Эндокринная хирургия, 2013, № 3

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №3

Обзоры литературы

Статья выполнена при поддержке ФЦП
“Научные и научнопедагогические кадры
инновационной России” на 2009–2013 гг.
(мероприятие 1.2.1 – I очередь), тема ПНИР:
“Оптимизация методов диагностики и лечения нейроэндокринных опухолей”.

Определение и эпидемиология
Медуллярный рак щитовидной железы
(МРЩЖ) происходит из кальцитонинсекретирующих парафолликулярных клеток (Cклеток) щитовидной железы. Данный вид опухоли составляет 4–10% всех случаев рака щитовидной железы [1, 2] и 13,4% всех случаев
смерти от рака щитовидной железы [3, 4]. 
МРЩЖ является наиболее агрессивным
среди дифференцированных карцином щитовидной железы. Выживаемость при данном
заболевании в наибольшей степени зависит
от распространенности опухолевого процесса на момент диагностики. Так, при заболевании, ограниченном щитовидной железой,
10летний уровень выживаемости составляет
95%, при наличии регионарных и отдаленных
метастазов – 70 и 40% соответственно [5].
В 20–25% случаев МРЩЖ представлен
в рамках наследственных синдромов МЭН
2 типа, в остальных случаях выявляется как
спорадическое заболевание [6–12].
Аутосомнодоминантно 
наследуемые
синдромы МЭН 2 типа встречаются с частотой 1 на 30 000 населения [13, 14], среди них
выделяют синдром Сиппла (МЭН 2А), семейный МРЩЖ и синдром МЭН 2В.
В основе наследственных синдромов –
мутация гена RET, кодирующего трансмембранно расположенный рецептор тирозинкиназы. Активация данного рецептора приводит
к бесконтрольной пролиферации Склеток. 
Наиболее распространенным из наследственных вариантов является синдром МЭН
2А. МРЩЖ, как первичное проявление данСовременный взгляд на проблему диагностики 
и лечения медуллярного рака щитовидной железы

Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

ФГБУ “Эндокринологический научный центр” (директор – акад. РАН и РАМН Дедов И.И.) 
Министерства здравоохранения России, Москва 

Газизова Д.О. – аспирант ФГБУ ЭНЦ; Бельцевич Д.Г. – доктор мед. наук, гл. науч. сотр. ФГБУ ЭНЦ.

Бельцевич Дмитрий Германович – 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11. Email: beltsevich@rambler.ru

Uptodate view on diagnostics and treatment 
of medullary thyroid cancer

Gazizova D.O., Beltsevich D.G.

Federal Endocrinological Research Center, Moscow

За последние 4 года ведущие эндокринологические сообщества разных стран выпустили рекомендации,
посвященные диагностике и лечению медуллярного рака щитовидной железы. Статья охватывает большинство
аспектов ведения пациентов с данной патологией.
Ключевые слова: медуллярный рак щитовидной железы, синдром множественных эндокринных
неоплазий 2 типа, кальцитонин, раковоэмбриональный антиген, RETпротоонкоген.

During last 4 years leading endocrine societies of the world published clinical recommendations on diagnostics and treatment of medullary thyroid cancer. The article covers most aspects of following patients with
this pathology. 
Key words: medullary thyroid cancer, multiple endocrine neoplasia syndrome type 2, calcitonin, CEA, RETprotooncogene.

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 4

Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака...   Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

5

ного синдрома, развивается в возрасте от
5 до 25 лет [15] у 90% носителей мутации.
Однолибо двусторонняя феохромоцитома
и первичный гиперпаратиреоз развиваются
в 57 и 15–30% случаев соответственно
[16–19]. Наиболее редкими проявлениями
являются болезнь Гиршпрунга и кожный лихеноидный амилоидоз. 
При семейной форме МРЩЖ заболевание развивается позже и протекает менее
агрессивно, характеризуется поражением
щитовидной железы в нескольких поколениях без других проявлений синдрома МЭН 2А
[20]. Менее строгим определением данного
состояния является изолированное наличие
МРЩЖ как минимум у четырех членов семьи
[21]. Необоснованная постановка диагноза
семейной формы МРЩЖ несет риск несвоевременной диагностики феохромоцитомы. 
МЭН 2В ассоциирован с наиболее агрессивным течением МРЩЖ, который может
развиться уже на первом году жизни. Сложность выявления данных форм связана с высокой частотой развития мутаций de novo
(более 50% случаев) [22, 23], которые возникают исключительно по отцовской аллели.
МЭН 2В характеризуется ранней манифестацией феохромоцитомы (начиная с 12летнего возраста) [24] и наличием следующих
фенотипических признаков: марфаноподобной внешности; множественных ганглионеврином конъюнктивы, слизистых рта, пищевода и кишечника либо роговичного нерва;
деформаций стоп, грудной клетки и т.д. 
Спорадический МРЩЖ может возникнуть в любом возрасте, однако пик заболеваемости приходится на 30–60 лет. Агрессивность течения данной формы МРЩЖ значительно варьирует. Соматические мутации
гена RET при нем описаны в 25–71% случаев
[25, 26]. 

