Руководства IСН для фармацевтической отрасли. Эффективность

INTERNATIONAL COUNCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE



            ICH Efficacy Guidelines


©ICH, 1992-2017




МЕЖДУНАРОДНЫЙ СОВЕТ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ ДЛЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ




                Руководства ICH для фармацевтической отрасли.
                Эффективность




Перевод с английского языка под редакцией Н. В. Пятигорской, С. Я. Сименева

Издано с Официального разрешения ICH





Издано при содействии Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM)



Санкт-Петербург           d
МтяЖёШй]                          201 7               ДО ПРОФЕССИЯ

УДК615.11
ББК 52.8





Р85 Руководства ICII для фармацевтической отрасли. Эффективность : пер. с англ, под ред. Н. В. Пятигорской, С. Я. Сименева — СПб.: ЦОП «Профессия»,2017. — 816 с., ил.


      ISBN 978-5-91884-091-7



   Руководства ICH по эффективности необходимы специалистам фармацевтической отрасли при разработке, производстве и проведении клинических испытаний лекарственных средств и являются основополагающими документами в системе GCP-GMP-GLP. Они содержат расширенное руководство по надлежащей клинической практике GCP и охватывают комплекс клинических испытаний ЛС. включая формы и составление отчетов о безопасности, организацию исследований, в том числе в педиатрии, гериатрии, выбор биомаркеров и геномных образцов, организацию мероприятий по фармаконадзору и др.
   Полнотекстовые переводы руководств выполнены с официального разрешения ICH в полном соответствии с оригиналами и актуализированы на 1 октября 2017 года.
   Книга предназначена для специалистов фармпроизводств, сотрудников специализированных компаний и органов регистрации и надзора по регистрации и обороту лекарственных средств, разработчиков ЛС, преподавателей и студентов профильных вузов.

УДК615.11
ББК 52.8





Copyright © ICH. All rights reserved.
AU documents are protected by copyright and may be used, reproduced, incorporated into other works, adapted, modified, translated or distributed under a public license provided that ICH's copyright in all documents is acknowledged at all times. In case of any adaption, modification or translation of these documents, reasonable steps must be taken to clearly label, demarcate or otherwise identify that changes were made to or based on the original documents.
In no event shall the ICH or the authors of the original document be liable for any claim, damages or other liability arising from the use of the document.

Все права защищены. Никакая часть данной книги поможет быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.

Информация, содержащаяся в данной книге, получена из источников, рассматриваемых издательством как надежные. Тем не менее, имея в виду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полнот)- приводимых сведений и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные с использованием книги.



ISBN 978-5-91884-091-7

                                          © ICH, www.ich.org. 1992-2017
                  © ЦОП «Профессия», 2017
                                          © Перевод, оформление: ЦОП «Профессия». 2017

СОДЕРЖАНИЕ


Предисловие к русскому изданию...........................................5
Величина экспозиции популяции пациентов для оценки клинической безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения заболеваний, не угрожающих жизни. Е1..................................7
Управление данными ио клинической безопасности: терминология и стандарты экспресс-отчетносги. Е2А.............................................13
Руководство по электронной передаче отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов (ЭПОБППОП)...........................25
Руководство по электронной передаче отчетов по безопасности применения препарата у отдельных пациентов (ЭПОБППОП). Вопросы и ответы........187
Рабочая группа по внедрению E2C(R2). Руководства 1СН E2C(R2).
   Периодический отчет об оценке соотношения пользы и риска. Вопросы и ответы....................................................265
Управление данными но безопасности в иострегистрационном периоде: определения и стандарты экспресс-отчетносги. E2D....................298
Планирование деятельности ио фармаконадзору. Е2Е.......................313
Обновляемый отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата. E2F......................................................332
Обновляемый отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата № 4 ......................................................371
Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании. ЕЗ..........423
Рабочая группа по внедрению руководства ICII ЕЗ:
   Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании. Вопросы и ответы (R1)...............................................472
Данные о зависимости «доза — эффект» для обоснования регистрации лекарственных препаратов Е4.........................................485
Этнические факторы, влияющие на приемлемость зарубежных клинических данных. E5(R1)......................................................501
Рабочая группа по внедрению руководства Е5. Вопросы и ответы (R1)......518
Руководство по надлежащей клинической практике. E6(R1)..................528
Исследования в особых популяциях: гериатрия. Е7........................581
Е7. Исследования в особых популяциях: гериатрия. Вопросы и ответы......588
Общие вопросы клинических исследований. Е8.............................594
Статистические принципы клинических исследований. Е9...................611

