Эндокринная хирургия, 2013, № 4

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №4

Клиническая практика

Медуллярный рак щитовидной железы
(МРЩЖ) – наиболее агрессивное злокачественное новообразование среди дифференцированных карцином щитовидной железы. 
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных
лабораторных и инструментальных методов
обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3й и 4й стадиях
заболевания более чем в 50% случаев [1],
в то время как именно распространенность
опухолевого процесса на момент диагностики является главным прогностическим фактором (при наличии регионарных и отдаленных метастазов 10летний уровень выживаемости составляет 70 и 40% соответственно)
[2]. С целью более ранней диагностики
МРЩЖ активно обсуждается необходимость
внедрения в алгоритм обследования пациентов с узловым зобом гормонального анализа крови на кальцитонин [3]. По результатам ряда работ, исследование кальцитонина
при выявлении узлового зоба позволяет диагностировать МРЩЖ на ранней стадии, что

Прогностические критерии клинического течения 
и диагностика медуллярного рака щитовидной
железы

Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г., Тюльпаков А.Н., Солдатова Т.В., Ильин А.В. 

ФГБУ “Эндокринологический научный центр” (директор – акад. РАН и РАМН Дедов И.И.) 
Министерства здравоохранения России, Москва

Газизова Д.О. – аспирант ФГБУ ЭНЦ, Бельцевич Д.Г. – доктор мед. наук, гл. науч. сотр. отд. хирургии ФГБУ ЭНЦ,
Тюльпаков А.Н. – доктор мед. наук, зав. отделением наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ, Солдатова Т.В. –
канд. мед. наук, зав. отделением ультразвуковой диагностики ФГБУ ЭНЦ, Ильин А.В. – зав. отделением
клинической биохимии ФГБУ ЭНЦ.

Бельцевич Дмитрий Германович – 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11. Email: beltsevich@rambler.ru

Diagnosis of medullary thyroid cancer 
and prognostic factors of disease aggressiveness

Gazizova D.O., Beltsevich D.G., Tiulpakov A.N., Soldatova T.V., Ilyin A.V.

Federal Endocrinological Research Center, Moscow

Проведено ретроспективнопроспективное клиническое аналитическое исследование 137 пациентов с медуллярным раком щитовидной железы (МРЩЖ). Выявлена крайне низкая 35%ная чувствительность тонкоигольной аспирационной биопсии и высокая чувствительность исследования уровня базального кальцитонина в диагностике
МРЩЖ. Представлены результаты изучения спектра герминальных и спорадических мутаций генов RET и RAS на
российской популяции, доказано влияние вида мутации на агрессивность течения МРЩЖ. 
Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, синдром множественных эндокринных
неоплазий 2 типа, кальцитонин, раковоэмбриональный антиген, RETпротоонкоген, тонкоигольная аспирационная биопсия.

In the study were enrolled 137 patients with medullary thyroid cancer (MTC). Low 35%sensitivity of FNAC
and high accuracy of basal calcitonin in MTC diagnostics were found. Mutation analysis of the RET protooncogene in familial and sporadic MTC, RASgene in sporadic MTC were done. The correlation between
type of the mutation and disease aggressiveness was found.
Key words: medullary thyroid cancer, multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, calcitonin, CEA, RETprotooncogene, fineneedle aspiration citology.

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 4

Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака...    Газизова Д.О. и соавт.

5

существенно улучшает результаты оперативного лечения и общую выживаемость [4].
Однако большинством эндокринологических
сообществ данная тактика пока обсуждается, и общепринятым стандартом является
исследование кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом, направляемых на оперативное лечение [5]. 
Выраженная гетерогенность клинического течения – от бессимптомных форм,
не приводящих к ограничению продолжительности жизни, до крайне агрессивных,
приводящих к инвалидизации, с низкой
5летней выживаемостью, – требует анализа
различных факторов при выборе тактики
ведения пациентов с МРЩЖ. Проведение
обширных вмешательств далеко не всегда
оправдано – зачастую снижая качество, редко удается увеличить продолжительность
жизни [6].
В основе наследуемой формы МРЩЖ,
наблюдаемой в 20–25% случаев, лежит мутация гена RET, вид которой во многом определяет агрессивность течения заболевания.
Разработанная в 2009 г. Американской тиреоидологической ассоциацией (ATA) классификация мутаций гена RET требует постоянного обновления по мере выявления новых
мутаций и уточнения особенностей течения
ассоциированных заболеваний при известных мутациях [5]. 
Поиск эффективной системной терапии
МРЩЖ у неоперабельных больных дал существенный толчок в исследовании соматических мутаций при спорадическом МРЩЖ.
Если пять лет назад общепринятым стандартом генетического обследования пациентов
с МРЩЖ являлось исключение только наследственной природы заболевания, то в настоящее время при спорадическом МРЩЖ
данное обследование дополняется поиском
соматических мутаций гена RET. Частота обнаружения последних варьирует от 25 до
71% случаев [7]. Активно изучается роль мутаций суперсемейства гена RAS [8]. 
Согласно рекомендациям АТА, впервые
исследование кальцитонина и раковоэмбрионального антигена (РЭА) проводится через три месяца после оперативного лечения,
так как к этому времени их уровни достигают
своего минимума [9]. Однако по данным

ряда работ, исследование вышеописанных
онкомаркеров, в особенности кальцитонина,
информативно уже через 72 ч после операции [10]. 
Необходимость индивидуализированного подхода, все возрастающая роль генетических мутаций в разработке новых методов
лечения рака щитовидной железы определяют актуальность представленного исследования. 

