Сахарный диабет, 2014, том 17, № 4

СахаQный АИабет 

Метаболнческне особенностн 
н терапевтнческнн потенцнал бурон 
н «бежевон» жнровон тканн 

Кокшарава Е.О., МайоровА.Ю., Шестакова М.В., Дедов И.И. 

Вопросы патогенеза 

Сахарный диабет. 2014;(4):5-15 

ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва 1 

(директор - академик РАН И.И. Дедов) 

По данным Международной Диабетической Федерации (IDF), в России 10,9 млн больных страдают сахарным диабетом 
(СД), тогда как зарегистрировано всего около 4 млн пациентов; у 11,9 млн человек имеется нарушенная толерантность 
к глюкозе и нарушенная гликемия натощак [ 1 ]. 
Одним из наиболее весомых факторов риска развития СД 2 типа (СД2) является ожирение, которое усиливает имеющуюся 
инсулинорезистентность (ИР). Последняя является основным патогенетическим звеном СД2. 
По современным представлениям, существует три типа жировой ткани: белая (white adipose tissиe, Т), бурая (browп 
adipose tissиe, ВАТ) и <<бежевая>>, последние две обладают термагенной функцией. По результатам проведенных исследований выяснены основные этапы развития адипоцитов, однако единой точки зрения на образование <<бежевыХ>> адипоцитов 
не получено. На данный момент активно изучается биология ВАТ и <<бежевой>> жировой ткани. Так, выявлены основные 
транскрипционные факторы/сигнальные пути/гормоны, способствующие развитию и активации данных тканей. Наиболее 
обсуждаемыми гормонами являются ирис ин и фактор роста фибробластов 21 ( FGF21). Выяснено положительное влияние 
ВАТ и <<бежевой>> жировой ткани на углеводный, липидный и энергетический обмены. Основными методами визуализации 
ВАТ являются ПЭТ-КТ с 18фтордезоксиглюкозой (18FDG) и МР-спектроскопия. 
В условиях эпидемии ожирения и ассоциированных с ним заболеваний (в том числе СД2), повышается интерес к изучению 
адипогенеза и возможностей влияния на данный процесс. ВАТ и <<бежеваЯ>> жировая ткань могут быть мишенью для разработки препаратов против ожирения и СД2. 
Ключевые слова: инсулинорезистентность; сахарный диабет 2 типа; бурая жировая ткань; <<бежевая>> жировая ткань 

Metabolic characteristics and therapeutic potential of brown and 'beige' adipose tissues 
Koksharova Е.О., Mayorov A.Yu., Shestakova M.V., Dedov 1.1. 
Eпdocriпology Research Ceпtre, Moscow, Rиssiaп Federatioп 

Accordiпg to the Iпternatioпal Diabetes Federatioп, 10.9 тillioп people have diabetes тellitиs (DМ) iп Rиssia; however, оп/у ир to 4 
тillioп are registered. Iп additioп, 11.9 тillioп people have iтpaired glиcose toleraпce апd iтpaired fastiпg glиcose levels [ 1 ]. 
Опе of the sigпificaпt riskfactors for type 2 DM (Т2DМ) is obesity, which iпcreases iпsиliп resistaпce (IR). IR is the тajor pathogeпetic 
liпkto T2DM 
Accordiпg to cиrreпt coпcepts, there are three types of adipose tissиe: white adipose tissиe (Т), browп adipose tissиe (ВАТ) апd 
'beige', of which the last two types have а therтogeпic fипctioп. Sоте research resиlts have revealed the таiп stages iп the developтeпt of adipocytes; however, there is по geпeral сопsепsиs regardiпg the developтeпt of'beige' adipocytes. Fиrtherтore, the Ьiology of 
ВАТ апd 'beige' adipose tissиe is cиrreпtly beiпg iпteпsively iпvestigated, апd sоте key traпscriptioп factors, signalliпg pathways апd 
horтoпes that proтote the developтeпt апd activatioп of these tissиes have Ьееп ideпtified. The тost discиssed horтoпes are irisiп 
aпdjibroЫast growth factor 21, which have estaЫished positive effects оп ВАТ апd 'beige' adipose tissиe with regard to carbohydrate, 
lipid апd eпergy тetabolisт. The priтary iтagiпg techпiqиes иsed to iпvestigate ВАТ are PET-CT with 18F-flиorodeoxyglиcose апd 
тagпetic rеsопапсе spectroscopy. 
With respect to the cиrreпt obesity epideтic апd associated diseases, iпclиdiпg T2DM, there is а growiпg iпterest iп iпvestigatiпg 
adipogeпesis апd the possiЬility of alteriпg this process. ВАТ апd 'beige' adipose tissиe тау Ье targets for developiпg drиgs directed 
agaiпst obesity апd T2DM 
Keywords: Iпsиliп resistaпce; type 2 diabetes; browп adipose tissиe; 'beige' adipose tissиe 

DOI: 10.14341/DM201445-15 

5 

Сахарный диабет

6
4/2014

Вопросы патогенеза

жирение – это хроническое рецидивирующее 
заболевание, носящее характер эпидемии, распространенное во всех странах. Более того, 
ожирение тесно связано с развитием различных метаболических заболеваний. Ожирение и избыточная масса 
тела возникают из-за энергетического дисбаланса между 
поступлением калорий и их затратой. 
Жировая ткань – важнейший метаболический 
орган, который традиционно классифицируется на 2 
типа: белая (WAT) и бурая (BAT). WAT и BAT имеют 
различную анатомическую локализацию, морфологическую структуру, функции. Оба типа жировой ткани вовлечены в поддержание энергетического баланса. WAT 
преимущественно запасает энергию в виде триглицеридов, в то время как BAT рассеивает энергию в виде тепла 
в ходе холод- или диет-индуцированного термогенеза. 
Недавно был открыт новый тип жировой ткани – «бежевая» (beige/brite (brown in white)). Интересен тот факт, 
что в ответ на стимуляцию (холод и т.п.) «бежевые» адипоциты реагируют увеличением уровня термогенных 
маркеров. 
В 1551 г. шведский натуралист Konrad Gessner впервые описал наличие BАТ в межлопаточной области 
у сурков. С 1960-х гг. BAT стала расцениваться как термогенный орган [2]. BAT рассеивает химическую энергию 
в виде тепла как проявление защитной функции во время 
холода или избыточного поступления пищи. Интерес 
к изучению биологии BAT появился несколько лет назад, 
так как терапевтический потенциал BAT может иметь 
положительный метаболический эффект при ожирении 
и ассоциированных с ним заболеваниях. На данный момент основным вопросом, обсуждаемым мировым научным сообществом, является возможность активировать 
или увеличить массу BAT у взрослых.
BAT эволюционно предназначена для образования 
тепла для защиты животных (млекопитающих) от гипотермии. Этот процесс называется «несократительный термогенез», особенно необходим во время спячки, 
в младенческом возрасте. Недавние исследования в области биологии BAT показали, что она может играть значительную роль в контроле энергетического гомеостаза 
и таким образом может служить новым направлением 
в разработке препаратов для лечения ожирения.
Ожирение является результатом хронического превышения поступления калорий над энергетическими 
затратами. Все препараты против ожирения направлены на уменьшение энергетических поступлений 
через угнетение аппетита или ингибирование кишечной 
абсорбции жиров. Однако у данных групп препаратов нередким является развитие побочных эффектов (депрессия, диспептические явления), что ставит определенную 
задачу по созданию альтернативных препаратов. Так как 
BAT обладает значимой мощностью рассеивать энергию и образовывать тепло при помощи разобщающего 
белка 1 (UCP1, термогенин) в митохондриях, влияние 
на BAT-ассоциированный термогенез может обусловить 
развитие нового направления для увеличения энергетических затрат.

