Эндокринная хирургия, 2018, том 12, № 1

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

7
© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018

Научный обзор / Review

Влияние предоперационной терапии аналогами 
соматостатина на исход хирургического лечения 
СТГ-продуцирующих макроаденом гипофиза: 
критический анализ

А. Баркан

Мичиганский университет, Энн Арбор, США

Preoperative treatment of growth hormone (GH) 
producing macroadenomas with somatostatin receptor 
ligands (SRLs) to improve surgical outcome: 
a critical analysis

Ariel Barkan

University of Michigan, Ann Arbor, USA

Тридцать лет назад была выдвинута гипотеза, согласно которой уменьшение размера макроаденом гипофиза, 
продуцирующих соматотропный гормон (СТГ), под действием аналогов соматостатина (АС) может улучшить исход 
хирургического лечения. С тех пор множество ретроспективных нерандомизированных исследований, а также 
четыре современных проспективных рандомизированных исследования были проведены для проверки истинности 
этой гипотезы. Oни критически разобраны в этой статье.
За исключением единичных ретроспективных исследований, преобладающее большинство работ не подтверждают 
эту гипотезу. Также, хотя все проспективные исследования указывают на улучшение хирургического исхода через 
3 мес после операции при проведении предоперационной подготовки АС, различия между пациентами, 
получавшими лечение до операции, и нелечеными пациентами из группы контроля исчезают через 6–12 мес.
Таким образом, предоперационная терапия макросоматотропином АС с целью достижения полного удаления 
опухоли не оправдывает ожиданий и не может быть рекомендована.
Ключевые слова: акромегалия, СТГ-продуцирующая аденома гипофиза, трансназальная аденомэктомия, аналоги соматостатина.

Thirty years ago, a hypothesis stating that preoperative shrinkage of growth hormone (GH) producing macroadenomas with somatostatin receptor ligands (SRLs) may improve surgical outcome was put forward. 
Since then, multiple retrospective, non-randomized studies as well as four contemporary prospective, randomized studies have been performed to evaluate the validity of that hypothesis and are critically reviewed 
in this manuscript.
With the exception of an occasional retrospective study the great preponderance of evidence could not 
confirm this hypothesis. Similarly, while all prospective studies suggested better surgical outcome for SRLpretreated tumors 3 months post surgery, the differences in outcomes between pretreated and untreated 
control patients disappeared after 6–12 months.
Thus, preoperative treatment of macrosomatotropinomas with SRLs should not be relied upon as a means 
to achieve complete tumor removal and cannot be recommended.
Key words: acromegaly, growth hormone-secreting pituitary adenoma, octreotide, treatment 
outcome.

Статья может быть использована на условиях 
международной лицензии CC BY-NC-ND 4.0. 
The article can used under the CC BY-NC-ND 4.0 license. 

© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018
8

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

Введение

Подавляющее 
большинство 
случаев 
акро мегалии вызваны опухолями гипофиза, 
которые продуцируют гормон роста (СТГ). 
Менее 1% всех случаев возникает из-за эктопической продукции соматолиберина, секретирующих соматолиберин ганглиоцитом 
гипоталамуса или гипофиза, СТГ-продуцирующих опухолей при эктопии гипофиза 
или эктопической продукции гормона роста 
внегипофизарными опухолями. Итак, данный 
обзор посвящен наиболее частой причине 
акромегалии, то есть соматотропи номе.
После высвобождения из соматотрофов 
СТГ действует практически на все органы 
и ткани, которые в свою очередь вырабатывают инсулиноподобный фактор роста 1 
(ИФР-1), являющийся гормоном, который 
в действительности ускоряет рост. Кроме 
того, СТГ имеет независимые от ИФР-1 метаболические эффекты. Он увеличивает скорость липолиза, который в свою очередь повышает инсулинорезистентность и усиливает сбережение белков. Два пути действия 
СТГ опосредованы разными режимами секреции гормона роста: скорость липолиза 
и соответственно другие метаболические 
показатели повышаются при импульсной 
секре ции СТГ, в то время как стимуляция 
выра ботки ИФР-1 регулируется неимпульсной, базальной концентрацией СТГ [1]. 
Действительно, базальный уровень СТГ, поддерживаемый на постоянном уровне не выше 
0,2–0,3 нг/мл, достаточен для повышения 
синтеза и секреции ИФР-1 до “акромегалических” значений [2, 3]. Это создает препятствие для хирургов: если останутся пусть 
даже маленькие кусочки опухоли, они продолжат выделять небольшое количество гормона роста в постоянном режиме и операция 
не позволит достичь гормональной ремиссии акромегалии.
Сочетание ростового и метаболического 
эффектов гормона роста приводит к типичной клинической картине акромегалии: черты 
лица и конечности увеличиваются за счет как 
мягких тканей, так и костей. Внешне это проявляется огрубением черт лица с глубокими 
кожными складками, прогнатизмом, увеличением языка, широко расставлен ными зубами, увеличением размера колец и обуви, 