Материал и методы
В ФГБУ ЭНЦ проведено ретроспективнопроспективное аналитическое клиническое
исследование 137 пациентов с МРЩЖ. Пациенты обследованы и оперированы в период с 1982 по 2013 г. Из них 73 пациентам первичное либо повторное оперативное вмешательство было проведено в хирургическом
отделении ФГБУ ЭНЦ (руководитель – проф.,
д.м.н. Кузнецов Н.С.) с 1990 по 2013 г., 61 пациенту – в других лечебных учреждениях РФ.
Среднее время наблюдения составило
7,6 ± 7,4 лет, от 4 мес до 32 лет [Ме 5 лет].
Недоступными для наблюдения оказались
23 пациента. Умерли на момент окончания
исследования всего 5 пациентов. 
Биохимические и гормональные исследования выполнялись в лаборатории гормонального анализа (руководитель – профессор Гончаров Н.П.) и клинической биохимии
(руководитель – Ильин А.В.) ФГБУ ЭНЦ.
Исследование уровня кальцитонина и РЭА
проводилось методом иммунохемилюминесценции. Верхний норматив для уровня
кальцитонина, предложенный фирмойпроизводителем, составил 18,9 нг/л для мужчин
и 5,5 нг/л для женщин. Верхний норматив
РЭА, предложенный фирмойпроизводителем для общей популяции, – 5 нг/мл. Исследование уровня Са 199 в сыворотке крови
выполнялось методом иммуноферментного
анализа 
на 
диагностическом 
наборе
CanAgCa 199. Референсные значения,
предложенные фирмойпроизводителем, –
0–29 Ед/мл.
Молекулярногенетическое исследование проводилось в лаборатории отделения
наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ
(руководитель – д.м.н. Тюльпаков А.Н.).
На первом этапе исключалось наличие гер1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 5

минальных мутаций гена RET. При наличии
фенотипических признаков синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН)
2В типа в первую очередь проводилось исключение мутаций в 16м экзоне, при отсутствии последних – последовательно в 15,
13–14, 10–11м экзонах гена RET. У пациентов без фенотипических признаков синдрома МЭН 2В исключалось наличие мутаций
последовательно в 10–11, 13–15, 16м экзонах гена RET. После исключения наследственного генеза заболевания вторым этапом
проводилось исследование спорадических
мутаций из образцов тканей МРЩЖ в виде
парафиновых блоков. Идентификацию выявленных изменений нуклеотидной последовательности проводили с помощью базы данных dbSNP и геномного браузера Ensembl
(www.ensembl.org), патогенетически значимых мутаций – с помощью базы данных HGMD
(http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php).
УЗИ проводилось в отделении функциональной диагностики ФГБУ ЭНЦ (руководитель – к.м.н. Солдатова Т.В.). УЗИ щитовидной
железы проводилось на аппаратах экспертного класса Aloka альфа 10, ToshibaAplioXG 790
с использованием линейного датчика с частотой 6,5–10 мГц. 
Всем оперированным в ФГБУ ЭНЦ больным выполнено плановое гистологическое
исследование в лаборатории патоморфологического анализа ЭНЦ (руководитель – профессор, д.м.н. Абросимов А.Ю., позднее –
Молчков Р.В.). Диагноз формулировался
в соответствии с классификацией TNMUICC
в 7й редакции [11]. 
Статистический анализ данных выполнялся с использованием пакета программ
Statistica 9.1 (StatSoft, Inc., США) в соответствии с рекомендациями [12]. Описательная
статистика количественных признаков представлена средними и среднеквадратическими отклонениями (в формате M ± s; в случае
нормальных распределений) либо медианами и квартилями (в формате Me [Q1; Q3]).
Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами. При анализе соответствия распределений количественных
признаков нормальному закону применялся
критерий Шапиро–Уилка. Для сравнения несвязанных групп по количественным и порядковым признакам применялся непараметрический дисперсионный анализ по Краскелу–Уоллису, множественные posthocсравнения групп по Сигэл и Кастеллан, тест Манна–Уитни. Сравнение несвязанных групп по
качественным признакам проводилось с использованием теста χ2 и точного критерия
Фишера. При проверке гипотез нулевая гипотеза отклонялась при достигнутом уровне
значимости p < 0,05.

Результаты
Результаты работы основаны на данных
анамнеза и обследования 137 пациентов c
МРЩЖ, из них 38 мужчин (28%) и 101 женщина (72%). В группе генетически детерминированного МРЩЖ (n = 54) было 19 мужчин
(35%) и 35 женщин (65%), в группе спорадического МРЩЖ (n = 83) – 19 мужчин (23%)
и 64 женщины (77%). Средний возраст диагностики МРЩЖ в группе спорадического
МРЩЖ составил 49,1 ± 12,7 лет [Ме 50]
(n = 75); в группе генетически детерминированного МРЩЖ – 30,3 ± 13,6 лет [Ме 27,5]
(n = 48). Определены статистически достоверные различия по возрасту между группами (р < 0,001), что подтверждает более раннюю манифестацию генетически детерминированных форм МРЩЖ.
Согласно классификации UICC в 7й редакции, МРЩЖ был диагностирован у 41 из
105 (39%) пациентов на 1й стадии, у 10 из
105 (9%) – на 2й стадии, у 25 из 105 (24%)
и 29 из 105 (28%) – на 3й и 4й стадиях соответственно. Таким образом, в 52% случаев
МРЩЖ был диагностирован при наличии регионарных или отдаленных метастазов, что
практически исключает возможность достижения полной ремиссии заболевания. 

