order amish. Diabetes. 2005;54(7):2245-2250. 
doi: 10.2337/diabetes.54.7.2245
15. Siitonen N, Pulkkinen L, Mager U, et al. Association of sequence variations 
in the gene encoding adiponectin receptor 1 (ADIPOR1) with body size 
and insulin levels. The Finnish Diabetes Prevention Study. Diabetologia. 
2006;49(8):1795-1805. doi: 10.1007/s00125-006-0291-7
16. Richardson DK, Schneider J, Fourcaudot MJ, et al. Association 
between variants in the genes for adiponectin and its receptors 
with insulin resistance syndrome (IRS)-related phenotypes in 
Mexican Americans. Diabetologia. 2006;49(10):2317-2328. 
doi: 10.1007/s00125-006-0384-3
17. Siitonen N, Pulkkinen L, Lindström J, et al. Association of ADIPOR2 
gene variants with cardiovascular disease and type 2 diabetes risk 
in individuals with impaired glucose tolerance: the Finnish Diabetes 
Prevention Study. Cardiovascular diabetology. 2011;10:83-83. 
doi: 10.1186/1475-2840-10-83
18. Loos RJ, Ruchat S, Rankinen T, et al. Adiponectin and adiponectin 
receptor gene variants in relation to resting metabolic rate, respiratory 
quotient, and adiposity-related phenotypes in the Québec Family Study. 
The American journal of clinical nutrition. 2007;85(1):26-34.
19. Vaxillaire M, Dechaume A, Vasseur-Delannoy V, et al. Genetic analysis 
of ADIPOR1 and ADIPOR2 candidate polymorphisms for type 2 
diabetes in the caucasian population. Diabetes. 2006;55(3):856-861. 
doi: 10.2337/diabetes.55.03.06.db05-0665
20. Peters KE, Beilby J, Cadby G, et al. A comprehensive investigation of 
variants in genes encoding adiponectin (ADIPOQ) and its receptors 
(ADIPOR1/R2), and their association with serum adiponectin, type 2 
diabetes, insulin resistance and the metabolic syndrome. BMC Medical 
Genetics. 2013;14:15-15. doi: 10.1186/1471-2350-14-15
21. Mather KJ, Christophi CA, Jablonski KA, et al. Common variants in 
genes encoding adiponectin (ADIPOQ) and its receptors (ADIPOR1/2), 
adiponectin concentrations, and diabetes incidence in the Diabetes 
Prevention Program. Diabetic medicine. 2012;29(12):1579-1588. 
doi: 10.1111/j.1464-5491.2012.03662.x
22. Potapov VA, Chistiakov DA, Dubinina A, et al. Adiponectin and 
adiponectin receptor gene variants in relation to type 2 diabetes and 
insulin resistance-related phenotypes. The review of diabetic studies: 
RDS. 2008;5(1):28-37. doi: 10.1900/RDS.2008.5.28

Список литературы

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

2/2015

Сахарный диабет

© Сахарный диабет, 2015

Генетика

Ходырев Дмитрий Сергеевич 
к.б.н., с.н.с. лаборатории генетики ФГБУ Федеральный научно-клинической центр 
специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий, Москва, 
Российская Федерация
Никитин Алексей Георгиевич 
к.б.н., зав. лабораторией генетики ФГБУ Федеральный научно-клинической центр 
специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий, Москва, 
Российская Федерация
E-mail: avialn@gmail.com
Бровкин Алексей Николаевич 
к.б.н., с.н.с. лаборатории генетики ФГБУ Федеральный научно-клинической центр 
специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий, Москва, 
Российская Федерация
Лаврикова Елена Юрьевна 
к.б.н., с.н.с. лаборатории генетики ФГБУ Федеральный научно-клинической центр 
специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий, Москва, 
Российская Федерация
Лебедева Надежда Олеговна 
аспирант, ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация
Викулова Ольга Константиновна 
к.м.н., в.н.с. отделения диабетической нефропатии и гемодиализа, 
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация
Шамхалова Минара Шамхаловна 
д.м.н., зав. отделением диабетической нефропатии и гемодиализа, 
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва, Российская Федерация
Шестакова Марина Владимирована 
д.м.н., член-корр. РАН, директор Института диабета ФГБУ Эндокринологический научный 
центр, Москва; зав. кафедрой эндокринологии и диабетологии педиатрического факультета 
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, Москва, Российская Федерация
Носиков Валерий Вячеславович 
д.б.н., профессор, зав. лабораторией молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии 
Государственного научного центра РФ «ГосНИИ генетика»; в.н.с. лаборатории генетики 
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской 
помощи и медицинских технологий, Москва, Российская Федерация
Аверьянов Александр Вячеславович 
д.м.н., зам. генерального директора по научной работе и медицинским технологиям 
ФГБУ Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской 
помощи и медицинских технологий, Москва, Российская Федерация