синдромом запястного канала, ночным 
апноэ, гипертрофией левого желудочка, поражением суставов, повышенной потливостью и нарушением толерантности к глюкозе 
вплоть до развития сахарного диабета. 
Кроме того, сама опухоль может вызывать 
зрительные нарушения: битемпоральную 
геми анопсию, если она растет вверх и сдавливает хиазму (чаще всего), или офтальмоплегию, если аденома прорастает кавернозный синус. Давление опухоли на здоровый 
гипофиз может стать причиной гипопитуитаризма. Все это ведет к серьезным осложнениям и повышает рост смертности.
Такой набор клинических признаков 
определяет два направления лечения: 
устранение масс-эффекта опухоли и нормализация уровня СТГ и ИФР-1.
К сожалению, большинство случаев акромегалии диагностируют с опозданием как 
минимум на 5–10 лет, к этому моменту опухоли в основном уже достигают размера макроаденом (>10 мм), многие из которых, безусловно, очень инвазивны.
Современные методы лечения акромегалии включают: хирургическое вмешательство; облучение (традиционную дистанционную лучевую терапию и различные виды 
радиохирургии, такие как протоновый пучок, 
гамма-нож, кибернож и линейный ускоритель 
LINAC); аналоги соматостатина (АС), такие 
как октреотид, ланреотид и пасиреотид, каждый из которых доступен в пролонгированной форме, требующей инъекций один раз 
в месяц; агонист дофамина каберголин 
(Достинекс) и антагонист рецептора гормона 
роста пегвисомант (Сомаверт). В последнее 
время возродился интерес к применению 
пероральных эстрогенов и селек тивных 
моду ляторов эстрогеновых рецепторов [4]. 
Все методы имеют свои преимущества и недостатки.
Операция остается методом первой 
линии в большинстве случаев, консервативные виды терапии применяют только при наличии противопоказаний к анестезии или 
отказе от хирургического лечения. Операция 
позволяет быстро устранить масс-эффект 
опухоли, дает шанс на достижение гормональной ремиссии заболевания и имеет 
очень низкий риск осложнений и смертно

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

9
© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018

сти. В долгосрочной перспективе это значительно более дешевый способ лечения акромегалии, чем остальные. В прошлом в основном применялся транскраниальный доступ к опухоли, но в дальнейшем он был вытеснен более широким применением транссфеноидальной аденомэктомии с применением микроскопа. Совсем недавно последний метод уступил место эндоскопическому 
транссфеноидальному доступу. Его преимущество перед микроскопическим – это расширение осмотра опухоли и отличный обзор 
параселлярного распространения, что позволяет радикально удалять опухоль из 
ранее недоступных участков, таких как внешняя сторона внутренних сонных артерий. Это 
требует расширения зоны резекции костей  
дна турецкого седла и прилежащих костей 
основания черепа с последующим закрытием отверстия листками слизистой оболочки, 
аутожиром пациента и тканевым клеем. 
Редко встречающиеся СТГ-проду цирующие 
микроаденомы гипофиза можно одинаково 
хорошо удалить любым доступом, но приблизительно в 80% случаев у пациентов с 
акромегалией встречаются макроаденомы, и 
для них значительно более эффективен эндоскопический доступ.
Успех хирургического лечения, который 
измеряется по достижению нормального 
уровня ИФР-1, определяют в основном два 
фактора:
1) размер и распространение опухоли;
2) профессиональный опыт хирурга.
Первый пункт прост и понятен: чем меньше размер и рост опухоли за пределы турецкого седла, тем выше вероятность ее полного удаления. Действительно, в стандартных 
исследованиях, проведенных нейрохирургами, высокоспециализированными в области 
хирургии гипофиза, частота ремиссии, определенная по нормализации уровня ИФР-1, 
составила 75–90% среди пациентов с микроаденомами, 40–73% у пациентов с минимально инвазивными или неивазивными 
макро аденомами размером от 11 до 20 мм 
в диаметре и только 10–20% у пациентов 
с макроаденомами более 20 мм (то есть 
безус ловно инвазивными) [5, 6]. 
Второй пункт все еще остается предметов споров, однако в недавнем заявлении 

Международного сообщества по изучению 
гипофиза в качестве критерия профессионализма хирурга предложено рассматривать 
опыт как минимум 50 операций на гипофизе 
в год [7]. Исследование из Бирмингема показало, что уровни СТГ после операции стали 
значительно ниже, когда местные нейрохирурги договорились направлять все свои 
случаи акромегалии к одному хирургу [8]. 
Более того, работа I. Ciric и соавт. [9] показала, что частота хирургических осложнений 
среди специализирующихся на хирургии гипофиза нейрохирургов в 2–4 раза ниже. 
Таким образом, создание специализированных центров по лечению заболеваний гипофиза, в которых бы сосредотачивалось значительное количество пациентов и проводился бы большой объем операций на базе 
одного учреждения, кажется бесспорно выгодным как для пациентов, так и для общества в целом.
Тем не менее все еще заманчивой кажется альтернативная гипотеза о том, что, если 
бы нам каким-то образом удалось уменьшить размер опухолей, сделав их более доступными для хирургического удаления, мы 
бы смогли таким способом повысить эффективность операций.
В 1988 г. [10] мы опубликовали работу, 
в ко торой целенаправленно исследовали 
микро скопическое строение и степень уменьшения размера 10 инвазивных соматотропином, пролеченных октреотидом короткого 
действия. К нашему удивлению, 8 из 10 предварительно получавших лечение пациентов 
достигли в послеоперационном периоде 
снижения среднесуточного уровня СТГ плазмы менее 4,6 нг/мл и нормализации уровня 
ИФР-1, и только 5 из 16 предварительно не 
леченных пациентов с опухолями сходного 
размера, удаленных тем же нейрохирургом 
в течение предшествующих 5 лет, достигли 
СТГ <5 нг/мл (p = 0,021). Недостатки этого 
исследования очевидны: в нелеченой группе 
не проводилось исследования ИФР-1, наборы того времени для определения СТГ 
и ИФР-1 имели ограниченную чувствительность, размер и инвазивность опухолей оценивались с помощью менее точной компьютерной томографии, была систематическая 
ошибка из-за повышения с годами квалифи

© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018
10

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

кации хирурга, пациенты не были рандомизированы. Тем не менее наша работа открыла путь для многих исследователей, которые 
пытались ответить на вопрос, может ли предоперационное уменьшение размера опухоли 
улучшить хирургический исход.
Итак, нам следует пересмотреть имеющиеся данные о пользе предоперационного 
уменьшения размера СТГ-продуцирующих 
макроаденом с целью улучшить результат 
хирургического лечения и, возможно, повысить частоту послеоперационной ремиссии. 
Поскольку эффект уменьшения размера опухоли медикаментозным путем в основном 
ограничивается применением АС, мы будем 
рассматривать только эту группу препаратов.

Влияние АС на уменьшение 
размера соматотропином
Способность октреотида короткого действия уменьшать размер соматотропином 
была 
продемонстрирована 
практически 
сразу после его применения в клинических 
испытаниях. Последующие исследования 
подтвердили это же действие у АС пролонгированного действия. В более поздних работах был принят единый современный критерий оценки значимого уменьшения размера 
опухоли – это сокращение объема опухоли, 
рассчитанного с помощью МРТ, более чем 
на 20%.
В метаанализе, включившем 41 исследование, терапия октреотидом пролонгированного действия (Сандостатином ЛАР) 
уменьшила размер опухоли у 66% из 748 пациентов, в среднем аналоги соматостатина 
приводили к сокращению объема аденомы на 
50,6% [11]. Хотя в отдельных случаях степень 
уменьшения размера опухоли могла быть 
очень значительной, 95%-ный доверительный 
интервал (ДИ), полученный в метаанализе, 
оказался очень узким – между 42,7 и 58,4%.
В проспективном 48-недельном исследовании PRIMARYS среди 90 пациентов 
(завер шили 64) с макроаденомами и впервые 
выявленной акромегалией, никогда ранее не 
получавших лечение аналогами соматостатина, на фоне терапии Ланреотидом Аутожель 
120 мг ежемесячно было достигнуто уменьшение размера опухоли более чем на 20% 

у 54,1% пациентов через 3 мес и у 62,9% 
через 6 мес лечения (95% ДИ 52,0–72,9%) 
[12]. Никаких расчетов среднего значения 
степени уменьшения опухоли представлено 
не было. В другом похожем исследовании 
[13] 29 никогда не леченных пациентов 
с акромегалией получали Соматулин Аутожель 90 мг ежемесячно с титрацией дозы 
каждые 3 мес до 60 или 120 мг ежемесячно. 
У 21 из 27 чувствительных к терапии пациентов уменьшился объем опухоли более чем 
на 20% (диапазон 21–82%), а у оставшихся 
шести объем опухоли уменьшился менее чем 
на 20%. У 2 пациентов, которые явно были 
резистентными к терапии АС, поскольку 
уровни СТГ и ИФР-1 не изменились, опухоли 
значительно выросли. В целом медиана 
уменьшения опухоли составила 39%.
Пасиреотид – новый препарат из группы 
АС с широким профилем активности в отношении соматостатиновых рецепторов (СР). 
Он имеет примерно в 30, 11 и 158 раз более 
высокую способность, чем октреотид, связываться с СР1, СР3 и СР5 соответственно, 
но у него в 7 раз ниже сродство к СР2 [14, 15].
A. Colao и соавт. [16] провели прямое 
сравнительное исследование по доказательству более высокой эффективности у “наивных” в отношении АС пациентов с акромегалией, сравнивая пасиреотид и октреотид 
пролонгированного действия (Сигнифор ЛАР 
и Сандостатин ЛАР). Средний объем опухоли 
за 12 мес лечения уменьшился по сравнению 
с исходным на 40% в группе пациентов, получавших пасиреотид пролонгированного действия, и на 38% в группе пациентов, получавших октреотид пролонгированного действия 
(р = 0,838). Значительное (≥20%) уменьшение размера опухоли было получено 
у 80,8 и 77,4% пациентов из групп Сигнифора 
ЛАР и Сандостатина ЛАР соответственно; 
у 1 пациента, получавшего Сандостатин ЛАР, 
наблюдалось увеличение размера опухоли 
≥20%. Сходные цифры сокращения объема 
опухоли отмечались как в группе пациентов, 
перенесших хирурги ческое лечение, так и 
в группе первичных больных.
Таким образом, в целом все три доступных препарата группы АС обладают сравнимой эффективностью в отношении уменьшения размера соматотропином.