Роль онкомаркеров 
в диагностике МРЩЖ
Из 137 пациентов исследование уровня
кальцитонина до проведения оперативного
лечения проведено в 44% случаев (n = 60),
РЭА – в 18% (n = 24). Уровень кальцитонина
превышал нормативные значения с учетом
пола у 58 из 60 пациентов, за исключением
двух пациентов с микрокарциномой МРЩЖ
размером менее 5 мм. РЭА был повышен

6

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №4

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 6

Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака...    Газизова Д.О. и соавт.

7

только у 15 из 24 (63%) пациентов на момент
диагностики МРЩЖ. 
За период с августа 2010 г. по октябрь
2013 г. проведено исследование базального
кальцитонина 372 пациентам, поступившим
с целью проведения оперативного лечения.
В эту группу вошли пациенты со следующими предварительными диагнозами по результатам цитологического исследования:
фолликулярная опухоль (n = 191), папиллярный рак (n = 139), узловой коллоидный зоб
с компрессионным синдромом (n = 42). Повышенный уровень базального кальцитонина
был выявлен у 3 из 372 пациентов. Повышение кальцитонина более 100 нг/л в ходе пробы с глюконатом кальция было выявлено
у двоих из них, при этом оба пациента имели
цитологическое заключение “фолликулярная
аденома”. Всем троим пациентам была выполнена тиреоидэктомия, МРЩЖ по результатам гистологического исследования подтвержден у 2 из 3 пациентов, оба из которых
имели положительный стимуляционный тест.
Специфичность исследования уровня базального кальцитонина в данной выборке составила 99,7%.
Таким образом, кальцитонин является
наиболее чувствительным и специфичным
маркером МРЩЖ. 

МРЩЖ менее 1 см
Проведен анализ данных группы пациентов с размером МРЩЖ менее 1 см по результатам гистологического исследования
(n = 16). Повышение кальцитонина выше нормативных значений было выявлено у 14 из
16 пациентов, за исключением двух случаев.
Регионарные метастазы в лимфоузлы
VI уровня были выявлены у двоих пациентов
с генетически детерминированным МРЩЖ
при наличии субклинического гипотиреоза
и двух очагов размером 5 мм в первом случае
и множественных очагов размером 2–3 мм во
втором. Регионарные метастазы в лимфоузлы II–V уровней были выявлены в одном случае спорадического МРЩЖ размером 6 мм.
У двоих из трех пациентов с регионарными
метастазами не удалось добиться ремиссии
заболевания. 
Таким образом, микрокарциномы МРЩЖ
характеризуются высоким уровнем регионарного метастазирования (19%). Проведение центральной лимфаденэктомии (ЦЛАЭ)
показано всем пациентам с МРЩЖ, вне зависимости от размеров первичной опухоли.

Стимуляционный тест 
с глюконатом кальция 
Проведен анализ результатов стимуляционного теста с глюконатом кальция у 37 пациентов с первично выявленным либо рецидивирующим МРЩЖ. В ходе пробы наблюдался рост кальцитонина в 2,7–33 раза по сравнению с базальным. Пик кальцитонина в 76%
случаев (n = 28) приходился на 2ю минуту
теста, в 24% (n = 9) – на 5ю минуту. 
Учитывая, что у 100% пациентов с МРЩЖ
пик кальцитонина в ходе стимуляционной
пробы пришелся на 2ю и 5ю минуты теста,
исследование уровня кальцитонина на 10й
минуте проводить нецелесообразно. Модификация пробы позволит снизить как временные, так и экономические затраты. Наличие ≥3кратного повышения кальцитонина
в ходе стимуляционного теста позволяет
провести дифференциальную диагностику
МРЩЖ и других нейроэндокринных опухолей, сопровождающихся секрецией кальцитонина. 

Информативность ТАБ 
в диагностике МРЩЖ
С целью установления чувствительности
тонкоигольной 
аспирационной 
биопсии
(ТАБ) в диагностике МРЩЖ проанализированы результаты цитологических заключений ТАБ (n = 141), выполненных 107 пациентам в различных лечебных учреждениях РФ
с 1983 по 2013 г. Всем исследуемым пациентам диагноз МРЩЖ был в дальнейшем подтвержден либо установлен по результатам
гистологического исследования. Полученные результаты были адаптированы в соответствии с цитологической классификацией
Бетесда от 2009 г. Диагноз МРЩЖ на основании цитологического исследования был
заподозрен/установлен у 35% пациентов
(n = 49). В остальных случаях результаты ТАБ
распределились следующим образом: 
• злокачественный либо подозрительный
в отношении других видов рака материал –
15% (n = 21); 