Содержание

Выбор контрольной группы в клинических исследованиях и связанные с ним вопросы. ЕЮ..................................................656
Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрической популяции. Е11.....................................................692
Принципы клинической оценки новых антигипертензивных препаратов. Е12 .. .708
Клиническая оценка удлинения интервала QT/QTch проаритмогенного потенциала неангиаритмических препаратов. Е14......................718
Определения геномных биомаркеров, фармакогеномики, фармакогенетики, категорий кодирования геномных данных и образцов. Е15..............760
Биомаркеры, связанные с разработкой лекарственного препарата или препарата, полученного биотехнологическим способом: назначение, структура и формат квалификационного досье. Е16....................769
Основные принципы планирования и дизайна мультирегиональных клинических исследований. Е17......................................783
Руководство по отбору геномных образцов и управлению геномными данными. Е18.......................................................803

© ICH, 1992-2017 Ф ЦОП «Профессия», 2017: перевод оформление. Всеправа защищены. «WAvepcpxof.ru

© сн, 1992-2017 Ф ЦОП «профессия*, 2017; перевод оформление. Все права защищены, www.epcpcof


    Предисловие к русскому изданию



Клиническое исследование — это исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых препаратов, выявления нежелательных реакций на исследуемые препараты, изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценки их безопасности и эффективности.
Важно, чтобы разработка лекарственного средства была логическим, пошаговым процессом, в котором результаты фармацевтической разработки и доклинических исследований используются для обоснования и планирования клинических исследований лекарственного препарата. Для эффективной разработки нового лекарственного препарата необходимо на ранних этапах определить его свойства и, основываясь на установленном профиле, составить дальнейший план изучения с учетом течения заболевания и имеющихся альтернативных методов лечения. Особое внимание должно быть уделено изучению имеющейся информации при планировании и проведении клинических исследований с участием детей, особенно новорожденных, беременных, а также в случаях, когда планируется впервые вводить исследуемый препарат в организм человека.
Во всех странах важность клинических исследований для здравоохранения определяется прежде всего их ключевой ролью в процессе оценки и выведения на рынок новых лекарственных препаратов, содержащих оригинальные молекулы. В Российской Федерации до принятия федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», которая обеспечила финансовую поддержку доклинических и клинических исследований лекарственных средств (мероприятие «Доклинические исследования инновационных лекарственных средств» и мероприятие «Организация и проведение клинических исследований инновационных лекарственных препаратов»), в основном проводились исследования биоэквивалентности дженериков.
Эволюция стратегий разработки лекарственных препаратов и процессов их оценки в трех регионах ICH привела к разработке региональных руководств по общим вопросам клинических исследований и процессу клинической разработки лекарственных препаратов для медицинского применения.
Основными стандартами планирования, организации и проведения клинических исследований с участием человека, а также оформления и представления их результатов являются разработанные в рамках Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарственных средств для медицинского применения (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use — ICH) руководства по клиническим исследованиям серий E1-E18.
Руководства ICH используются практически всеми ведущими мировыми компаниями-разработчиками новых препаратов, на долю которых приходится свыше 80% выводимых на мировой рынок оригинальных лекарств.