В течение последних нескольких лет получены 
значительные результаты в изучении биологии BAT. 
Во-первых, инструментальное обследование, позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ) с 18фтордезоксиглюкозой (18FDG)), 
применяемое в онкологии, позволило выявить активную BAT у взрослых людей. Количество BAT обратно 
пропорционально ИМТ, что повышает вероятность того 
факта, что различия в количестве или активности термогенной функции BAT могут способствовать/препятствовать снижению веса [3]. Присутствие BAT ассоциировано 
с низким общим содержанием жировой ткани, низким 
риском сахарного диабета 2 типа (СД2). Во-вторых, исследования на животных моделях привели к лучшему 
пониманию этапов адипогенеза. Полученные данные 
свидетельствуют, что у людей и грызунов есть 2 вида 
UCP1-позитивных термогенных адипоцитов, имеющих 
разное происхождение: классические бурые адипоциты 
и так называемые «бежевые», последние расположены 
среди белых адипоцитов. В-третьих, выявлены некоторые транскрипционные регуляторы и сигнальные молекулы, под воздействием которых осуществляется бурый 
и «бежевый» адипогенез, благодаря чему появилась возможность «выращивать» BAT и «бежевые» адипоциты 
in vivo.

UCP1 и его роль в несократительном 
термогенезе

Несмотря на высокое содержание митохондрий 
и уровень клеточного «дыхания», бурые адипоциты 
имеют значительно более низкую способность к синтезу 
АТФ. Большинство клеток с отсутствием UCP продуцируют АТФ благодаря АТФ-синтетазе, используя протонный градиент через внутреннюю митохондриальную 
мембрану. В сравнении, бурые адипоциты экспрессируют значительно более низкий уровень АТФ-синтетазы 
и, напротив, используют UCP1, который ослабляет протонный градиент при помощи разобщения клеточного 
дыхания и митохондриального синтеза АТФ, что способствует термогенезу [4]. Хотя другие члены UCP-семейства 
(включая UCP2, UCP3) имеют гомологичную структуру 
с UCP1, но они не обеспечивают адаптивный термогенез in vivo. Следовательно, UCP1 играет первостепенную 
роль в несократительном термогенезе [5].
Экспрессия UCP1 не обязательно отражает термогенную активность бурых адипоцитов. В состоянии 
покоя активность термогенина обычно подавляется пуриновыми ди- и трифосфатными нуклеотидами. Пуриновые нуклеотиды, преимущественно АТФ, соединяются 
на стороне цитозоля с UCP1 и предотвращают транспорт 
протонов. Свободные жирные кислоты (СЖК) являются 
активаторами UCP1. Kirichok и соавт. использовали 
цельноклеточную «patch-clamp» технологию и выявила, 
что UCP1 – это анион жирной кислоты/Н+симпортер. 
Эта группа ученых обнаружила, что, хотя UCP1 неактивен из-за ингибирования АТФ, длинноцепочечные 
жирные кислоты могут приводить к обратному эф
O

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

4/2014

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

фекту – связываясь с цитоплазматической стороной 
UCP1, отменяют ингибирование активности UCP1 [6]. 
Одна молекула длинноцепочечной жирной кислоты 
связывается с белком UCP1, выступая в виде субстрата 
для транспорта одного иона водорода за транспортный 
цикл. Хотя анионы длинноцепочечных жирных кислот 
конкурируют с АТФ за связывание с UCP1, маловероятно, что они связываются с одной поверхностью UCP1 
ввиду разности их структур. Данный факт требует более 
подробного изучения структурных особенностей UCP1 с 
целью использования возможности активации несократительного термогенеза.
СЖК-ассоциированный контроль активности 
UCP1 имеет фундаментальный смысл с физиологической точки зрения. СЖК – конечные продукты холодовой стимуляции или избыточного питания. В ответ 
на эти два физиологических стимула норэпинефрин 
высвобождается из терминалей симпатических окончаний и воздействует на адренергические рецепторы 
(АР), преимущественно на β3-АР в BAT, активирует 
аденилатциклазу, повышая внутриклеточный уровень 
цАМФ, который является триггером инициации работы 
цАМФ-зависимой протеинкиназы. В свою очередь, протеинкиназа фосфорилирует гормончувствительную липазу и белки, связывающие липидные капли, например, 
перилины, приводя к гидролизу триглицеридов в липидных каплях BAT. СЖК образуются либо при помощи 
цАМФ-индуцированного липолиза или захвата из циркулирующего русла и далее последовательно утилизируются как субстрат β-окисления в бурых адипоцитах, 
а также являются субстратом для Н+-транспорта UCP1. 
Для активации UCP1 уровни СЖК должны превышать 
уровни АТФ почти в 100 раз, как показано Fedorenko [6], 
подразумевая, что активность UCP1 подавляется при 
нормальных физиологических условиях.
Хотя трансгенная экспрессия UCP1 поддерживает 
митохондрии бурых адипоцитов в активном разобщенном состоянии in vivo, усиленная экспрессия UCP1 может 
быть цитотоксичной для адипоцитов и служить причиной атрофии BAT. Действительно, усилия, предпринятые 
в 1930-е годы для использования химических разобщителей, таких как 2,4-динитрофенол, в качестве препарата 
против ожирения, оказались неуспешными [7]. В связи с 
новыми данными будущие усилия для разгадки структурных детерминант, благодаря которым активность UCP1 
контролируется АТФ или СЖК и другими метаболитами, 
могут привести к разработке стратегий по изобретению 
нового класса препаратов против ожирения.
Более 30 лет назад исследователи предположили, что 
BAT играет первостепенную роль не только в холод-индуцированном адаптивном термогенезе, но также и при 
диет-индуцированном термогенезе, при котором энергетические затраты возрастают в ответ на определенное 
питание, что защищает животных от ожирения. Дальнейшие исследования на генетически модифицированных 
мышиных моделях показали нарушения в несократительном термогенезе BAT, приводящие к ожирению и инсулинорезистентности (ИР). UCP1-нокаутные мыши 