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 7

• фолликулярная опухоль – 15% (n = 21);
• неинформативный материал
– 8%
(n = 12);
• доброкачественный материал – 27%
(n = 38). 
При цитологическом заключении “злокачественный либо подозрительный в отношении других видов рака материал” (n = 21)
пациентам в большинстве случаев был проведен адекватный объем оперативного лечения. В эту группу вошли 3 случая с первичным диагнозом “папиллярный рак”, что противоречит мнению о том, что исключение
МРЩЖ целесообразно только при результатах, свидетельствующих о наличии фолликулярной опухоли. В одном из этих случаев
гистологически подтверждена редко встречающаяся папиллярная форма МРЩЖ. 
При предварительном диагнозе “фолликулярная опухоль” более чем в половине случаев был выполнен неадекватный объем
оперативного вмешательства. 
Наиболее всего настораживают результаты ТАБ, свидетельствующие о доброкачественном процессе, полученные в 25% случаев (“коллоидный зоб” (n = 37), “хронический аутоиммунный тиреоидит” (n = 1)). В нашей выборке это привело к несвоевременному оперативному лечению у 12 пациентов,
что значительно ухудшило их прогноз.
C целью установления специфичности
ТАБ в диагностике МРЩЖ были проанализированы результаты цитологических исследований 530 пациентов, обратившихся в ФГБУ
ЭНЦ с января по декабрь 2012 г. с предварительным диагнозом “узловой нетоксический
зоб”. Заключение “МРЩЖ” либо подозрение
на Склеточную опухоль было высказано
у 17 из 530 (3,2%) пациентов. С целью
подтверждения диагноза до оперативного
лечения в этой группе всем пациентам было
проведено исследование базального и стимулированного кальцитонина. Уровень кальцитонина, превышающий нормативные значения, и положительный стимуляционный тест
были выявлены у 14 из 17 пациентов. У всех
пациентов с уровнем кальцитонина, превышающим нормативные значения (n = 14),
по результатам гистологического исследования был подтвержден МРЩЖ. В остальных
случаях (n = 3) диагностировано наличие

фолликулярной аденомы. Таким образом,
специфичность ТАБ в диагностике МРЩЖ
составила 99,4%.
Выявленная крайне низкая чувствительность ТАБ, безусловно, является основной
причиной несвоевременной диагностики
МРЩЖ. Низкая чувствительность метода
может быть связана с отсутствием внедрения иммуноцитохимического исследования
на кальцитонин, ошибками в диагностике нетипичных форм МРЩЖ и сложностью выбора узлов для ТАБ при многоузловом зобе. 

МРЩЖ в рамках синдромов МЭН
2 типа
Молекулярногенетический анализ гена
RET был проведен 102 из 137 пациентов
с МРЩЖ. Синдром МЭН 2 типа был выявлен
на основании генетического исследования
у 48 пациентов, у 6 диагноз установлен на основании клинической картины. Таким образом, наследственный вариант МРЩЖ был
выявлен в 39% случаев (n = 54). 
Анализ частоты тех или иных мутаций
был проведен по количеству семей с одноименной мутацией. Всего в исследование
вошли 35 семей, при этом было выявлено
14 видов различных мутаций. Среди пациентов с МЭН 2А наиболее частой мутацией
являлась замена C634R (11/27, 41%), далее
по уменьшению частоты встречаемости
C634Y (3/27, 11%), C634S (2/35, 7%), L790F
(2/35, 7%) и другие мутации, описанные
в одиночных семьях. Во всех случаях синдрома МЭН 2В была выявлена замена М918Т
(n = 8). 
Выявленные мутации были разделены по
агрессивности согласно классификации
Американской тиреоидологической ассоциации на четыре группы (A–D). В ходе исследования впервые в мире были диагностированы: одна не классифицированная по
агрессивности мутация K603Q и три ранее
не описанные – Y826S, del632636 ins6,
Y791F+I852M. Данные мутации были отнесены в ту или иную группу на основании анализа кодируемого данной мутацией домена
молекулы RET белка и агрессивности МРЩЖ
у носителей, Y826S – в группу агрессивности
“А”, K603Q – в группу “В”, del632636 ins6
и Y791F+I852M – в группу “С”. 

8

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №4

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 8

Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака...    Газизова Д.О. и соавт.

9

Мутации по группам распределились
следующим образом (от наименее к наиболее агрессивным): 
– группа низкой агрессивности “А” (5/35,
14%): E768D, L790F, Y791F, Y826S;
– группа умеренной агрессивности “В”
(4/35, 11%): К603Q, C609F, C611W, C620R;
– группа высокой агрессивности “С”
(18/35, 52%): C634R, C634W, C634Y, C634S,
del632636 ins6, Y791F+I852M;
– группа крайне высокой агрессивности
“D” (8/35, 23%): М918Т.
Средний возраст манифестации МРЩЖ
в группе пациентов с наименьшей агрессивностью мутаций составил 45 ± 13,1 лет (n = 6),
умеренной агрессивностью – 41 ± 9,1 лет
(n = 5), высокой агрессивностью – 25 ± 11,2
лет (n = 25), с крайне агрессивными мутациями – 18 ± 4,1 лет (n = 7). При анализе по Краскелу–Уоллису cущественные различия по
возрасту доказаны между группами “A” и “C”
(p = 0,049), “A” и “D” (p = 0,002), “B” и “D”
(p = 0,007). 
При анализе стадии заболевания и времени удвоения онкомаркеров в зависимости
от вида мутации наблюдалась тенденция
увеличения распространенности заболевания с ростом агрессивности мутации. Все
пациенты с временем удвоения онкомаркеров менее 6 мес (n = 4) имели мутации высокой и крайне высокой агрессивности. 