Предисловие к русскому изданию

Никакие интересы науки и общества не могут и не должны перевешивать интересы и права каждого отдельного человека и гражданина, в том числе право на жизнь, здоровье и безопасность. Уважение к каждому человеку обусловливает необходимость полноценного информирования потенциальных участников исследования и получения добровольного согласия на участие в нем.
Соблюдение данных требований служит для общества гарантией того, что права, безопасность и благополучие субъектов исследования защищены, согласуются с принципами, заложенными Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (ВМА), что данные клинического исследования достоверны.
В последние годы мировое общественное здравоохранение столкнулось с новыми вызовами в виде опасных заболеваний. В этих условиях требуются новые подходы к оценке соотношения польза/риск лекарственной терапии. Наряду с этим возрастает потребность в проведении клинических исследований на детях, пожилых людях, во время беременности, в условиях вертикальной (от матери к новорожденному) передачи ВИЧ-инфекции и др. Эти факторы подчеркивают необходимость постоянного анализа актуальных данных по безопасности и эффективности на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата: немедленно — при появлении важной информации и регулярно — в целях общей оценки накопленных данных. Несмотря на то что большая часть получаемых данных будет связана с факторами безопасности, новые сведения в отношении эффективности, ограничений применения, альтернативных методов терапии и многих других аспектов при применении лекарственного препарата будут необходимы для оценки соотношения пользы и риска.
Перевод материалов ICH послужит практическим руководством для разработчиков лекарственных средств в Российской Федерации.
                        Заведующая кафедрой промышленной фармации ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), профессор Н. В. Пятигорская

© ICH, 1992-2017 О ЦОП «Профессия», 2017: перевод оформление. Всеправа защищены. «WAvepcpxof.ru

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ



Гармонизированное трехстороннее руководство ICH




Величина экспозиции популяции пациентов для оценки КЛ И11ИЧЕС КОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ IIPEII АРАТОВ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ДОЛГОСРОЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕ УГРОЖАЮЩИХ ЖИЗНИ Е1




Текущая редакция этапа 4 от 29 октября 1994 г.


Настоящее руководство было разработано соответствующей экспертной рабочей группой ICH и явилось предметом консультаций регулирующих сторон в соответствии с процессом ICH. На этапе 4 процесса окончательный проект рекомендуется для принятия регуляторным органам Европейского союза, Японии и США.

El

El
История создания документа

Первичный                  История                     Дата      Новый код   
   код                                                         Ноябрь 2005 г.
   Е1     Одобрено Руководящим комитетом в качестве 27 октября       Е1      
          этапа 2 и обнародовано для общественного   1993 г.                 
                         обсуждения                                          

Текущая редакция этапа 4

EI Одобрено Руководящим комитетом в качестве 26 октября Е1
   этапа 4 и рекомендовано для принятия трем  1994 г.     
           регуляторным органам ICH                       

« ICH, 1932-2017 © цел «профессий* ,2017; гнрзвзд, офермленге. Все граве защищены, www.epcprol.ru

© ICH, 15Ф2-2017 ЦОП иГ^офессия», 2017: г»рэк>д,оформленге Все правд защищены www.epcprof.ru

Величина экспозиции популяции пациентов для оценки клинической безопасности
лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения заболеваний...9

Величина экспозиции популяции пациентов для оценки КЛИНИЧЕСКОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ IIPEIIAPATOB, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫХ ДЛЯ ДОЛГОСРОЧНОГО ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, НЕ УГРОЖАЮЩИХ ЖИЗНИ


Гармонизированное трехстороннее руководство ICH


Настоящее руководство рекомендовано для принятия трем регуляторным органам ICH на этапе 4 процесса ICH на встрече Руководящего комитета ICH 27 октября 1994 г.









Целью настоящего руководства является представление согласованной совокупности принципов для оценки безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения (длительного или периодического применения в течение более б месяцев) заболеваний, не угрожающих жизни. При оценке безопасности в ходе клинической разработки лекарственного препарата ожидается установление характеристик и количественное определение профиля безопасности препарата в течение достаточного промежутка времени, соответствующего предназначенному долгосрочному применению препарата. Таким образом. продолжительность экспозиции лекарственным препаратом и его взаимосвязь как со сроком, так и с величиной возникновения нежелательных явлений, являются важными параметрами при определении объема базы данных, необходимого для достижения этих целей. Для настоящего руководства целесообразно установить различие между клиническими данными по нежелательным лекарственным явлениям (НЛЯ), полученными входе исследований более краткосрочной экспозиции, и данными исследований большей продолжительности, которые часто являются исследованиями без параллельного контроля. Ожидается, что будут установлены характеристики частоты явлений в краткосрочном интервале (кумулятивная 3-месячная частота приблизительно 1%). В случае нежелательных явлений, чья частота возникновения изменяется на протяжении более длительного периода времени, вероятно, может потребоваться определение характеристик в зависимости от их тяжести и значимости в от ношении оценки пользы и риска лекарственного препарата. При оценке безопасности в ходе клинической разработки препарата не ожидается установление характеристик редких нежелательных явлений, например таких, которые возникают менее чем у 1 пациента на 1000.
Дизайн клинических исследований может существенно влиять на способность выявления причинно-следственной связи между лекарственным препаратом и нежелательными реакциями. Плацебо-контролируемое исследование позволяет осуществлять прямое сравнение частоты возникновения нежелательных реакций в группе пациентов, получающих лекарствен