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

11
© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018

Скорость развития этого эффекта была 
впервые изучена нашей группой в 1988 г. [10] 
с применением октреотида короткого действия. Опухоль значительно уменьшалась 
в объеме через ~3 мес лечения, в то время 
как в последующем сокращение размера 
становилось минимальным. Это было полностью подтверждено J.S. Bevan и соавт. [17]. 
Тем не менее эти результаты нельзя распространить на АС пролонгированного действия, так как особенности их фармакокинетики требуют минимум 3–4 ежемесячных 
инъек ций для полного проявления ингибирующего действия лекарства. Кроме того, 
стандартный режим инъекций (3 раза в сутки) 
октреотида короткого действия позволяет 
опухоли ускользать из-под подавляющего 
влияния препарата [18]. Сочетание этих различий, вероятно, объясняет продолжительный эффект препаратов АС пролонгированного действия на уменьшение опухоли, который может проявиться в полной мере и через 
12 мес от начала терапии [16], а также их 
дополнительное свойство сокращать объем 
опухоли, уже уменьшенной предшествующей 
терапией лекарственными формами короткого действия [17].
Подводя итоги, все доступные в настоящее время АС могут уменьшать размер соматотропином, однако степень уменьшения 
может быть различной: у 20–30% опухолей 
объем не сокращается, у остальных пациентов наблюдается уменьшение размера ~40%, 
хотя отдельные случаи более значимого 
ответа  иногда также встречаются. АС пролонгированного действия более эффективны, чем более ранние препараты короткого 
действия.
Недавно была исследована связь между 
чувствительностью соматотропином к АС 
и МРТ-характеристиками опухолей [19–21]. 
Все исследователи пришли к единому выводу: опухоли, гипоинтенсивные на Т2-взвешенных изображениях, значительно более 
чувствительны как к гормональным, так и 
морфологическим эффектам АС. Например, 
I. Potorac и соавт. [19] показали, что у пациентов с Т2-гипоинтенсивными опухолями 
на фоне лечения АС СТГ в случайно взятой 
в течение дня пробе в среднем снизился 
на 88% (по сравнению с 24% при изоинтен
сивных и 33% при гиперинтенсивных аденомах), ИФР-1 упал на 59% (по сравнению 
с 20% при изоинтенсивных и 33% при гиперинтенсивных опухолях) и процент сокращения объема опухоли составил 38% (по сравнению с 8% при изоинтенсивных и 3% при 
гиперинтенсивных аденомах). Т2-взвешенный сигнал отрицательно коррелирует со 
степенью гранулированности аденомы гипофиза: Т2-гиперинтенсивные опухоли чаще 
имеют редко-гранулированную структуру 
[21], что, со своей стороны, как известно, 
определяет низкую чувствительность к соматостатину [22, 23]. Таким образом, бла годаря 
этим данным можно предположить, что, избирательно 
включая 
пациентов 
с 
Т2гипоинтенсивными аденомами в исследование для предоперационного уменьшения 
объема опухоли (тем самым отсеяв резистентных к лечению пациентов), можно повысить частоту сокращения размера опухоли. 
Тем не менее более тщательное прочтение 
работы I. Potorac и соавт. [19] не подтверждает эту гипотезу. Среди 84 Т2-гипо интенсивных 
опухолей у 82% было достиг нуто уменьшение 
размера опухоли >20%, но в общей группе из 
120 опухолей такой же эффект был получен 
у 63% пациентов, разница небольшая. Это 
произошло в связи с относительно небольшим (30%) вкладом Т2-изо- и гиперинтенсивных опухолей в общую выборку и лишь 82%ной частотой значимого уменьшения размера опухоли среди предположительно чувствительных Т2-гипоинтен сивных аденом. 
Авторы не ставили задачи выяснить, влияет 
ли предварительный отбор потенциально 
чувствительных к АС пациентов на частоту 
сокращения объема опухоли и улучшение 
результатов хирургического лече ния, этот 
вопрос будет обсуждаться нами отдельно.

Влияние АС на клеточные 
процессы в соматотропиномах
Обобщив основные эффекты АС на секреторную активность и объем соматотропином, возникает следующий вопрос: какие 
морфологические изменения в опухоли 
лежат в основе этих процессов?
Чтобы это понять, мы [10] изучили 10 соматотропином, предварительно пролеченных октреотидом короткого действия в те

© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018
12

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

чение 3–30 нед до операции, последняя 
инъекция вводилась утром накануне хирургического вмешательства. Уровни СТГ в плазме снизились у 9 пациентов с 8,5–40,9 
до <1–4,9 нг/мл (что считалось нормой для 
используемых в то время наборов радиоиммунного анализа) и с 66,7 до 27,3 нг/мл 
у оставшегося 1 пациента. Уровень ИФР-1 
в плазме также стал нормальным или почти 
нормальным у тех же пациентов (с 358–752 
до 14–179 нг/мл при норме <178 нг/мл). 
У единственного пациента с неполным подавлением СТГ уровень ИФР-1 снизился 
с 740 до 630 нг/мл. Таким образом, в нашей 
группе наблюдался более высокий, чем 
обычно, процент гормональной ремиссии, 
с учетом, что производство лабораторных 
наборов только зарождалось.
С помощью стандартной микроскопии 
мы показали, что во всех пролеченных аденомах имелся периваскулярный и интерстициальный фиброз и интенсивное иммуногистохимическое окрашивание на гормон 
роста. При электронной микроскопии мы 
продемонстрировали, что все исследованные опухоли были плотно-гранулированными, в двух из них выявлялись так называемые 
фиброзные тельца – патогномоничный признак редко-гранулированных опухолей. Это 
означает, что эти два образца превратились 
из редко-гранулированных аденом в плотногранулированные. Морфометрические исследования выявили одновременное сокращение общей площади клетки, цитоплазмы 
и ядра на 30–40% каждой. В целом эти находки согласуются с антипролиферативным действием октреотида, которое связано с подавлением секреции, но не синтеза СТГ.
Впоследствии группа под руководством 
K. Kovacs [24] использовала материалы 
мульти центрового исследования и изучила 
86 опухолей пациентов с акромегалией 
(43 предварительно пролеченных и 43 “наивных”). В соответствии со строгими условиями протокола индивидуальная титрация дозы 
октреотида была невозможна, и только около 
половины пациентов, получавших лечением 
октреотидом, достигли нормального уровня 
СТГ и ИФР-1. Однако были получены очень 
сходные с нашим более ранним исследованием результаты: более низкие морфоме
трические показатели клетки, интенсивное 
окрашивание на СТГ, увеличение степени 
гранулированности и фиброза в группе, получавшей лечение октреотидом.
В целом оба исследования показали сходные результаты, полностью согласующиеся 
с известными эффектами соматостатина на 
пролиферацию соматотрофов, секрецию 
и синтез СТГ.
Теперь мы готовы рассмотреть результаты нескольких исследований, задуманных, 
чтобы ответить на вопрос, поставленный 
в начале обсуждения.

Правда ли, что предоперационное уменьшение размеров 
СТГ-продуцирующих 
макроаденом гипофиза 
повышает эффективность 
их хирургического лечения?
Множество работ по хирургическому лечению акромегалии показали, что успех операции зависит в основном от размера опухоли и ее инвазивности. Чем меньше опухоль, 
тем выше вероятность ее полного удаления 
опытным хирургом. Также была выдвинута 
гипотеза, что даже менее опытные нейрохирурги общего профиля смогут успешно 
удалять макроаденомы гипофиза, если их 
уменьшить с помощью АС. Это позволило 
бы избавиться от необходимости направлять 
пациента в отдаленные специализированные 
центры, что значительно повысило бы эффективность системы здравоохранения.
С 1988 г. было проведено несколько исследований, посвященных этой теме. Большая часть из них были неконтролируемыми 
и ретроспективными (за исключением работы R.A. Kristof и соавт. [26]), в них применялись ранние и недостаточно чувствительные 
и специфичные наборы для определения 
СТГ и ИФР-1, таким образом внося значительные искажения при интерпретации результатов. Также важно отметить, что сроки 
оценки ремис сии не были одинаковыми 
и четко установленными в большинстве 
работ (табл. 1).
Таким образом, в ретроспективных нерандомизированных исследованиях не было 
найдено различий в частоте послеоперационной ремиссии между пациентами, полу

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

13
© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018

чавшими АС в предоперационном периоде, 
и нелечеными пациентами. Только две работы показали статистически значимое улучшение результатов хирургического лечения 
[10, 32], однако в контрольной (не леченной 
АС) группе частота послеоперационной ремиссии была значительно ниже, чем во всех 
остальных исследованиях. A. Stevenaert, 
A. Beckers [30] не выявили различий между 
пациентами, получавшими лечение АС, и нелеченой группой в целом, однако отметили 
более высокую частоту ремиссии среди 
проле ченных АС пациентов с эндоселлярными аденомами, включая микроаденомы, – 
находка, которую сложно объяснить.
Однако следует указать на ограничения 
всех этих исследований: многие из них 
выпол нялись с применением простейших 
набо ров для анализа СТГ и несовершенных 
методов 
измерения 
ИФР-1, 
некоторые 
исполь зовали анамнестический контроль, что 
может приводить к систематическим ошибкам, связанным, например, с повышением 
со временем профессионализма хирур гов. 

Большой объем наблюдений, вероятно, компен сирует все эти недостатки, однако выдвинутую гипотезу следовало бы проверить в исследованиях с более строгим дизайном.
Недавно было опубликовано четыре таких 
проспективных исследования. Во всех для 
работы брали современные наборы СТГ 
и ИФР-1, применяли строгие критерии ремиссии, разработанные в Кортина-д’Ампеццо [34], использовали препараты октреотида и ланреотида пролонгированного действия в течение минимум 3 мес до операции 
и включали пациентов только с макроаденомами (5 пролеченных микроаденом и 5 микроаденом из контрольной группы в исследовании S.M. Carlsen и соавт. [38] были 
исклю чены из окончательного анализа). 
Гормональные показатели оценивали через 
3 мес после оперативного вмешательства, 
этот интервал времени считали достаточным отмывочным периодом для эффектов, 
вызванных АС (табл. 2).
Казалось бы, эти четыре исследования, 
проведенные буквально друг за другом, 

Таблица 1. Ретроспективные и нерандомизированные исследования

            Авторы [ссылка]  
Ремиссия у предварительно  
Ремиссия  
p
  
пролеченных/всего (%) 
у нелеченых/всего (%)