Спорадический МРЩЖ
Диагноз спорадического МРЩЖ был
установлен в 61% случаев (n = 83). Молекулярногенетическое обследование с целью
исключения герминальных мутаций было
проведено у 67% пациентов данной группы
(n = 56), остальным диагноз установлен клинически 
(пациенты, 
прооперированные
в ЭНЦ до 2000 г.). 
Исследование соматических мутаций генов RET, H, N, KRAS после исключения наследуемой формы МРЩЖ было проведено
35 пациентам. Мутации гена RET выявлены
у 46% (n = 16) пациентов, из них в 75% случаев (n = 12) обнаружена миссенсмутация
М918Т, в остальных случаях изменения локализовались в 634м (n = 3) и 620м (n = 1) кодонах. Мутации генов H, N, KRAS выявлены в 9% случаев (n = 3), а именно в гене

KRAS – G12R, в гене HRAS – Q61R, Q61K
(таблица). 
В зависимости от наличия и вида соматической мутации пациенты (n = 35) были
разделены на 4 группы:  
– 1я группа: пациенты с соматической
мутацией М918Т (12/35, 34%);
– 2я группа: пациенты с другими соматическими мутациями гена RET (4/35, 11%);
– 3я группа: пациенты с соматическими
мутациями гена RAS (3/35, 9%);
– 4я группа: пациенты с отсутствием соматических мутаций (ни RET, ни RAS) (16/35,
46%).
Проведен анализ стадии заболевания,
вероятности достижения ремиссии в зависимости от наличия и вида спорадической
мутации. Частота случаев с отдаленными
и регионарными метастазами была наибольшей при наличии мутации М918Т гена RET.
В группах с мутациями RASгена и без какихлибо мутаций МРЩЖ в большинстве случаев
не выходил за пределы щитовидной железы.
Методом χ2 доказана связь между вероятностью достижения ремиссии и видом спорадической мутации (p = 0,005).

Выводы
Частота встречаемости МРЩЖ среди
мужчин и женщин, по результатам большинства работ, не отличается в группе больных
с генетически детерминированным заболеванием, тогда как спорадический МРЩЖ
встречается у женщин в 2–3 раза чаще [13].
В исследуемой нами выборке соотношение
мужчин и женщин в группе спорадического
МРЩЖ составило 1 : 3,4, в группе пациентов
с синдромом МЭН 2 типа – 1 : 1,9. 

Выявленные соматические мутации генов RET, H, N,
KRAS

Мутации гена RET (16 (46%))

локализация 
частота 

мутации
выявления, n (%)
918й кодон
12 (75%)
634й кодон
2 (20%)
620й кодон
1 (5%)

Мутации генов H, N, KRAS (3/9%)

KRAS (G12R)

HRAS (Q62R, Q61K)

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 9

Выявленные медианы возраста диагностики – 50 лет для спорадического и 27,5 лет
для 
генетически 
детерминированного
МРЩЖ – совпадают с ожидаемыми значениями [14].
На момент диагностики у 52% пациентов
были обнаружены регионарные либо отдаленные метастазы МРЩЖ, что совпадает
с данными аналогичных работ при условии
отсутствия внедрения исследования кальцитонина всем пациентам с узловым зобом [4].
Полной ремиссии заболевания при 4й стадии МРЩЖ не удалось достичь ни у одного
пациента, а при 3й стадии – только в 33%
случаев, что объясняет низкую общую частоту достижения ремиссии заболевания, равную 46%. По данным R. Elisei и соавт., при
внедрении исследования кальцитонина всем
пациентам с узловым зобом частота 3й
и 4й стадий МРЩЖ составила 31,8%,
при этом ремиссия была достигнута в 59%
случаев [4]. 
Целесообразность оценки при МРЩЖ достижения именно биохимической ремиссии
заболевания связана с тем, что данная группа
пациентов требует минимального наблюдения, риск десятилетнего рецидива заболевания при этом составляет менее 3% [15].
При отсутствии таковой требуется постоянное наблюдение, проведение дорогостоящих
лабораторных и визуализирующих методов
обследования. 
При анализе уровня кальцитонина и РЭА
у пациентов с впервые выявленным МРЩЖ
было обнаружено, что при размерах опухоли
более 5 мм кальцитонин превышает нормативные значения у 100% пациентов, тогда
как РЭА – только у 67% при размерах карциномы более 1 см. Аналогичные результаты
получены и в других исследованиях [16]. 
Исследование базального кальцитонина
в группе из 372 больных, поступивших с целью проведения оперативного лечения по
поводу папиллярного рака щитовидной
железы, фолликулярной опухоли, узлового
коллоидного зоба с компрессионным синдромом, позволило выявить МРЩЖ у двоих
пациентов. При этом специфичность исследования базального кальцитонина составила
99,7%, что сопоставимо с результатами аналогичных работ [3].  