Диагностика МРЩЖ
Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных
лабораторных и инструментальных методов
обследования, МРЩЖ, как и десять лет назад, диагностируется на 3й и 4й стадиях заболевания более чем в 50% случаев [27, 28]. 
Основными методами диагностики МРЩЖ
являются ультразвуковой метод исследования (УЗИ), тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) и исследование кальцитонина
крови.  
Характерными ультразвуковыми признаками МРЩЖ, как и других видов рака щитовидной железы, являются солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров,
наличие микро/макрокальцинатов [12, 29,
30]. При сравнении ультразвуковых критериев медуллярного и папиллярного рака щитовидной железы S.H. Kim и соавт. [31]
не обнаружили различий по таким характеристикам как размер, эхогенность, наличие
кальцинатов, однако при МРЩЖ узлы были
более овальной формы, чем при папиллярном раке. S. Lee и соавт. [32] сделали вывод,
что для МРЩЖ характерны больший размер
и более частая встречаемость кистозных
изменений по сравнению с папиллярным
раком. Таким образом, ультразвуковые признаки рака щитовидной железы обладают
низкой специфичностью и не позволяют провести дифференциальную диагностику его
видов. 
По данным Т.Т. Кондратьевой [33], в РОНЦ
РАМН специфический цитологический диагноз МРЩЖ был установлен у 86% больных.
T.C. Chang и соавт. [34], сравнивая результаты цитологического и гистологического
исследований 32 пациентов с доказанным
МРЩЖ, определили 82%ную чувствительность ТАБ, при этом в трех случаях была диагностирована фолликулярная неоплазия,
в одном – десмоидная опухоль, а в двух
других цитологическая картина оказалась
“подозрительной на наличие медуллярного
рака”, что явилось показанием для направления всех пациентов на оперативное лечение. Аналогичные данные, свидетельствующие о 99%ной чувствительности ТАБ при
определении злокачественности процесса
и 89%ной чувствительности в диагностике
МРЩЖ, были получены К. Papaparaskeva
и соавт. [35]. Те же характеристики в исследовании M.J. Bugalho и соавт. [36] составили
91 и 63% соответственно, в то время как чувствительность исследования кальцитонина
для диагностики МРЩЖ составила 98%. 
В ряде европейских исследований, изучавших уровень кальцитонина у пациентов
с узловым зобом, была выявлена гораздо

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 5

меньшая чувствительности ТАБ (30–50%)
[37, 38]. Такая низкая чувствительность метода, по мнению авторов, могла быть связана
с отсутствием повсеместного использования иммуноцитохимического исследования
на кальцитонин, с ошибками в диагностике
нетипичных форм МРЩЖ и сложностью выбора узлов для ТАБ при многоузловом зобе.
Таким образом, основываясь только на результатах ТАБ в рутинной практике, значительная часть пациентов может не получить
своевременного и адекватного (включающего центральную лимфаденэктомию) оперативного лечения. 
Противоречивы результаты работ, посвященных изучению информативности исследования кальцитонина в материале, полученном при ТАБ. Ряд авторов заявляют
о 100%ной информативности этого метода
в диагностике МРЩЖ [39, 40], тогда как в работе F. Massaro и соавт. [41] данный метод не
продемонстрировал преимуществ в диагностике МРЩЖ по сравнению с исследованием кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином или рутинной ТАБ.
Единого мнения о необходимости включения в алгоритм обследования пациентов
с узловым зобом анализа крови на кальцитонин в настоящее время не достигнуто.
По данным R. Elisei и соавт. [38], при исследовании кальцитонина у 10 864 пациентов
с узловым зобом частота выявления МРЩЖ
составила 0,4%. В группу контроля вошли
пациенты с МРЩЖ, которым не проводился
скрининг на кальцитонин. При сравнении
двух групп имелась существенная разница
в стадии заболевания на момент диагностики. Как следствие этого, у пациентов, прошедших скрининг кальцитонина, частота достижения  полной (биохимической) ремиссии после хирургического лечения составила 59%, в отличие от больных без предоперационной оценки кальцитонина, где ремиссия
достигнута у 2,7%. Более того, как 5, так
и 10летняя выживаемость в двух группах существенно отличались и составили 97,7
и 86,8% в первой и 81,5 и 43,7% во второй
группе соответственно. 
В другом исследовании, проведенном
G. Сhambon и соавт. [42], анализ крови на
кальцитонин проводился 2733 пациентам,