 Barkan A.L. et al. [10]  
8/10 (80%) 
5/16 (31%) 
0,02
 Lv L. et al. [25]  
17/38 (45%) 
28/62 (45%) 
NS*
 Kristof R.A. et al. [26]  
6/17 (35%) 
9/19 (47%) 
NS
 Biermasz N.R. et al. [27]  
10/29 (34%) 
15/34 (44%) 
NS
 Losa M. et al. [28]  
81/143 (57%) 
91/143 (64%) 
NS
 Abe T. et al. [29]  
62/90 (69%) 
44/101 (44%) 
NS
 Stevenaert A., Beckers A. [30]  
46/64 (72%) 
63/108 (58%) 
NS
 Plockinger U., Quabbe H.J. [31]  
18/24 (75%) 
18/24 (75%) 
NS
 Colao A. et al. [32]  
12/22 (54%) 
11/37 (30%) 
<0,05
 Petersenn S. et al. [33]  
63/93 (68%) 
372/559 (67%) 
NS
 Всего  
323/530 (61%) 
656/1103 (59 %) 
NS

* NS – не значимо.

Таблица 2. Проспективные рандомизированные исследования с применением строгих критериев ремиссии 
у пациентов с макроаденомами

            Авторы [ссылка]  
Ремиссия у предварительно  
Ремиссия  
р 
  
пролеченных/всего (%) 
у нелеченых/всего(%) 
(3 мес)

 Mao Z.G. et al. [35]  
24/49 (49%) 
9/49 (18%) 
0,001
 Li Z.Q. et al. [36]  
11/24 (46%) 
5/25 (20%) 
<0,05
 Shen M. et al. [37]  
6/19 (32%) 
1/20 (5%) 
<0,05
 Carlsen S.M. et al. [38]  
13/26 (50%) 
4/25 (16%) 
0,017

© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018
14

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

опровергнут отрицательные выводы о роли 
предоперационной терапии СТГ-проду цирующих макроаденом, полученные в более 
ранних неконтролируемых протоколах. Действительно, впечатляющее улучшение гормональных показателей давало веские основания предполагать, что уменьшение размера 
опухоли перед операцией тем более должно 
приводить к значительному улучшению исходов хирургического лечения.
Однако после более тщательного анализа полученных результатов появились некоторые тревожные сомнения в истинности 
этого утверждения. Во-первых, во всех контрольных (нелеченых) группах частота послеоперационной ремиссии была необычайно 
низкой по сравнению с данными, регулярно 
получаемыми из специализированных центров, занимающихся патологией гипофиза 
(см. табл. 1). Авторы другого исследования 
из Китая [25] показали, что уровень ремиссии после операции у нелеченых пациентов 
был таким же, как и у получавших предоперационную терапию пациентов из других трех 
работ, опубликованных группами авторов из 
Китая. В то время как все три исследования 
из Китая были проведены на базе одного 
лечеб ного учреждения, пациентов из норвежской когорты [38] оперировали местные 
нейрохирурги общего профиля. Важно отметить, что, хотя в исследовании M. Shen 
и соавт. [37] в группе пациентов, получавших 
лечение АС до операции, была выявлена 
более высокая частота гормональной ремиссии через 3 и 6 мес наблюдения, эти различия исчезли через 12 мес (p = 0,13).
В 2014 г. S.L. Fougner и соавт. [39] опубликовали результаты отдаленного наблюдения пациентов из исследования S.M. Carl sen 
и соавт. [38]. В первоначальном исследовании при оценке результатов через 3 мес 
после операции были выявлены явные 
преиму щества предоперационной терапии 
Сандостатином ЛАР в достижении хирургического излечения (50 против 16% в нелеченой группе). Однако между этим моментом 
и годом наблюдения 8 якобы вылеченным 
пациентам из предварительно пролеченной 
группы потребовалась дополнительная терапия (все 8 пациентов получали консервативную терапию по поводу акромегалии, один из 

них также был облучен, и одному проведена 
повторная операция). Если мы исключим 
эти 8 очевидно невылеченных паци ентов 
из списка предположительно “вылеченных”, 
в группе получавших лечение АС останется 
5 “вылеченных” и 21 невылеченный пациент 
и процент излечения упадет до 19% по сравнению с 16% в нелеченой группе (отличие 
незначимо). Это исследование также дает 
ответ на вопрос, позволит ли предоперационное уменьшение размера опухоли нейрохирургу общего профиля радикально удалить 
аденому. Близкий процент ремиссии при 
окончательном анализе у пациентов в пролеченной и нелеченой группах решительно 
свидетельствует против этого.
Таким образом, как минимум в двух из 
четырех перечисленных выше исследований 
кажущиеся преимущества терапии АС оказались медикаментозным артефактом, при 
кото ром 
октреотид 
пролонгированного 
дейст вия продолжал оказывать свой супрессивный эффект на секрецию СТГ все еще 
остающейся опухолью 3 мес спустя после последней инъекции. Результаты отдаленного 
наблюдения пациентов, включенных в исследования Z.G. Mao и соавт. [35] и Z.Q. Li и соавт. 
[36], к сожалению, пока не доступны.