имеют характерную особенность – ожирение при нормальном температурном режиме [8].
Многочисленные исследования с использованием животных моделей в основном пытались приписать изменение в энергетическом балансе изменениям 
в транскрипции UCP1 в жировой ткани. Хотя UCP1, 
безусловно, является основным фактором, определяющим термогенный эффект BAT, существует множество 
других факторов, влияющих на этот процесс: нарушение 
окислительного фосфорилирования, поглощения жирных кислот и дальнейшего метаболизма, митохондриального биогенеза. Важно отметить, что уровень мРНК 
UCP1 не всегда отражает уровень самого белка и активность UCP1 [9]. Например, транскрипты UCP1 достаточно быстро индуцируются после обработки цАМФ 
(2–4 ч) или агонистами PPARγ; однако за столь быстрым 
повышением уровня UCP1 может последовать быстрое 
возвращение к базальным уровням, при прекращении 
соответствующей стимуляции. Вместе с тем, вышеперечисленные стимулирующие факторы вызывают медленное, но устойчивое повышение уровня белка UCP1, 
которое сохраняется в течение нескольких дней. Период 
полураспада мРНК UCP1 примерно 2,7 ч, тогда как белка 
UCP1 – 5–7 дней in vivo. Таким образом, биологическая 
значимость изменения уровней транскриптов UCP1 
в функции BAT должна быть оценена совместно с другими параметрами.

Происхождение термогенных 
адипоцитов

Мезенхимальная клетка является начальной точкой 
в адипогенезе, далее образуются 2 пула предшественников: Myf5-положительные и Myf5-отрицательные. 
Myf5-положительные служат источником для бурого 
преадипоцита и миоцита, далее образуются зрелые 
клетки. Развитие же белых и «бежевых» адипоцитов происходит из Myf5-отрицательного предшественника [10].
На сегодняшний день неясным остается вопрос 
о том, происходят ли «бежевые» адипоциты из уже существующих белых адипоцитов или образуются de novo 
из группы предшественников [11]. Вышеперечисленные 
процессы называются браунингом (рис. 1). Cinti и соавт. 
показали, что большие унилокулярные белые адипоциты превращаются в «бежевые» в ответ на воздействие 
холода и стимуляции агонистами β-АР. Однако недавние 
исследования показали противоречивость полученных 
данных. Wang и соавт. в своем исследовании создали систему мечения зрелых адипоцитов и после воздействия 
низкими температурами выявили вновь образованные 
«бежевые» адипоциты [12].
Несколько ключевых транскрипционных регуляторов (в том числе PRDM16 и C/EBPβ) управляют процессом образования либо BAT, либо скелетных миоцитов. 
В ходе опытов выявлено, что, действительно, предполагаемые бурые адипоциты с аблацией PRDM16 или C/EBPβ 
преобразуются в клетки с фенотипом и экспрессией селективных маркеров скелетных миоцитов (миогенин 

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

Сахарный диабет

8
4/2014

Вопросы патогенеза

и др.) [14]. В противоположной ситуации, у миогениннокаутных мышей полностью отсутствует дифференцировка скелетных мышц, но имеется увеличенное депо 
BAT в межлопаточной области. Вместе эти данные согласуются с гипотезой, что бурые адипоциты и скелетные 
миоциты имеют общего предшественника.
«Бежевые» клетки, второй тип UCP1-положительных 
термогенных адипоцитов, встречаются скоплениями 
в подкожной жировой клетчатке взрослых животных, 
которые подверглись воздействию холода (длительного), 
агонистов β-АР, агонистов PPARγ или физической нагрузки. Этот тип термогенных адипоцитов обладает 
многими биохимическими и морфологическими характеристиками классических бурых адипоцитов, в том числе 
множественными липидными каплями, большим содержанием митохондрий и экспрессией UCP1. Тем не менее, 
«бежевые» адипоциты возникают из Myf5-отрицательной 
линии клеток и, следовательно, имеют происхождение, 
отличное от бурых адипоцитов. Недавнее исследование 
показало, что Pdgfrα (рецептор фактора роста тромбо
цитов α) – положительные клетки-предшественники 
из абдоминальной подкожно-жировой клетчатки могут 
преобразовываться в UCP1-положительные адипоциты 
в ответ на стимуляцию агонистами β3-АР in vivo [15]. 
У мышей около 62% адипоцитов паховой области образуются из Myf5-позитивных клеток, что указывает 
на высокую неоднородность адипогенных прекурсоров 
в подкожной жировой клетчатке [16]. 
Группа исследователей во главе со Spiegelman недавно выделили клональную популяцию «бежевых» 
клеток благодаря иммортализации стромально-сосудистой фракции подкожной жировой клетчатки мыши. 
Молекулярные особенности этих «бежевых» клеток существенно отличаются от таковой у белых адипоцитов. 
Тем не менее, почти все адипоциты подкожной жировой 
клетчатки могут стать UCP1-позитивными клетками 
у мышей при условии воздействия холодового фактора 
или обработки агонистом β3-АР в течение длительного 
периода времени. Кроме того, все преадипоциты подкожной жировой клетчатки могут иметь маркеры бурых/ 
«бежевых» клеток, в том числе UCP1, после длительного 
воздействия агонистов PPARγ, даже если это произошло 
на постмитотических стадиях. Следовательно, пластичность между белыми и «бежевыми» адипоцитами может 
существовать на стадии предшественника.
Два типа термогенных адипоцитов также различны 
в уровнях экспрессии генов. Хотя «бежевые» клетки 
и классические бурые адипоциты имеют ряд общих генетических маркеров, таких как UCP1, Pgc1a, Cidea 
и PRDM16, эти типы клеток также обладают специфическими маркерами, которые, вероятно, отражают 
их происхождение [17]. Например, «бежевые» адипоциты не экспрессируют миоцит-специфичные гены – 
Zic1, Lhx8 и Epstl1, но имеют уникальные гены – Cited1, 
Tmem26, CD137 и Tbx1. 

Роль «бежевых» адипоцитов 
в энергетическом обмене

Оценка вклада только «бежевых» адипоцитов в несократительный термогенез представляется трудной. 
В ходе экспериментальных работ получены противоречивые результаты. С одной стороны, общее количество 
белка UCP1 в «бежевых» достаточно низкое, что составляет примерно 10% от количества данного белка в бурых 
адипоцитах. С другой стороны, на нокаутных мышах 
по рецептору костного морфогенетического белка (BMP) 
типа 1А с практически полной потерей BAT и активацией 
браунинга, доказано, что при коротком (48 ч) воздействии холодового фактора выявлялись нарушения несократительного термогенеза (склонность к гипотермии), 
а при продолжительном (11 дней) – температура тела 
поддерживалась на нормальном уровне. Данный факт 
указывает, что «бежевые» адипоциты могут в значительной мере способствовать несократительному термогенезу 
и, соответственно, расходу энергии, по крайней мере, 
у грызунов. Также было продемонстрировано, что мыши 
с увеличенным количеством «бежевой» жировой ткани 

Рис. 1. Развитие «бежевых» адипоцитов: А – формирование 
из белых адипоцитов под воздействием холода; 
В – формирование из предшественников адипоцитов. 
Адаптировано из M. Rosenwald and C. Wolfrum. The origin 
and definition of brite versus white and classical brown 
adipocytes [13].