Частота метастазирования в региональные лимфоузлы при размерах МРЩЖ менее
1 см, по данным различных исследований,
варьирует от 4,7 до 30,9% [17, 18, 19], на нашей выборке она составила 19%. При этом
регионарные метастазы в центральную зону
были выявлены у двоих пациентов. Регионарные метастазы в боковой треугольник
шеи были выявлены в одном случае спорадического МРЩЖ размером 6 мм. Полученные данные подтверждают необходимость
проведения ЦЛАЭ всем пациентам с МРЩЖ,
вне зависимости от визуализации лимфаденопатии при УЗИ. В настоящее время при папиллярных и фолликулярных формах рака
щитовидной железы существует тенденция
выполнять ЦЛАЭ только при дооперационно
определяемых метастазах в центральной зоне, данная тактика не может быть перенесена на МРЩЖ. 
Одним из аргументов противников исследования кальцитонина всем пациентам
с узловым зобом является неоднозначное
клиническое значение медуллярных микрокарцином [20]. Высокая частота метастазирования в региональные лимфоузлы при образованиях менее 1 см является веским аргументом “за” внедрение данного протокола.
При анализе результатов стимуляционной пробы с глюконатом кальция выявлено,
что пик кальцитонина в 76% случаев приходится на 2ю минуту теста, в 24% – на 5ю
минуту, и соответственно ни у одного пациента пик кальцитонина не приходился на
10ю минуту. Таким образом, кажется целесообразным модифицировать существующий протокол пробы, ограничив количество
измерений тремя точками – до введения
10%ного раствора глюконата кальция, а также через 2 и 5 мин после окончания введения. В результате удастся снизить как временные, так и экономические затраты на
проведение стимуляционной пробы. 
По результатам анализа 141 цитологического заключения ТАБ, выполненной пациентам с
гистологически подтвержденным
в дальнейшем диагнозом МРЩЖ, выявлена
чрезвычайно низкая чувствительность данного метода в диагностике МРЩЖ, равная
35%. Чувствительность ТАБ в диагностике
злокачественности процесса составила 65%. 

10

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №4

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 10

Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака...    Газизова Д.О. и соавт.

11

Данные литературы об информативности ТАБ при МРЩЖ значительно разнятся.
Так, по результатам исследования, проведенного в РОНЦ РАМН, специфический цитологический диагноз МРЩЖ был установлен
у 86% больных [21]. Аналогичные данные,
свидетельствующие о 99%ной чувствительности ТАБ при определении злокачественности процесса и 89%ной чувствительности
в
диагностике МРЩЖ, были получены
K. Papaparaskeva и соавт. [22]. Однако в других европейских исследованиях была выявлена гораздо меньшая чувствительность ТАБ
(30–50%) [4, 23]. Такая низкая чувствительность метода может быть связана с отсутствием повсеместного использования иммуноцитохимического исследования на кальцитонин, ошибками в диагностике нетипичных
форм МРЩЖ и сложностью выбора узлов для
ТАБ при многоузловом зобе. В нашей выборке это привело к несвоевременному проведению оперативного лечения у 32% пациентов с цитологическим заключением “коллоидный зоб”, что значительно ухудшило их
прогноз.
Существует распространенное мнение
о том, что исключение МРЩЖ целесообразно только при результатах ТАБ, свидетельствующих о наличии фолликулярной опухоли,
однако у троих пациентов из нашей выборки
было получено цитологическое заключение
“папиллярный рак”. В одном из случаев была
гистологически подтверждена редко встречающаяся папиллярная форма МРЩЖ. Подобные наблюдения свидетельствуют о том, что
исследование кальцитонина целесообразно
проводить всем пациентам, направляемым
на оперативное лечение, вне зависимости от
результатов цитологического исследования.
При анализе влияния результатов ТАБ на
адекватность объема оперативного лечения
выявлено, что в группе пациентов с предварительным диагнозом “фолликулярная опухоль” более чем в 50% случаев был выполнен
неадекватный объем оперативного лечения.
Однако даже в группе с установленным диагнозом МРЩЖ по результатам цитологического исследования в 22% случаев была
выполнена нерадикальная операция. Таким
образом, правильный своевременный диагноз не является гарантией проведения

адекватного объема оперативного лечения.
Полученные результаты свидетельствуют
о
низкой 
информированности 
врачей
о МРЩЖ, отсутствии следования существующим европейским и российским рекомендациям по лечению пациентов с данной патологией. 
По результатам анализа 530 цитологических заключений ТАБ пациентов с различной
узловой патологией щитовидной железы,
специфичность метода в диагностике МРЩЖ
составила 99,4%, что совпадает с результатами аналогичных работ [4, 21]. 
При клиникогенетическом обследовании 137 пациентов с МРЩЖ синдром МЭН
2 типа был диагностирован в 39% случаев,
что превышает ожидаемую частоту, равную,
по
данным большинства исследований,
20–25% [14, 24]. Выявленные различия, наиболее вероятно, обусловлены тем, что часть
пациентов с генетически детерминированным МРЩЖ первоначально были направлены в ЭНЦ по поводу феохромоцитомы, что
привело к увеличению частоты синдрома
МЭН 2 типа в исследуемой выборке.
При анализе спектра герминальных мутаций выявлено, что наиболее частой мутацией в исследуемой популяции являлась
миссенсмутация C634R (31,4%), второй по
частоте встречаемости – М918Т (22,8%). Полученные данные совпадают с результатами
общеевропейского исследования EUROMEN,
а также многоцентрового исследования,
проведенного в Германии [25]. Наиболее
частой мутацией в итальянской популяции,
по результатам работы С. Romei и соавт.,
является замена V804M [26]. 
Помимо этого, были диагностированы
одна не классифицированная по агрессивности мутация K603Q и три ранее не описанные в мире – Y826S, del632636 ins6, комбинированная мутация Y791F + I852M.
Наибольший интерес представляет делеция 632636 ins6, так как при синдромах
МЭН 2 типа в мире не описано аналогичных
мутаций с заменой нескольких кодонов, что
требует проведения дополнительных исследований, уточняющих влияние данной мутации на активность тирозинкиназы; а также
комбинированная мутация Y791F + I852M,
агрессивность которой требует уточнения.