Сахарный диабет. 2015;18(2):5-11

Сахарный диабет

12
2/2015

© Сахарный диабет, 2015

роблема метаболического синдрома, характеризующегося развитием висцерального 
ожирения в сочетании с инсулинорезистентностью и артериальной гипертензией, является крайне 
актуальной в настоящее время. Особую роль в развитии метаболического синдрома играет жировая ткань. 
Она чувствительна к действию инсулина, и, в то же время, 
является одним из основных регуляторов метаболизма. 
Ее избыточное развитие, возникающее за счет гипер
плазии и/или гипертрофии составляющих ее клеток, 
сначала приводит к развитию ожирения, а затем и инсулинорезистентности. Транскрипционный каскад, 
обуславливающий развитие клеток жировой ткани, 
относительно хорошо изучен, и известно множество 
факторов, регулирующих транскрипцию генов в адипоцитах. Однако для более полного понимания адипогенной дифференцировки необходим комплексный взгляд 
на процесс.

Молекулярные и клеточные механизмы 
адипогенеза 

Егоров А.Д.1, Пеньков Д.Н.2, Ткачук В.А.1, 2

1ГБОУ ВПО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва
(ректор – академик РАН В.А. Садовничий)
2ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс, Москва
(директор - академик РАН Е.И. Чазов)

Ожирение является одной из причин метаболического синдрома, включающего инсулинорезистентность, гипертриглицеридемию и артериальную гипертензию, а также серьезным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Это обусловлено тем, что жировая ткань – эндокринный орган, и нарушения ее нормальной функции приводят 
к системным последствиям. Объем жировой ткани зависит как от размера жировых клеток, так и от их общего количества. Процессом, определяющим количество жировых клеток, является адипогенная дифференцировка. Транскрипционный каскад, регулирующий эту дифференцировку, хорошо изучен. Мастер-регулятором адипогенной дифференцировки 
является PPARγ – ядерный рецептор, лиганды которого используются в терапии сахарного диабета 2-го типа (СД2) и метаболического синдрома. В статье рассмотрены основные молекулярные и клеточные механизмы адипогенеза, а также 
влияние на этот процесс инсулина, глюкокортикоидов, цАМФ-активирующих агентов, ядерных рецепторов и факторов 
транскрипции. Описаны регуляторные области генома, способные связывать множество факторов транскрипции при адипогенной дифференцировке. Обсуждены наиболее перспективные мишени для поиска новых лекарственных препаратов 
для лечения ожирения и метаболического синдрома, среди которых, наряду сPPARγ, находится гомеодомен-содержащие 
белки Pbx1 и Prep1.
Ключевые слова: адипогенез; транскрипционные факторы; активация транскрипции; PPARγ; гомеодомен-содержащие 
белки

Molecular and cellular mechanisms of adipogenesis 
Egorov A.D.1, Penkov D.N.2, Tkachuk V.A.1,2

1Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia
2Russian Cardiology Research and Production Complex, Moscow, Russia

The main components of metabolic syndrome include insulin resistance, hypertriglyceridemia and arterial hypertension. Obesity is 
the cause of metabolic syndrome, mainly as a consequence of the endocrine function of adipose tissue. The volume of adipose tissue 
depends on the size of individual adipocytes and on their number. The number of adipocytes increases as a result of enhanced adipocyte 
differentiation. The transcriptional cascade that regulates this differentiation has been well studied. The major adipogenic transcription 
factor peroxisome proliferator-activated receptor gamma is a ligand-activated nuclear receptor with essential roles in adipogenesis. 
Its ligands are used to treat metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. The present article describes the basic molecular and 
cellular mechanisms of adipogenesis and discusses the impact of insulin, glucocorticoids, cyclic adenosine monophosphate-activating 
agents, nuclear receptors and transcription factors on the process of adipogenesis. New regulatory regions of the genome that are capable 
of binding multiple transcription factors are described, and the most promising drug targets for the treatment of metabolic syndrome and 
obesity, including the homeodomain proteins Pbx1 and Prep1, are discussed.
Keywords: adipogenesis; transcription factors; transcriptional activation; PPARγ; homeodomain proteins