Предшественник адипоцитов
Предшественник адипоцитов

Белые адипоциты
Белые адипоциты и «бежевые» 
преадипоциты

Дифференцировка

A
B

Дифференцировка

Холод
Холод
Тепло
Тепло

Белые адипоциты и активные «бежевые» адипоциты

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

4/2014

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

защищены от диет-индуцированного ожирения. К примеру, Fabp4 – PRDM16 трансгенные мыши со стимуляцией к браунингу и без изменений уровня UCP1 в BAT, 
обладают некоторыми особенностями: способность 
к усиленному термогенезу, ограниченное увеличение 
веса, улучшенная толерантность к глюкозе при диете 
с высоким содержанием жиров.

Расположение жировой ткани
Анатомическая локализация видов жировой ткани 
различна. WAT расположена по всему телу и подразделяется на 2 типичных вида – висцеральная и подкожная. 
Висцеральная ткань находится вокруг органов и играет 
своеобразную защитную функцию. В зависимости от локализации висцеральная WAT классифицируется на мезентериальную, ретроперитонеальную, перигонадную 
и сальниковую жировую ткань. У людей подкожная WAT 
преимущественно располагается в бедренной и ягодичной областях и выполняет функцию термогенной защиты.
BAT расположена в области шеи, надключичной, 
паравертебральной, подмышечной, медиастинальной, 
перикардиальной, периренальной и перинадпочечниковой, трахео-эзофагеальной, межреберной и мезентериальной областях, что подтверждено гистологическими 
и инструментальными (ПЭТ-КТ) методами исследования [10].
Впервые «бежевые» адипоциты были обнаружены 
среди белых адипоцитов. Однако исследования по выявлению локализации «бежевых» адипоцитов малочисленны. На данный момент установлено, что у взрослых 
поверхностная жировая ткань шеи имеет характеристики 
(генетические маркеры) «бежевой» жировой ткани [18].

Цитологическое строение различных типов адипоцитов
Бурые адипоциты имеют полигональную форму, 
множество липидных капель, большое количество митохондрий (сравнимо с таковым в кардиомиоцитах) и центрально расположенное ядро. Белые адипоциты имеют 
округлую форму, большую липидную каплю и смещенное 
к периферии ядро. Морфология «бежевых» адипоцитов 
зависит от состояния последних: в базальном – имеют 
характеристики белых адипоцитов, при активации – 
бурых адипоцитов [11]. 
Особенности цитологического строения адипоцитов 
определяют функциональные различия. Основной характеристикой бурых и «бежевых» адипоцитов (в период 
активации) является способность к несократительному 
термогенезу.

Современные методы визуализации
BAT еще несколько лет назад описывалась как находка у новорожденных и животных, впадающих 
в спячку; у людей она имеет тенденцию к уменьшению 
с возрастом. Открытие активной BAT у здоровых взрослых возобновило интерес к ее изучению. С развитием 
технологий инструментального обследования, в частности ПЭТ-КТ [19] с 18FDG, стало возможным визуа
лизировать и количественно оценить активную бурую 
жировую ткань у взрослых.
Использование ПЭТ-КТ для исследования BAT у человека началось с 67-летней женщины, у которой была 
обнаружена опухоль в правой наддиафрагмальной области. ПЭТ-КТ с 18FDG показало образование с плотностью жировой ткани, но с более высокой скоростью 
захвата 18FDG, чем это было характерно для подкожного 
или висцерального жирового депо. По данным гистологического заключения после удаления опухоли была 
диагностирована гибернома. Наличие бурых адипоцитов 
было подтверждено при помощи иммуногистохимического исследования [20].
При помощи ПЭТ-КТ с 18FDG были получены данные о том, что количественно бурая жировая ткань преобладает у женщин, нежели у мужчин, соотношение 2:1, 
чаще визуализируется у возрастной категории людей 
до 50 лет, с нормальной массой тела и без нарушения 
углеводного обмена. ПЭТ-КТ с 18FDG является «золотым» стандартом, обладает высокой специфичностью 
и чувствительностью. Однако следует отметить, что данный метод является инвазивным, обладает значительной 
радиационной нагрузкой, зависит от факторов внешней 
среды (температура в помещении, сезон года, количество 
одежды на обследуемом), визуализирует только активную бурую жировую ткань, а также оценка специалистом 
может быть достаточно субъективной [21]. 
В настоящее время ведутся работы по визуализации 
BAT при помощи МР-спектроскопии, которая основана 
на разнице в строении и васкуляризации BATи WAT [22]. 
Ввиду малого накопленного опыта по использованию 
МР-спектроскопии не проведена полноценная оценка 
преимуществ этого метода. Тем не менее, стоит отметить 
определенные преимущества: МР-спектроскопия осуществляется при помощи ионизирующего излучения, 
без использования изотопа, с минимальным риском для 
здоровья обследуемого, может использоваться во всех 
возрастных группах, включая детей, относится к неинвазивным способам обследования и не требует специальных условий (например, поддержания определенного 
температурного режима).

Управление развитием и функциями 
термогенных адипоцитов

Транскрипционные регуляторы развития бурых и «бежевых» адипоцитов
PPARγ и С/EBPs (CCAAT-enhancer-binding proteins) 
являются основными факторами транскрипции, которые 
контролируют дифференцировку адипоцитов. Если провести генетическую аблацию PPARγ, полностью исчезает 
дифференцировка белых и бурых адипоцитов. C/EBPα 
необходим только для формирования белого жира, что 
свидетельствует о возможной роли других членов C/EBP 
семьи в образовании бурых адипоцитов. Уровень экспрессии С/EBPβ более высокий в бурых жировых клеток, 
чем в белых жировых клетках. Интересно, что для дифференцировки бурых адипоцитов необходимы PPARγ, 

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

Сахарный диабет

10
4/2014

Вопросы патогенеза

тогда как эктопическая экспрессия PPARγ в фибробластах или мезенхимальных клетках индуцирует образование белых адипоцитов, что позволяет заключить, что 
имеется многофакторное влияние на бурый адипогенез.

PGC-1α и его модуляторы
Коактиватор-1α PPARγ (PGC-1α) первоначально 
был идентифицирован в бурых адипоцитах как холод-индуцированный транскрипционный коактиватор PPARγ. 
PGC-1α является необходимым регулятором митохондриального биогенеза и окислительного метаболизма 
во многих типах клеток, в том числе в бурых адипоцитах 
и миоцитах. Эктопическая экспрессия PGC-1α в белых 
жировых клетках индуцирует экспрессию митохондриальных и термогенных генов. Однако аблация PGC-1α 
не влияет на дифференцировку бурых адипоцитов, 
что свидетельствует о том, что PGC-1α является необязательным фактором для бурого адипогенеза.
Кроме того, PGC-1α активирует транскрипцию гена 
UCP1 не только при помощи активации PPARγ, но и рецептора тиреоидных гормонов (THR). Фермент йодтиронин-дейодиназа 2 типа (DIO2) активирует THR, образуя 
трийодтиронин (Т3) из тироксина (Т4) локально в бурых 
адипоцитах [23]. 
Уровень экспрессии PGC-1α в BAT коррелирует с активностью несократительного термогенеза. У людей экспрессия мРНК PGC-1α от 2 до 15 раз больше в BAT, чем 
в WAT [24]. 
Преадипоциты, полученные из надключичной области с последующей стимуляцией препаратами из ряда 
агонистов PPAR γ, отличаются большей экспрессией 
PGC-1α, кроме того по уровню UCP1 сравнимы с типичными бурыми адипоцитами.
Выявлено несколько модуляторов экспрессии 
или активности PGC-1α. RIP140, SRC2/TIF2/GRIP1, 
белок ретинобластомы и р107 подавляют транскрипционную активность PGC-1α.