El

ный препарат, с исходной частотой реакций у исследуемой популяции пациентов. Несмотря на то что исследование с положительным или активным контролем позволит осуществить сравнение частоты нежелательных реакций между исследуемым препаратом и контрольным препаратом, прямая оценка исходной частоты явлений в исследуемой популяции пациентов невозможна. В ходе исследования без параллельной контрольной группы более затруднительно дать оценку причинно-следственной взаимосвязи между наблюдаемыми нежелательными явлениями и исследуемым препаратом.
Было достигнуто общее соглашение по следующим принципам:
1. Гармонизированный регуляторный стандарт применим в отношении оценки степени и продолжительности терапии, которые требуются для получения базы данных по безопасности лекарственных препаратов, предназначенных для долгосрочного лечения заболеваний, не угрожающих жизни. Несмотря на то что этот стандарт охватывает многие показания к применению и классы препаратов, для него существуют определенные исключения.
2. Регуляторные стандарты для оценки безопасности лекарственных препаратов должны быть основаны на накопленном опыте в отношении частоты возникновения и обнаружения нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ), статистических факторах вероятности обнаружения определенной частоты НЛЯ и практических соображениях.
3. Сведения о возникновении НЛЯ в зависимости от продолжительности лечения для различных классов лекарственных препаратов являются неполными, и целесообразно проведение дальнейших исследований с целью получения этой информации.
4. Имеющиеся данные указывают на то, что большинство НЛЯ впервые возникают, и характеризуются наибольшей частотой в течение первых нескольких месяцев лекарственной терапии. Число пациентов, получающих лечение в течение 6 месяцев в дозировке, предназначенной для клинического применения, должно быть достаточным для установления картины развития НЛЯ по времени.
   Для достижения этой цели группа пациентов, подвергающихся терапии, должна быть достаточно большой для того чтобы наблюдать за увеличением или уменьшением со временем наиболее часто возникающих явлений, а также за поздними явлениями достаточной частоты (например, в общем диапазоне 0,5-5%). Как правило, для этих целей достаточно 300-600 пациентов.
5. Существует опасение, что, несмотря на свою вероятную редкость, тяжесть и частота некоторых НЛЯ может увеличиваться со временем либо же некоторые серьезные НЛЯ могут возникнуть только после лечения лекарственным препаратом продолжительностью более 6 месяцев. Следовательно, часть пациентов должна получать препарат на протяжении 12 месяцев. При отсутствии дополнительных данных о взаимосвязи НЛЯ и продолжительности лечения выбор определенного числа пациентов для исследований в течение 1 года в значительной степени обусловливается вероятностью обнаружения заданного уровня частоты возникновения данной НЛЯ и практическими соображениями.
   Данные, полученные в ходе исследований на 100 пациентах, подвергавшихся лекарственному препарату в течение, по меньшей мере, 1 года, считаются приемлемыми для включения в базу данных по безопасности. Эти данные должны быть получены в ходе проспективных исследований, разработанных таким образом, чтобы обеспечить, по меньшей мере, годовую экспозицию в дозировках, предназначенных для клинического применения. Если в ходе периода экспозиции продолжительностью 1 год не отмечены серьезные

« ICH, 1932-2017 © цел «грофессио* ,2017; гнрзвзд, офермленге. Все граве защищены, www.epcprol.ru