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 11

При разделении пациентов на 4 группы
в зависимости от агрессивности герминальной мутации было продемонстрировано, что
с ростом агрессивности мутации снижается
возраст первичной диагностики заболевания, но возрастает процент распространенных форм МРЩЖ, что подтверждает целесообразность учета агрессивности мутации
при выборе лечебной тактики.
Частота обнаружения соматических мутаций гена RET при обследовании 35 пациентов со спорадическим МРЩЖ составила
46%, из них в 75% случаев диагностирована
миссенсмутация М918Т. По данным литературы, соматические мутации гена RET определяются в 25–71% случаев, с наибольшей
частотой – М918Т [8, 27]. При наличии последней МРЩЖ имеет более агрессивное
течение по сравнению с пациентами без мутаций гена RET [28]. В других исследованиях
вышеуказанной зависимости выявлено не
было [29]. 
Мутации генов H, N, KRAS были выявлены у 9% пациентов. Полученная частота
значительно меньше величины, полученной
в греческом [30] и португальском [31] исследованиях (40,9 и 68% соответственно), однако совпадает с результатами других работ [8,
32]. В ряде исследований была продемонстрирована протективная роль данных мутаций при МРЩЖ [8, 30]. 
При разделении пациентов на группы по
наличию и виду соматических мутаций генов
RET и RAS можно выделить следующие тенденции: 
– регионарные и отдаленные метастазы
чаще наблюдались при наличии мутации
М918Т, что привело к наименьшей частоте
достижения ремиссии в данной группе; 
– при наличии мутаций гена RAS и отсутствии какихлибо мутаций распространенность заболевания была сопоставимой, что
наиболее вероятно связано с малым размером выборки. 
В данных группах ремиссия была достигнута в 67% и 75% случаев соответственно.
Промежуточные результаты по распространенности и частоте ремиссии были получены
в группе пациентов с мутациями гена RET
в 634м и 620м кодонах. Таким образом, полученные данные подтверждают наличие зависимости между видом соматических мутаций и агрессивностью МРЩЖ. Очевидно, что
наиболее агрессивная тактика ведения требуется в группе пациентов с мутациями
в 918м кодоне. Учитывая тот факт, что эффективность мультикиназных ингибиторов
выше у пациентов с наличием REТмутаций
[33], исследование соматических мутаций
целесообразно проводить всем пациентам
при принятии решения о назначении вышеуказанной терапии. Отсутствуют данные
о сравнительной эффективности мультикиназных ингибиторов при наличии и отсутствии мутаций RASгена.
Не вызывает сомнений доминирующая
роль мутаций гена RET в патогенезе МРЩЖ.
Активация кодируемого им рецептора тирозинкиназы, в том числе, вызывает активацию
и RASпути. Полученные данные о более
благоприятном течении МРЩЖ при наличии
мутаций гена RAS имеют клиническое значение, так как подтверждают гипотезу о возможной эффективности лечения МРЩЖ путем
ингибирования сигнального пути RAS. 

Список литературы

1.
Cohen MS, Moley JF. Surgical treatment of medullary thyroid
carcinoma. J Internal Med. 2003;253(6):616626.
2.
Modigliani E, Cohen R, Campos JM et al. Prognostic factors
for survival and for biochemical cure in medullary thyroid carcinoma: results in 899 patients. The GETC Study Group.
Groupe d’etude des tumeurs a` calcitonine. Clin Endocrinol.
1998;48:265273.
3.
Hahm JR, Lee MS, Min YK et al. Routine measurement of
serum calcitonin is useful for early detection of medullary thyroid carcinoma in patients with nodular thyroid diseases.
Thyroid. 2001;11:7380.
4.
Elisei R, Bottici V, Luchetti F et al. Impact of routine measurement of serum calcitonin on the diagnosis and outcome of
medullary thyroid cancer: experience in 10,864 patients with
nodular thyroid disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2004;
89:163168.
5.
Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR et al. Management
guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated
thyroid cancer. Thyroid. 2009;19(11):148.
6.
Kebebew E, Kikuchi S, Duh QY, Clark OH. Longterm results
of reoperation and localizing studies in patients with persistent or recurrent medullary thyroid cancer. Arch Surg.
2000;135:895901.
7.
Agrawal N, Jiao Y, Sausen M et al. Exomic sequencing of
medullary thyroid cancer reveals dominant and mutually
exclusive oncogenic mutations in RET and RAS. J Clin
Endocrinol Metab. 2013;98(2):364369.

12

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №4

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 12

Прогностические критерии клинического течения и диагностика медуллярного рака...    Газизова Д.О. и соавт.