PRDM16
PRDM16 является белком с доменом типа «цинковый палец» с молекулярной массой 140 кДа, который 
экспрессируется на высоком уровне в BAT. Эктопическая 
экспрессия PRDM16 в предшественниках белых адипоцитов или в миобластах вызывает программу браунинга. 
PRDM16 увеличивает транскрипционную активность 
PGC-1α, PPARγ и C/EBPs. Кроме того, транскрипционный комплекс PRDM16 содержит С-концевой связывающий белок-1 (CtBP-1) и CtBP-2, и это прямое 
взаимодействие способствует селективному подавлению 
генов белых адипоцитов [25]. Трансплантация фибробластов с экспрессией PRDM16 и C/EBPβ мышам приводит 
к эктопическому адипогенезу, который имеет морфологические и биохимические характеристики термогенных 
адипоцитов.
Недавние исследования выявили несколько регуляторов работы PRDM16 или C/EBP. Например, 
В-клеточный фактор 2 (EBF2) активирует транскрипцию PRDM16 и инициирует генетическую программу 

браунинга в миобластах и в белых жировых клетках. 
Plac8 является активатором транскрипции C/EBPβ 
и способствует дифференцировке бурого жира. Обратным действием обладает TLE3 (transducin-like enhancer 
of split 3), противодействуя функции PRDM16, подавляет 
образование бурых адипоцитов. В дополнение к этим 
транскрипционным регуляторам, несколько микроРНК 
(miR-133, miR-193B, miR-365) воздействуют на PRDM16 
и отрицательно влияют на развитие BAT. miR-196a активирует C/EBPβ и индуцирует «бежевый» адипогенез, непосредственно подавляя Hoxc8 (homeobox C8) [26].
Стабильность белка PRDM16 находится под контролем агонистов PPARγ. Например, тиазолидиндион индуцирует «бежевый» адипогенез в белой жировой ткани. 
Оhno и соавт. [27] обнаружили, что агонисты PPARγ (в 
частности розиглитазон) вызывают браунинг путем 
продления времени полужизни белка PRDM16. 
ForkheadboxC2 (Foxc2) является транскрипционным фактором семейства Forkhead, который экспрессируется исключительно в жировой ткани человека 
и мыши. Трансгенная экспрессия Foxc2 в белой жировой 
ткани индуцирует образование «бежевых» адипоцитов, 
с увеличением количества митохондрий и повышенной экспрессией термогенных генов, в том числе UCP1 
и PGC-1α [28]. Важно отметить, что Foxc2 трансгенные 
мыши набирают меньше веса на фоне диеты с высоким 
содержанием жира, а также защищены от ожирения, инсулинорезистентности и гипертриглицеридемии [29].
Обсуждаются многие другие ядерные агенты, которые регулируют образование «бежевых» адипоцитов, например, коактиватор полового рецептора-1 стимулирует, 
а транскрипционный связывающий фактор-2 угнетает 
образование «бежевых» адипоцитов. Увеличенная экспрессия TWIST-1 (Twist-related protein 1) в белой жировой ткани приводит к запуску программы «браунинга».

Сигнальные пути, контролирующие развитие и активацию бурых/«бежевых» адипоцитов

β-АР 
β-АР сигнальный путь является доминирующим не 
только для термогенеза в BAT, но также для развития 
бурых и «бежевых» адипоцитов. 
Норэпинефрин высвобождается из терминалей 
симпатических нервов и связывается с β-AР, повышает уровень внутриклеточного цАМФ, что приводит 
к активации протеинкиназы А (PKA) путем связывания с цАМФ, а также р38МАРК. Фосфорилирование 
р38МАРК косвенно способствует повышению экспрессии UCP1 и PGC-1α. Среди трех подтипов β-АР (β1-, 
β2- и β3-АР), β1-АР играет важную роль в пролиферации 
бурых адипоцитов в ответ на норадреналин, в то время 
как β3-AР способствует термогенной функции зрелых 
бурых адипоцитов и стимулируют появление «бежевых» 
адипоцитов [30], β2-АР были обнаружены в сосудистом 
русле, в их функцию входит изменение кровоснабжения 
BAT. Действительно, у нокаутных по β3-AР мышей, холод-индуцированное образование «бежевых» адипоци
Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

4/2014

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

тов значительно снижено, в то время как развитие бурых 
адипоцитов не изменено. Проведены исследования влияния пропранолола на бурые преадипоциты человека. 
Выяснено, что снижается экспрессия мРНК UCP1 примерно на 50% [10].

Сигнальный путь оксида азота 
Оксид азота (NO) является короткоживущей сигнальной молекулой, синтезируется эндотелиальными клетками и другими типами клеток. Гуанозин 3'5'-монофосфат 
(цГМФ) образуется при помощи NO-чувствительной 
гуанилатциклазы и активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу (PKG). Обработка цГМФ бурых адипоцитов индуцирует экспрессию UCP1 и митохондриальный 
биогенез PKG-зависимым образом [31]. Кроме того, 
цГМФ-сигнализация индуцирует браунинг.

Транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидного 
(TRPV) сигнального пути
Интересно, что капсиноиды активируют TRPV1 желудочно-кишечного тракта и вызывают термогенез в BAT 
у человека и грызунов [4].

Фосфоинозитол-3-киназный (PI3K) сигнальный путь 
(с учатием PTEN)
Ortega-Molina и др. [32] показали, что PTEN положительно влияет на термогенную функцию BAT, блокируя 
сигнальный путь PI3K. Важно отметить, что фармакологические ингибиторы PI3K усиливают термогенез BAT и, 
соответственно, расход энергии.

Гормоны, контролирующие бурый и «бежевый» адипогенез

ВMP
Данные гормоны принадлежат к суперсемейству 
трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Обработка культуры фибробластов или предшественников 
адипоцитов BMP7 индуцирует регуляторы бурого и «бежевого» адипогенеза, в частности PRDM16. Другой член 
семьи BMP, BMP4, участвует в браунинге подкожной 
жировой клетчатки мышей. BMP8b действует на зрелые 
бурые адипоциты, а также на гипоталамус, улучшая термогенез в BAT, но не влияет на дифференцировку бурых 
адипоцитов.
Несколько членов суперсемейства TGF-β, в том числе 
GDF-8 (миостатин), TGF-β1 и активины, отрицательно 
влияют на бурый адипогенез и несократительный термогенез.