Может ли лечение АС прицельно 
чувствительных к октреотиду 
опухолей улучшить исход 
хирургического лечения?
Соматотропиномы гетерогенны в морфологическом и функциональном плане: 
плотно-гранулированные аденомы лучше отвечают на лечение АС, чем редко-гранулированные. Как обсуждалось ранее, с помощью 
Т2-взвешенных МРТ-изображений можно 
отли чить чувствительные к АС плотно-гранулированные Т2-гипоинтенсивные опухоли 
от менее чувствительных редко-гранулированных Т2-гиперинтенсивных аденом. Таким 
образом, существует теоретическая вероятность, что при отборе только плотно-гранулированных Т2-гипоинтенсивных опухолей 
для предоперационной терапии АС могут 
проявиться основные различия в частоте 
после операционной ремиссии, поскольку 
нечувствительные опухоли не будут включены в общий аналитический пул. S.C. Dogansen 

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

15
© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018

Существует несколько комментариев 
и кон сенсусных заявлений, посвященных 
этой теме.
F. Pita-Gutierrez и соавт. [41] выступают 
за использование АС в центрах с плохими 
результатами хирургического лечения до 
оперативного вмешательства (по иронии, 
вероятно, выполняемого теми же неопытными хирургами). Основываясь на своем 
анализе данных четырех рандомизированных исследований, но не принимая во внимание отдаленные результаты, полученные 
M. Shen  и соавт. [37], и не имея еще возможности узнать результаты исследования 
S.L. Fougner и соавт.  [39], J.J. Jacob 
и J.S. Bevan [42] присоединяются к своим 
испан ским коллегам в поддержке такой тактики. Консенсусное заключение Польского 
эндокринологического общества [43] также 
поддерживает предоперационное лечение 
АС, хотя и по другим причинам: “…улучшение 
биохимических показателей, снижение риска 
осложнений заболевания, снижение операционного риска, подавление роста опухоли”. 
D. Ferone и соавт. [44] присоединяются к этой 
позиции, осторожно обходя вопрос отсутствия каких-либо преимуществ при хирургическом лечении и подчеркивая “…более 
широкие достижения в клиническом улучшении пациентов и, возможно, также снижение 
общих затрат на заболевание при использовании мультидисциплинарного подхода в лечении”. Предлагаемые последними двумя 
группами авторов довольно расплывчатые 
конечные точки никогда не были признаны 
как играющие какую-либо значительную роль 
в благополучных исходах оперативного вмешательства, и в связи с очевидным отсутствием их преимуществ для хирургического 
лечения [39] маловероятна их какая-либо 
значимость. M. Losa (который опубликовал 
более раннюю работу [28], выступающую 
кате горически против предоперационной 
тера пии) и J. Bollerslev (соавтор исследования S.M. Carlsen [38]) считают необходимым 
еще одно контролируемое исследование, 
на этот раз с применением пасиреотида [45], 
и надеются, что оно окончательно покажет 
преимущества предоперационной терапии 
АС, хотя этот препарат и не отличается от 
октреотида по своему влиянию на уменьше
и соавт. [40] недавно опубликовали исследование, посвященное этому вопросу. Они 
обобщили данные по влиянию АС на частоту 
послеоперационной ремиссии у 78 пациентов с акромегалией и различным сигналом 
на Т2-взвешенных изображениях аденом 
гипо физа. 22 из 42 пациентов с Т2-гипоинтенсивными опухолями достигли гормональной ремиссии (52%) в отличие от 4 из 
15 (27%) Т2-изоинтенсивных опухолей 
и 9 из 21 (42%) Т2-гиперинтенсивных опухолей (отличие незначимо). Когда все пациенты были проанализированы в одной группе, оказалось, что 35 из всех 78 пациентов 
(45%) достигли ремиссии, что не отличалось 
от результатов, полученных исключительно 
для Т2-гипоинтенсивных опухолей. И все это 
несмотря на более значимое уменьшение 
в размерах Т2-гипоинтенсивных опухолей 
по сравнению с гиперинтенсивными (66 ±
± 33% – гипоинтенсивные, 64 ± 36% – изоинтенсивные, 23 ± 17% – гиперинтенсивные; 
p = 0,029). Эти отрицательные результаты 
были дополнительно подкреплены тем фактом, что Т2-гипоинтенсивные опухоли были 
изначально гораздо меньше, чем гиперинтенсивные (14 ± 8 мм – гипоинтенсивные, 
17 ± 7 мм – изоинтенсивные, 24 ± 14 мм – 
гипер интенсивные; p = 0,007) и реже распространялись в кавернозные синусы (8% – гипоинтенсивные, 11% – изоинтенсивные, 
30% – гиперинтенсивные; p = 0,05), то есть 
имели более выигрышные характеристики 
для хирургического удаления. Несмотря на 
множество недостатков этого исследования 
(ретроспективный дизайн, неполный объем 
данных, неопределенный срок оценки биохимический ремиссии и т.д.), его результаты 
заставляют усомниться в утверждении, что 
высокая чувствительность к АС может обеспечить лучшие результаты хирургического 
лечения.

Выводы
Таким образом, в настоящее время у нас 
все еще нет никаких доказательств, что предоперационная подготовка АС улучшает исход 
хирургического лечения у пациентов с СТГпродуцирующими макроаденомами. Скорее 
наоборот, все доказательства склоняются 
к обратному выводу.