13

8.
Ciampi R, Mian C, Fugazzola L et al. Evidence of a low prevalence of RAS mutations in a large medullary thyroid cancer
series. Thyroid. 2013;23(1):5057.
9.
Stepanas AV, Samaan NA, Hill CS, Hickey RC. Medullary thyroid carcinoma: importance of serial serum calcitonin measurement. Cancer. 1979;43:825837.
10. Fugazzola L, Pinchera A, Luchetti F et al. Disappearance rate
of serum calcitonin after total thyroidectomy for medullary
thyroid carcinoma. Int J Biol Markers. 1994;9:2124.
11. Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind Ch. TNM Classification of malignant Tumors, 7th ed. WileyBlackwell Oxford.
2009. 
12. Реброва ОЮ. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. 312 с.
13. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM, Menck HR. A National
Cancer Data Base report on 53,856 cases of thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985–1995. Cancer. 1998;83:26382648.
14. Pelizzo MR, Boschin IM, Bernante P et al. Natural history,
diagnosis, treatment and outcome of medullary thyroid cancer: 37 years experience on 157 patients. Eur J Surg Oncol.
2007;33:493497.
15. Franc S, NiccoliSire P, Cohen R et al. Complete surgical
lymph node resection does not prevent authentic recurrences
of 
medullary 
thyroid 
carcinoma. 
Clin 
Endocrinol.
2001;55:403409.
16. Chambon G, Alovisetti C, IdouxLouche C et al. The use of
preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid
disorders: Results from 2733 consecutive patients. J Clin
Endocrinol Metab. 2011;96(1):7581.
17. Beressi N, Campos JM, Beressi JP. Sporadic medullary
microcarcinoma of the thyroid: a retrospective analysis of
eighty cases. Thyroid. 1998;8:10391044.
18. Hamy A, Pessaux P, Mirallie E. Central neck dissection in the
management of sporadic medullary thyroid microcarcinoma.
Eur J Surg Oncol. 2005;31:774777.
19. Kaserer K, Scheuba C, Neuhold N. Sporadic versus familial
medullary thyroid microcarcinoma: a histopathologic study of
50 consecutive patients. Am J Surg Pathol. 2001;25:12451251.
20. Ahmed SR, Ball DW. Incidentally discovered medullary thyroid cancer: diagnostic strategies and treatment. J Clin
Endocrinol Metab. 2011;96:12371245. 
21. Кондратьева ТТ. Возможности цитологического метода в
диагностике нетипичных вариантов рака щитовидной железы. Рак щитовидной железы. ESO RED SQUARE SEMINAR. М.: 2004:2931.
22. Papaparaskeva K, Nagel H, Droese M. Cytologic diagnosis of
medullary carcinoma of the thyroid gland. Diagn Cytopathol.
2000;22:351358.
23. Paszko Z, Sromek M, Czetwertynska M et al. The occurrence
and the type of germline mutations in the RET gene in patients
with medullary thyroid carcinoma and their unaffected kindreds from Central Poland. Cancer Invest. 2007;25:742749.
24. Baloch ZW, LiVolsi VA. Prognostic factors in welldifferentiated follicularderived carcinoma and medullary thyroid carcinoma. Thyroid. 2001;11:637645.
25. FrankRaue K, Hoppner W, Frilling A et al. Mutations of the ret
protooncogene in German multiple endocrine neoplasia families: relation between genotype and phenotype. J Clin
Endocrinol Metab. 1996;81(5):17801783. 
26. Romei C, Mariotti S, Fugazzola L et al. ItaMEN network,
MEN 2: results from the ItaMEN network analysis on the
prevalence of different genotypes and phenotypes. Eur J
Endocrinol. 2010;163(2):301308. 
27. Schilling T, Burck J, Sinn HP et al. Prognostic value of codon
918 (ATG3ACG) RET protooncogene mutations in sporadic
medullary thyroid carcinoma. Int J Cancer (Pred. Oncol.).
2001;95:6266.
28. Elisei R, Barbara Cosci B, Romei C et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic
medullary thyroid cancer: A 10year followup study. J Clin
Endocrinol Metab. 2008;93:682687.
29. Marsh DJ, Learoyd DL, Andrew SD et al. Somatic mutations
in the RET protooncogene in sporadic medullary thyroid carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf). 1996;44:249257.
30. Goutas N, Vlachodimitropoulos D, Bouka M et al. MBRAF and
KRAS mutation in a Greek papillary and medullary thyroid
carcinoma cohort. Anticancer Res. 2008;28:305308. 
31. Moura MM, Cavaco BM, Pinto AE et al. Correlation of RET
somatic mutations with clinicopathological features in sporadic medullary thyroid carcinomas. Br J Cancer. 2009;
100(11):17771783.
32. DockhornDworniczak B, Caspari S, Schroder S et al.
Demonstration of activated oncogenes of the ras family in
human thyroid tumors using the polymerase chain reaction.
Verh Dtsch Gas Pathol. 1990;74:415418.
33. Wells SA, Robinson BG, Gagel RF et al. Vandetanib in
patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid
cancer: a randomized, doubleblind phase III trial (ZETA).
J Clin Oncol. 2012;30:134141.

1__04-13_Gazizova (10).qxd  3/14/2014  11:56 AM  Page 13