Факторы роста фибробластов
В отличие от большинства факторов роста фибробластов (FGFs), которые действуют аутокринно или паракринно, FGF19 (FGF15 у мышей), FGF21 и FGF23 
являются эндокринными формами FGFs. Эндокринные 
FGFs связываются с корецепторами клеточной поверхности α-Klotho и/или β-Klotho. Трансгенная экспрессия FGF19 у мышей увеличивает скорость метаболизма 

и уменьшает массу жировой ткани, частично при помощи 
активации несократительного термогенеза. В неонатальном периоде у мышей в крови циркулирует FGF21, который вырабатывается в печени, уровень сильно повышен 
при рождении и активирует несократительный термогенез в BAT. FGF21 способствует браунингу путем повышения уровня PGC-1α в жировой ткани. Получены данные 
о негативном влиянии хронически повышенного уровня 
циркулирующего FGF21 на костный метаболизм (снижение плотности костной ткани) у мышей [33]. Однако 
FGF21, образованный в жировой ткани, действует локально и не влияет на уровень циркулирующего FGF21. 
Таким образом, перспективной является индукция 
FGF21 в жировой ткани, что, вероятно, будет способствовать лечению ожирения и инсулинорезистентности 
(ИР) без оказания системного эффекта (в том числе на 
костную ткань).
По данным исследований, проведенных на животных 
моделях, FGF21 улучшает чувствительность к инсулину, 
углеводный и липидный обмены и сохраняет функцию 
бета-клеток. Кроме того, в отличие от большинства белков из FGF-семейства, FGF21 не обладает пролиферативным и туморогенным эффектами. FGF21, соединяясь 
с комплексом β-Klotho-FGF-рецепторы, стимулирует 
инсулинонезависимый захват глюкозы адипоцитами 
благодаря индукции GLUT1, через последовательную 
активацию транскрипционных факторов. FGF21 обладает способностью увеличивать массу BAT и «бежевой» 
жировой ткани, что может способствовать улучшению 
контроля углеводного обмена.
Отмечается прямая корреляция по уровню FGF21 
с нарушениями углеводного обмена, что объясняется 
его компенсаторным повышением в ответ на ИР, поэтому уровни FGF21 повышены при инсулинорезистентных состояниях (НТГ и СД2), но снижены при СД1 
и LADA [34].
FGF21 экспрессируется в человеческих скелетных 
мышцах в ответ на стимуляцию инсулином. Вероятно, 
FGF21 является инсулин-ассоциированным миокином [35].
FGF21 значимо повышает захват глюкозы скелетными мышцами, что благотворно влияет на углеводный 
обмен. С другой стороны, несколько других исследований на людях свидетельствуют о том, что FGF21 
ингибирует липолиз в адипоцитах, доказывая, что антилиполитический эффект может быть еще одним механизмом, через который FGF21 способствует улучшению 
чувствительности к инсулину [36].

Ирисин
Недавно идентифицированный миокин, предшественником которого является мембранный белок FNDC5. 
Физическая нагрузка (физическое упражнение на выносливость) или избыточная экспрессия PGC-1α стимулирует 
экспрессию FNDC5 в скелетных мышцах и увеличивает 
уровень циркулирующей фракции ирисина. 
Обработка адипоцитов ирисином или генная терапия 
аденовирусными векторами с FNDC5 печени мыши ини
Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

Сахарный диабет

12
4/2014

Вопросы патогенеза

циирует браунинг белой жировой ткани и защищает животных от диет-индуцированного ожирения. Кроме того, 
ирисин связывается с Fc-фрагментом человеческого IgG 
в CD137+ популяции преадипоцитов и стимулирует образование «бежевых» адипоцитов [17].
Ирисин [37] изначально был открыт как миокин, 
однако на данный момент выявлено, что ген, который кодирует ирисин, FNDC5, присутствует и в WAT у 
людей, что может увеличивать возможность усиления 
термогенеза через ряд аутокринных механизмов. В одном 
из исследований было установлено при помощи полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, 
что экспрессия гена FNDC5 была снижена у пациентов 
с ожирением и СД2. Экспрессия гена FNDC5 в висцеральной и подкожной WAT положительно коррелировала 
с маркерами BAT (PRDM16 и UCP1) у человека. Механизм аутокринной регуляции браунинга не до конца изучен (рис. 2).

Сердечные натрийуретические пептиды
Предсердный натрийуретический пептид (ANP) 
и мозговой натрийуретический пептид (BNP) высвобождаются из сердца и являются важными эндокринными регуляторами водного гомеостаза и гемодинамики. 

Действия NP опосредованы NP-рецептором A (NPRA), 
в то время как другой тип NPRC связывает ANP и BNP 
и удаляет их из циркуляции. Группа под руководством 
Collins показали, что при холодовом воздействии увеличиваются уровни циркулирующих NP и экспрессия 
NPRA в жировой ткани. Введение BNP мышам или обработка NP адипоцитов человека активирует термогенную 
программу в BAT, митохондриальный биогенез и разобщение дыхания. Кроме того, в WAT мышей, дефицитных по NPRC, выявлено большее количество «бежевых» 
адипоцитов. Так как высокие уровни циркулирующих 
NP ассоциированы с сердечной недостаточностью, необходимым становится определение терапевтического 
окна, когда эти пептиды могут увеличить расход энергии 
без отрицательного влияния на сердечно-сосудистую систему или другие органы/ткани.

Простагландины
Хроническое холодовое воздействие индуцирует экспрессию гена циклооксигеназы-2 (COX2) и усиливает 
высвобождение простагландина, простагландина Е2 
(PGE2) и простагландина I2 (PGI2) в WAT. Трансгенная 
экспрессия СОХ2 в белой жировой ткани или воздействие PGI2 на предшественники адипоцитов индуцирует 

Рис. 2. Влияние FNDC5/ирисина на браунинг [адаптировано из B.А. Irving, C.D. Still, G. Argyropoulos. Does IRISIN Have a BRITE Future 
as a Therapeutic Agent in Humans?] [37].

Физическая 
нагрузка

FNDC5/
ирисин
FNDC5/
ирисин

Повышение энергетических 
затрат
Уменьшение ожирения
Улучшение метаболического 
статуса

Эндокринная регуляция

Аутокринная регуляция

Белые адипоциты

«Бежевые» адипоциты

UCP1
PGC1­α
PRDM16
TBX1
Cidea

UCP1
PGC1­α
PRDM16
TBX1
Cidea

UCP1
PGC1­α
PRDM16
TBX1
Cidea

UCP1
PGC1­α
PRDM16
TBX1
Cidea

FNDC5/
ирисин

FNDC5/
ирисин

FNDC5/
ирисин

CD137Рекомбинантный FNDC5/
Рекомбинантный ирисин

CD137CD137+
CD137+

FNDC5/
ирисин

Мыши

Человек
?
?