DOI: 10.14341/DM2015212-19

ностью и
П

Вопросы патогенеза

Сахарный диабет. 2015;18(2):12-19

2/2015

Сахарный диабет

© Сахарный диабет, 2015

Вопросы патогенеза

Функции жировой ткани

Возникновение жировой ткани в процессе эволюции 
связывают с тем, что по мере увеличения размеров многоклеточных организмов возрастал объем потребляемых 
ими питательных веществ, и появилась необходимость 
в органе-накопителе энергетически ценных молекул 
для обеспечения равномерности процесса потребления. 
Этим органом стала жировая ткань, клетки которой (адипоциты) способны запасать триглицериды. Триглицериды 
накапливаются в липидных каплях адипоцитов, а при необходимости (во время голодания, при активной физической работе) расщепляются до глицерина и жирных 
кислот. Регуляция данного переключения осуществляется 
гуморальным путем: под действием инсулина происходит 
липогенез, а при стимуляции глюкагоном – липолиз.
Помимо своей первичной функции запасания энергии жировая ткань является важнейшим эндокринным 
органом. Секретируемые ею гормоны, называемые также 
адипокинами, непосредственно регулируют метаболические процессы всех тканей организма. Двумя наиболее 
изученными адипокинами являются лептин и адипонектин. Лептин вызывает чувство насыщения за счет способности регулировать синтез и высвобождение медиатора 
голода – нейропептида Y. Адипонектин стимулирует 
β-окисление жирных кислот и поддерживает уровень 
глюкозы в кровотоке [1], а его высокомолекулярная 
форма улучшает регенерацию при сердечно-сосудистых 
заболеваниях [2]. Совместное действие двух этих гормонов имеет синергический эффект, выражающийся в значительном увеличении чувствительности к инсулину, 
показанном на модели липоатрофических мышей [3].
Белая жировая ткань является преобладающим 
типом жировой ткани у млекопитающих. Она расположена под кожей (подкожная жировая ткань), а также вокруг внутренних органов (висцеральная жировая ткань). 
Наряду с белым жиром, у млекопитающих существует 
второй тип жировой ткани – бурая жировая ткань, отличающаяся морфологически и функционально. Два типа 
жировой ткани состоят из разных клеток: белых и бурых 
адипоцитов. 
Бурая жировая ткань представляет собой малую часть 
жировой ткани организма взрослого человека и сосредоточена в нескольких участках тела: в подмышечных 
впадинах, между лопаток и на задней поверхности шеи. 
Темный цвет ткани обусловлен большей васкуляризацией 
и высоким содержанием цитохромов в митохондриях адипоцитов, количество митохондрий увеличено вследствие 
выполнения специфической функции. В бурых адипоцитах экспрессируется ген термогенина UCP1 (uncoupling 
protein 1), разобщающего дыхательную цепь белка, что 
позволяет транспортируемым протонам входить в митохондриальный матрикс без синтеза АТФ. Таким образом, 
скорость клеточного дыхания возрастает, и генерируется 
тепло. Бурые адипоциты отличаются от белых по морфологии: клетки имеют меньший размер, ядро часто располагается в центре клетки (у белых – всегда эксцентрично), 
а триглицериды накапливаются во множестве маленьких 