© OO Российская ассоциация эндокринологов, 2018
© Russian association of endocrinologists, 2018
16

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ, 2018, Т. 12, №1
ENDOCRINE SURGERY, 2018;12(1)
DOI: 10.14341/serg9642

ние размера опухоли. Наконец, M. Fleseriu 
и соавт. [46], авторы консенсусного заключения Американской ассоциации клинических эндокринологов, отмечают:  “…недостаточно данных для поддержания широкого 
применения АС до операции с целью улучшения послеоперационного гормонального 
контроля”, но и не возражают против такой 
терапии у пациентов с тяжелой сердечнососу дистой патологией или анестезиологическим риском для снижения интраоперационных осложнений. Хотя это очень редкая 
ситуация, это бесспорно разумно, как и применение ингибиторов стероидогенеза или 
мифепристона у пациентов с тяжелым гиперкортицизмом, но это не имеет никакого отношения к результатам хирургического лечения.
Таким образом, предоперационное уменьшение в размерах макроаденом гипофиза 
с помощью АС в надежде улучшить исход 
хирургического лечения не может быть рекомендовано. Как это часто случается в науке, 
красивая гипотеза была убита уродливыми 
фактами.

Дополнительная информация
Источник финансирования. Поисковоаналитическая работа и публикация статьи 
проведены на личные средства автора.
Конфликт интересов: автор – получатель гранта исследований, инициированных 
исследователями, от Новартис; консультант 
и исследователь клинических испытаний 
Новартис, Ипсен и Пфайзер.
Выражение признательности: автор 
благодарен Рут Баркан за редакторскую 
помощь  и Елене Пржиялковской за перевод 
на русский язык. 

Список литературы [References]
1. Surya S, Horowitz JF, Goldenberg N, et al. The pattern of 
growth hormone delivery to peripheral tissues determines 
insulin-like growth factor-1 and lipolytic responses in obese 
subjects. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2828-2834. 
doi: 10.1210/jc.2009-0638.
2. Faje AT, Barkan AL. Basal, but not pulsatile, growth hormone 
secretion determines the ambient circulating levels of insulin-like growth factor-I. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5): 
2486-2491. doi: 10.1210/jc.2009-2634.
3. Dimaraki EV, Jaffe CA, DeMott-Friberg R, et al. Acromegaly 
with apparently normal GH secretion: implications for diag
nosis and follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 2002; 
87(8):3537-3542. doi: 10.1210/jcem.87.8.8658.
4. Duarte FH, Jallad RS, Bronstein MD. Estrogens and selective 
estrogen receptor modulators in acromegaly. Endocrine. 
2016;54(2):306-314. doi: 10.1007/s12020-016-1118-z.
5. Shimon I, Cohen ZR, Ram Z, Hadani M. Transsphenoidal 
surgery for acromegaly: endocrinological follow-up of 98 patients. Neurosurgery. 2001;48(6):1239-1243.  
doi: 10.1097/0006123-200106000-00008.
6. Nomikos P, Buchfelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of 
biochemical 'cure'. Eur J Endocrinol. 2005;152(3):379-387. 
doi: 10.1530/eje.1.01863.
7. Casanueva FF, Barkan AL, Buchfelder M, et al. Criteria for the 
definition of Pituitary Tumor Centers of Excellence (PTCOE): A 
Pituitary Society Statement. Pituitary. 2017;20(5):489-498. 
doi: 10.1007/s11102-017-0838-2.
8. Gittoes NJL. Outcome of surgery for acromegaly – the experience of a dedicated pituitary surgeon. QJM. 1999;92(12): 
741-745. doi: 10.1093/qjmed/92.12.741.
9. Ciric I, Ragin A, Baumgartner C, Pierce D. Complications 
of transsphenoidal surgery: results of a national survey, 
review of the literature, and personal experience. 
Neurosurgery. 1997;40(2):225-237.  
doi: 10.1097/0006123-199702000-00001.
10. Barkan AL, Lloyd RV, Chandler WF, et al. Preoperative treatment of acromegaly with long-acting somatostatin analog 
SMS 201-995: shrinkage of invasive pituitary macroadenomas and improved surgical remission rate. J Clin 
Endocrinol Metab. 1988;67(5):1040-1048.  
doi: 10.1210/jcem-67-5-1040.
11. Giustina A, Mazziotti G, Torri V, et al. Meta-analysis on the 
effects of octreotide on tumor mass in acromegaly. PLoS 
One. 2012;7(5):e36411. doi: 10.1371/journal.pone.0036411.
12. Caron PJ, Bevan JS, Petersenn S, et al. Tumor shrinkage with 
lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: 
results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin 
Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282-1290.  
doi: 10.1210/jc.2013-3318.
13. Annamalai AK, Webb A, Kandasamy N, et al. A comprehensive 
study of clinical, biochemical, radiological, vascular, cardiac, 
and sleep parameters in an unselected cohort of patients with 
acromegaly undergoing presurgical somatostatin receptor 
ligand therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(3):10401050. doi: 10.1210/jc.2012-3072.
14. Schmid HA, Schoeffter P. Functional activity of the multiligand analog SOM230 at human recombinant somatostatin 
receptor subtypes supports its usefulness in neuroendocrine 
tumors. Neuroendocrinology. 2004;80 Suppl 1:47-50.  
doi: 10.1159/000080741.
15. Schmid HA. Pasireotide (SOM230): development, mechanism of action and potential applications. Mol Cell Endocrinol. 
2008;286(1-2):69-74. doi: 10.1016/j.mce.2007.09.006.
16. Colao A, Bronstein MD, Freda P, et al. Pasireotide versus 
octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study.