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

4/2014

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

экспрессию генов, селективных для термогеннных адипоцитов, таких как UCP1 и Cidea. И наоборот, аблация 
гена COX2 или фармакологическое ингибирование деятельности циклооксигеназы ухудшает браунинг в белой 
жировой ткани [38].

Влияние органов/тканей на BAT 
и «бежевую» жировую ткань

Орексин, синтезируемый гипоталамусом, и катехоламины, продуцируемые мозговым веществом надпочечников, являются мощными активаторами образования 
бурых адипоцитов и несократительного термогенеза. 
Также было показано, что гиперсекреция катехоламинов у пациентов с феохромоцитомой инициирует процесс браунинга WAT, а также обнаружена обратная связь 
абдоминального ожирения и уровня катехоламинов 
плазмы [39]. Активированные макрофаги жировой ткани 
также секретируют катехоламины, что также регулирует 
адаптивный термогенез. Скелетные мышцы выделяют 
как положительные, так и негативные регуляторы браунинга, ирисин и TGF-β соответственно. Найтрийуретические пептиды активируют термогенез в BAT и браунинг 
белой жировой ткани. Высвобождаемые из печени желчные кислоты и FGF21 также являются важными медиаторами бурого и «бежевого» адипогенеза.

Терапевтический потенциал BAT 
и «бежевой» жировой ткани

Диапазон терапевтических эффектов активации 
BAT и «бежевой» жировой ткани может быть шире, чем 
только создание отрицательного энергетического баланса при помощи несократительного термогенеза. Метаболические эффекты связаны с повышенным захватом 
глюкозы и липидов для окисления, результатом чего 
являются гиполипидемическое и гипогликемическое 
проявления [40]. Учитывая снижение глюколипотоксичности, можно предположить, что уменьшится метаболический стресс и, соответственно, повреждение β-клеток 
поджелудочной железы, а также периферическая ИР.
Захват глюкозы и липидов происходит благодаря 
увеличению активности и количества транспортеров 
глюкозы и липопротеинлипазы в ходе воздействия симпатической нервной системы на АР BAT.
Интересно, что эктопическая экспрессия UCP1 
в эпидидимальном жире улучшает лептин- и инсулиночувствительность у мышей. Кроме того, трансплантация 
BAT во внутрибрюшную область значительно улучшает 
инсулиночувствительность [41]. 
Несмотря на малое количество, ВАТ может иметь 
непропорционально большой метаболический эффект. 

Результаты исследования показали, что у пациентов 
с нормальным ИМТ скорость поглощения глюкозы на 1 г 
ткани BAT при комнатной температуре была аналогична 
таковой для скелетных мышц, а также, что при низких 
температурах скорость поглощения глюкозы BAT превышает скорость поглощения глюкозы скелетными мышцами при стимуляции инсулином. Средняя масса BAT 
здорового взрослого примерно 50 г. 
На основании разницы в холод-индуцированном термогенезе между BAT-положительными 
и BAT-отрицательными людьми (по данным ПЭТ-КТ 
с 18FDG), выявлено, что BAT-зависимый расход энергии 
оценивается примерно в 200–400 ккал/день при низких 
температурах; при нормальных температурных условиях 
этот показатель значительно ниже. Несмотря на это, небольшие различия в только 10 ккал/день могут привести 
к существенному снижению жировой массы. Известно, 
что уменьшение на 10 ккал в день эквивалентно 1,1 г 
жира в день и 4 кг жира за 10 лет [4]. При активации ВАТ 
это снижение будет во много раз больше.
Поэтому актуальным представляется поиск агентов, 
активирующих бурую и/или «бежевую жировую ткань, 
что может служить предпосылкой для разработки препаратов, направленных на лечение ожирения и CД2.
Учитывая достаточно широкий спектр медикаментозной сахароснижающей терапии, необходимо изучение 
действия лекарственных агентов на функционирование 
бурой и «бежевой» жировой ткани. Так, было проведено 
исследование на животных моделях о влиянии ГПП-1, 
глюкагона, оксинтомодулина [42]. Инъекции пептидов осуществлялись внутрь желудочков мозга мышей, 
было выявлено, что снижалась масса тела и индуцировался термогенез в BAT. Однако инъекционные формы 
ГПП-1, представленные на лекарственном рынке и широко применяемые в современной практике, не рассматривались как агенты, влияющие на активацию бурой 
и «бежевой» жировой ткани у взрослых пациентов с СД2. 
Также не проводилось исследование на выяснение изменений в ВАТ и «бежевой» жировой ткани у взрослых 
с различными нарушениями углеводного обмена после 
проведения бариатрических операций, что представляется крайне интересным.

Информация о финансировании 
и конфликте интересов

Авторы рукописи заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов (двойственности) интересов, 
связанных с публикацией настоящей статьи.
Обзор литературы подготовлен в рамках реализации 
научной программы, поддержанной грантом Российского 
научного фонда (проект №14-25-00181).

1.
IDF Diabetes Atlas. 6­th edition. 2013. Available from: 
http://www.idf.org/diabetesatlas
2.
Lidell ME, Betz MJ, Enerbäck S. Brown adipose tissue and its therapeutic potential. J Intern Med 2014;276(4):364–377. doi: 10.1111/joim.12255