липидных капель, поэтому эти клетки иногда называют 
многокапельными адипоцитами.
Появление избыточной массы тела и развитие ожирения связано с экспансией белой жировой ткани. Это увеличение происходит при нарастании объема адипоцитов 
(гипертрофии) и/или изменении их количества (гиперплазии) [4], сопровождающих ожирением и инсулинорезистентностью. Гиперплазия адипоцитов чаще всего 
сопутствует наиболее тяжелым формам ожирения, развивающимся, как правило, в молодом возрасте. Основной 
причиной ожирения является нарушение баланса между 
накоплением и потреблением энергии. Ускоренное 
превращение преадипоцитов в адипоциты как таковое 
не способно коренным образом изменить этот баланс. 
Сходным образом, изменение количества жировых клеток является неправильным подходом лечения ожирения, так как в отсутствие адипоцитов жир накапливается 
в других органах и приводит к еще более тяжелым последствиям [5]. Избыточный объем и эктопическая локализация жировой ткани приводят к нарушению не только 
ее метаболической, но и секреторной функции, что сопровождается развитием осложнений метаболического 
синдрома: ишемической болезни сердца, атеросклероза, 
почечной недостаточности, неалкогольной жировой 
болезни печени. Изучение механизмов индукции патологического адипогенеза и сопутствующих нарушений 
сигнализации жировой ткани представляет большой 
интерес для понимания путей адаптации метаболизма 
современного человека, а также имеет первостепенное 
значение для разработки эффективных способов профилактики и лечения метаболического синдрома. 
Сроки формирования функционирующей жировой 
ткани зависят от вида. У грызунов белая жировая ткань 
возникает большей частью после рождения, хотя с помощью чувствительных методов можно наблюдать экспрессию маркеров жировой ткани в подкожной области 
уже на 16,5–17,5 день эмбрионального развития, а подкожные адипоциты с липидными каплями видны на день 
позже этого [6, 7]. В организме человека, напротив, наблюдается развитие белого жира на 14-й неделе беременности, 
хотя точные сроки зависят от размера плода. Кроме того, 
чем крупнее плод, тем раньше развиваются адипоциты [8, 9]. 
Пролиферация клеток-предшественников снижается 
в конце беременности, и далее жировая ткань увеличивается 
в первую очередь за счет преддифференцированных клеток 
примерно до 10 лет, далее следует подростковый период, 
во время которого возрастает количество жировых клеток. 
Этот период определяет общее количество адипоцитов, 
которое индивид будет иметь на протяжении жизни, несмотря на то, что новые клетки будут образовываться и разрушаться [10]. Подобным образом обновляется около 10% 
адипоцитов человека в год. Для сравнения: за день у мыши 
погибает и возникает вновь 0,6% адипоцитов [11, 12]. 

Развитие адипоцитов

Выделяют два основных этапа развития адипоцита. 
На первом этапе происходит превращение мезенхи
Сахарный диабет. 2015;18(2):12-19

Сахарный диабет

14
2/2015

© Сахарный диабет, 2015

Вопросы патогенеза

мальной стромальной клетки (mesenchymal stromal cell, 
MSC) в предшественник жировой клетки (преадипоцит), а на втором, наиболее изученном, окончательное 
превращение в зрелую жировую клетку [13]. Как белые, 
так и бурые адипоциты происходят от мезенхимальной 
стромальной клетки, однако они образуются из различных клеток-предшественников.
Предшественники белых адипоцитов присутствуют 
в жировой ткани на протяжении всей жизни. Жировая 
ткань только на треть состоит из адипоцитов, тогда как 
оставшиеся две трети – это клетки кровеносных сосудов 
(ткань сильно васкуляризована), нервные волокна, фибробласты и собственно предшественники клеток жировой ткани на разных стадиях развития [14].
Существующие экспериментальные модели не позволяют с точностью идентифицировать предшественники жировой клетки – преадипоциты. Как правило, 
во время исследований содержащая клетки-предшественники стромоваскулярная фракция отделяется 
от зрелых жировых клеток посредством ферментативной 
обработки коллагеназой и последующего центрифугирования на низких скоростях. Когда стромоваскулярная 
фракция культивируется ex vivo, то клетки крови, эндотелия и другие не фибробластоподобные клетки не прикрепляются к поверхности чашки. Прикрепившиеся 
клетки способны дифференцироваться под действием 
гормонального коктейля, включающего инсулин, дексаметазон (агонист глюкокортикоидного рецептора), 
изобутилметилксантин (повышающий уровень внутриклеточного цAMФ-агент). Подобная методика не позволяет выделить специфическую популяцию в составе 
стромоваскулярной фракции, которая непосредственно 
участвует в образовании зрелых адипоцитов in vivo, 
и это послужило причиной множества исследований 
методами проточной цитометрии с использованием антител к различным поверхностным маркерам. Большинство из них показывают, что мезенхимальные стволовые 
клетки, имеющие маркеры CD34 и Sca-1, богаты предшественниками адипоцитов [15]. Более тщательный анализ 
поверхностных маркеров первичной культуры клеток, 
дифференцировавшихся in vitro в зрелые адипоциты, выявил наличие двух различных популяций: CD24+ (lin- 
:CD29+:CD34+:Sca-1+:CD24+) и CD24-. Однако опыты 
по трансплантации липодистрофичным мышам обеих 
популяций, меченных зеленым флуоресцентным белком (GFP), показали, что лишь инъекции клеток CD24+ 
приводят к образованию жировой ткани, адипоциты которой имеют нормальную морфологию. Клетки CD24-, 
как и CD34-, не способны образовывать жировых отложений [16]. Для преадипоцитов характерна экспрессия 
гена Pref1(Dlk1), который кодирует секретируемый белок 
Dlk1, член семейства EGF-подобных гомеотических белков, однако он не презентируется на поверхности клеток. 
Недавно было показано, что клетки-предшественники 
адипоцитов белой жировой ткани экспрессируют 
PDGFRα (CD140a), который также является маркером 
всех адипоцитов в белом жире [17]. Имеющаяся линия 
трансгенных мышей PDGFRα-Cre является одной 