Список литературы

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15

Сахарный диабет

14
4/2014

Вопросы патогенеза

3.
Ouellet V, Routhier­Labadie A, Bellemare W, Lakhal­Chaieb L, 
Turcotte E, Carpentier AC, et al. Outdoor Temperature, 
Age, Sex, Body Mass Index, and Diabetic Status Determine the Prevalence, Mass, and Glucose­Uptake Activity of 
18 F­FDG­Detected BAT in Humans. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2011;96(1):192–199. 
doi: 10.1210/jc.2010­0989
4.
Kajimura S, Saito M. A New Era in Brown Adipose Tissue Biology: Molecular Control of Brown Fat Development and Energy Homeostasis. Annu. Rev. Physiol 2014;76(1):225–249. 
doi: 10.1146/annurev­physiol­021113­170252
5.
Golozoubova V, Hohtola E, Matthias A, Jacobsson A, 
Cannon B, Nedergaard J. Only UCP1 can mediate adaptive nonshivering thermogenesis in the cold. FASEB J 
2001;15(11):2048–2050. doi: 10.1096/fj.00­0536fje.
6.
Fedorenko A, Lishko PV, Kirichok Y. Mechanism of 
Fatty­Acid­Dependent UCP1 Uncoupling in Brown 
Fat Mitochondria. Cell 2012;151(2):400–413. 
doi: 10.1016/j.cell.2012.09.010
7.
Grundlingh J, Dargan PI, El­Zanfaly M, Wood DM. 2,4­Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute 
Toxicity and Risk of Death. J Med Toxicol 2011;7(3):205–212. 
doi: 10.1007/s13181­011­0162­6
8.
Feldmann HM, Golozoubova V, Cannon B, Nedergaard J. 
UCP1 Ablation Induces Obesity and Abolishes Diet­Induced 
Thermogenesis in Mice Exempt from Thermal Stress by Living 
at Thermoneutrality. Cell Metabolism 2009;9(2):203–209. 
doi: 10.1016/j.cmet.2008.12.014
9.
Nedergaard J, Cannon B. UCP1 mRNA does not produce 
heat. Biochim Biophys Acta 2013;1831(5):943–949. 
doi: 10.1016/j.bbalip.2013.01.009
10. Lee P, Swarbrick MM, Ho KKY. Brown Adipose Tissue in 
Adult Humans: A Metabolic Renaissance. Endocrine Reviews 
2013;34(3):413–438. doi: 10.1210/er.2012­1081
11. Park A. Distinction of white, beige and brown adipocytes derived from mesenchymal stem cells. WJSC 2014;6(1):33–42. 
doi: 10.4252/wjsc.v6.i1.33
12. Wang QA, Tao C, Gupta RK, Scherer PE. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion 
and regeneration. Nat Med 2013;19(10):1338–1344. 
doi: 10.1038/nm.3324
13. Rosenwald M, Wolfrum C. The origin and definition of brite 
versus white and classical brown adipocytes. Adipocyte 
2013;3(1):4–9. doi: 10.4161/adip.26232
14. Kajimura S, Seale P, Kubota K, Lunsford E, Frangioni JV, 
Gygi SP, et al. Initiation of myoblast to brown fat switch 
by a PRDM16–C/EBP­β transcriptional complex. Nature 
2009;460(7259):1154–1158. doi: 10.1038/nature08262
15. Lee Y, Petkova AP, Mottillo EP, Granneman JG. In Vivo 
Identification of Bipotential Adipocyte Progenitors Recruited by β3­Adrenoceptor Activation and High­Fat 
Feeding. Cell Metabolism 2012;15(4):480–491. 
doi: 10.1016/j.cmet.2012.03.009
16. Sanchez­Gurmaches J, Hung C, Sparks CA, Tang Y, Li H, 
Guertin DA. PTEN Loss in the Myf5 Lineage Redistributes Body 
Fat and Reveals Subsets of White Adipocytes that Arise from 
Myf5 Precursors. Cell Metabolism 2012;16(3):348–362. 
doi: 10.1016/j.cmet.2012.08.003
17. Wu J, Boström P, Sparks LM, Ye L, Choi J, Giang A, et al. 
Beige Adipocytes Are a Distinct Type of Thermogenic Fat 
Cell in Mouse and Human. Cell 2012;150(2):366–376. 
doi: 10.1016/j.cell.2012.05.016
18. Sharp LZ, Shinoda K, Ohno H, Scheel DW, Tomoda E, Ruiz L, 
et al. Human BAT possesses molecular signatures that resemble beige/brite cells. PLoS One 2012;7(11):e49452. 
doi: 10.1371/journal.pone.0049452
19. Wu J, Cohen P, Spiegelman BM. Adaptive thermogenesis in 
adipocytes: Is beige the new brown. Genes & Development 
2013;27(3):234–250. doi: 10.1101/gad.211649.112
20. Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine 
AB, et al. Identification and Importance of Brown Adipose Tissue 
in Adult Humans. N Engl J Med 2009;360(15):1509–1517. 
doi: 10.1056/NEJMoa0810780
21. Hu HH, Gilsanz V. Developments in the Imaging of Brown 
Adipose Tissue and its Associations with Muscle, Puberty, and 
Health in Children. Front. Endocrin 2011;2(2):33–3389. 
doi: 10.3389/fendo.2011.00033
22. Branca RT, Zhang L, Warren WS, Auerbach E, Khanna A, 
Degan S, et al. In vivo noninvasive detection of Brown Adipose 
Tissue through intermolecular zero­quantum MRI. PLoS One 
2013;8(9):e74206. doi: 10.1371/journal.pone.0074206
23. Arrojo E Drigo R, Fonseca TL, Werneck­de­Castro JP, 
Bianco AC. Role of the type 2 iodothyronine deiodinase (D2) in the control of thyroid hormone signaling. 
Biochim Biophys Acta 2013;1830(7):3956–3964. 
doi: 10.1016/j.bbagen.2012.08.019
24. Virtanen KA, Lidell ME, Orava J, Heglind M, Westergren R, Niemi T, et al. Functional Brown Adipose Tissue in 
Healthy Adults. N Engl J Med 2009;360(15):1518–1525. 
doi: 10.1056/NEJMoa0808949
25. Kajimura S, Seale P, Tomaru T, Erdjument­Bromage H, Cooper MP, Ruas JL, et al. Regulation of the brown and white 
fat gene programs through a PRDM16/CtBP transcriptional 
complex. Genes & Development 2008;22(10):1397–1409. 
doi: 10.1101/gad.1666108
26. Mori M, Nakagami H, Rodriguez­Araujo G, Nimura K, 
Kaneda Y. Essential role for miR­196a in brown adipogenesis 
of white fat progenitor cells. PLoS Biol 2012;10(4):e1001314. 
doi: 10.1371/journal.pbio.1001314
27. Ohno H, Shinoda K, Spiegelman BM, Kajimura S. PPARγ 
agonists Induce a White­to­Brown Fat Conversion through 
Stabilization of PRDM16 Protein. Cell Metabolism 
2012;15(3):395–404. doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.019
28. Cederberg A, Grønning LM, Ahrén B, Taskén K, Carlsson P, Enerbäck S. FOXC2 Is a Winged Helix Gene that 
Counteracts Obesity, Hypertriglyceridemia, and DietInduced Insulin Resistance. Cell 2001;106(5):563–573. 
doi: 10.1016/S0092­8674(01)00474­3
29. Kim JK, Kim HJ, Park SY, Cederberg A, Westergren R, Nilsson D, et al. Adipocyte­Specific Overexpression of FOXC2 
Prevents Diet­Induced Increases in Intramuscular Fatty Acyl CoA 
and Insulin Resistance. Diabetes 2005;54(6):1657–1663. 
doi: 10.2337/diabetes.54.6.1657
30. Barbatelli G, Murano I, Madsen L, Hao Q, Jimenez M, 
Kristiansen K. The emergence of cold­induced brown adipocytes in mouse white fat depots is determined predominantly by white to brown adipocyte transdifferentiation. Am 
J Physiol Endocrinol Metab 2010;298(6):E1244–1253. 
doi: 10.1152/ajpendo.00600.2009
31. Haas B, Mayer P, Jennissen K, Scholz D, Berriel Diaz M, 
Bloch W, et al. Protein kinase G controls brown fat cell differentiation and mitochondrial biogenesis. Sci Signal 
2009;2(99):ra78. doi: 10.1126/scisignal.2000511
32. Ortega­Molina A, Efeyan A, Lopez­Guadamillas E, MuñozMartin M, Gómez­López G, Cañamero M, et al. Pten Positively 
Regulates Brown Adipose Function, Energy Expenditure, 
and Longevity. Cell Metabolism 2012;15(3):382–394. 
doi: 10.1016/j.cmet.2012.02.001

Сахарный диабет. 2014;(4):5–15