из наиболее адекватных для исследований клеток-предшественников жировой ткани, так как позволяет производить делецию в преадипоцитах [18].
Происхождение бурых адипоцитов несколько 
иное [19]. Они образуются из Myf5+ клеток-предшественников скелетной мышечной ткани и мышечных 
тканей других типов. Дифференцировка предшественников в бурые адипоциты происходит под контролем транскрипционного кофактора PRDM16 [20].
Примечательно, что в подкожных отложениях белой 
жировой ткани часто находят многокапельные адипоциты, подобные бурым по морфологии и физиологии. 
Холодовая адаптация и стимуляция β3-селективными 
адренергическими агонистами стимулируют PRDM16, 
что приводит к повышению в клетках экспрессии UCP1 
и к образованию бежевых (буроподобных) адипоцитов [21].

Экспериментальное моделирование 
адипогенеза

Механизмы дифференцировки преадипоцитов изучаются, главным образом, посредством in vitro моделей адипогенеза, и большая часть имеющихся данных 
была получена именно с использованием таких систем. 
Полученная клонированием клеточная линия представляет собой гомогенную популяцию, состоящую из клеток, находящихся на одной стадии дифференцировки. 
Это, в первую очередь, позволяет получить определенный ответ на стимуляцию. В то же время, клетки могут 
многократно пассироваться и культивироваться в течение долгого времени, что дает практически неограниченный источник преадипоцитов для исследования. 
Линии предшественников жировых клеток подразделяют на мультипотентные фибробласты и унипотентные преадипоциты. Мультипотентные фибробласты 
(CHEF/18, RCJ3.1, 10T1/2, 1246, Balb/c 3T3,NIH 3T3 
и 3T3-Swissalbino) сохраняют способность к дифференцировке в различные типы клеток. Унипотентные 
преадипоциты (3T3-F422A, 1246, Ob1771, TA1, 30A5, 
SGBS и 3T3-L1) уже прошли первую стадию дифференцировки, но сохраняют способность к пролиферации 
и могут как терминально дифференцироваться в адипоциты, так и оставаться в недифференцированном состоянии. Именно линии унипотентных прогениторных 
клеток являются наиболее изученными моделями исследования молекулярных процессов перехода преадипоцитов в адипоциты. Подавляющее число исследований 
проводится с использованием линии 3T3-L1, полученной субклонированием клеток 3T3 из дезагрегированных эмбрионов мышей Swiss [22]. Дифференцированные 
клетки 3T3-L1 в культуре обладают большинством ультраструктурных характеристик адипоцитов жировой 
ткани животных [23]. Инъекции преадипоцитов 3T3-L1 
мышам вызывают формирование нормальных жировых 
отложений [24].
Конфлюентные преадипоциты 3T3-L1 дифференцируются синхронно в присутствии индукторов ади
Сахарный диабет. 2015;18(2):12-19