направленным на хирургическое лечение по
поводу узлового зоба. У 12 пациентов уровень базального кальцитонина оказался выше 10 пг/мл. МРЩЖ по результатам ТАБ был
диагностирован у 7 из них. В оставшихся
5 случаях диагноз МРЩЖ был установлен
только на этапе срочного гистологического
исследования. Несмотря на то что размеры
опухоли этих пациентов не превышали 1 см,
у одного из них было выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов центральной зоны. Отсутствие правильного предоперационного диагноза может приводить
к неадекватному объему оперативного вмешательства и неправильной тактике послеоперационного ведения.
Очевидно, что рутинное исследование
кальцитонина приведет к увеличению диагностики медуллярных микрокарцином, клиническое значение которых, по мнению ряда
экспертов, неоднозначно [43, 44]. Однако
доказано, что частота метастазирования
в региональные лимфоузлы при опухолях
менее 1 см, по данным различных исследований, варьирует от 4,7 до 30,9% [45–50].
При этом все случаи регионарного метастазирования связаны с опухолями размером
от 0,5 до 1 см. Важен тот факт, что при опухолях менее 0,5 см дооперационное повышение уровня базального кальцитонина наблюдается только в половине случаев [42].
Одним из аргументов противников повсеместного исследования кальцитонина
является относительно низкая распространенность МРЩЖ среди пациентов с узловым
зобом, которая варьирует, по данным различных авторов, от 0,4 до 2,85% [37, 38, 51–58].
В то же время, помимо МРЩЖ, гиперкальцитонинемия может выявляться на фоне нейроэндокринных опухолей легких, поджелудочной железы, почечной недостаточности,
аутоиммунных заболеваний щитовидной
железы, вследствие приема ингибиторов
протонной помпы и др. (табл. 1). Возможны
технические причины ложного повышения
кальцитонина (табл. 2). Кроме того, на концентрацию кальцитонина оказывают влияние пол, возраст, вес, отклонение уровня
кальция в крови [59–61]. 
Как известно, первичная Склеточная гиперплазия является предопухолевой стади6

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №3

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 6

Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака...   Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

7

ей МРЩЖ при синдромах МЭН 2 типа.
До внедрения в широкую практику генетического анализа крови на мутации гена RET ее
наличие позволяло подтвердить наследственный генез МРЩЖ. Вторичная Склеточная гиперплазия встречается при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы,
при гиперпаратиреозе и других состояниях.
Значение этого феномена окончательно не
определено, достоверных данных о повышенном риске развития МРЩЖ при вторичной Склеточной гиперплазии не получено
[62]. Необходимость оптимизации методов
дифференциальной диагностики причин гиперкальцитонинемии продиктована данными проспективных исследований о 50%ной
частоте повышения кальцитонина в диапазоне 20–100 пг/мл, связанного именно с вторичной Склеточной гиперплазией [37, 58]. 
Проблема низкой специфичности исследования базального кальцитонина в диагностике МРЩЖ была продемонстрирована

J.R. Halm и соавт. [58]. У 56 из 1448 (3,9%)
пациентов с узловым зобом уровень кальцитонина оказался выше 10 пг/мл (превышал
99й перцентиль для здоровых лиц), однако
только у 10 из них при гистологическом исследовании был подтвержден МРЩЖ. Стоит
подчеркнуть, что у всех этих пациентов уровень кальцитонина в ходе стимуляционного
теста с пентагастрином оказался выше
100 пг/мл. У пациентов без МРЩЖ подобный
стимулированный уровень кальцитонина
был получен лишь в двух случаях. 
Одну из немногочисленных работ, посвященных дифференциальной диагностике
МРЩЖ и вторичной Склеточной гиперплазии, провели А. Machens и соавт. [63]. Учитывая наличие большего пула Склеток у мужчин, авторы предложили различные критерии
диагностики МРЩЖ в зависимости от пола.
В исследование были включены 26 пациентов
с МРЩЖ (размером менее 1 см) и 74 пациента с вторичной Склеточной гиперплазией,
подтвержденной отрицательными результатами анализа гена RET. У женщин базальный
уровень кальцитонина более 20 пг/мл обладал 89%ной чувствительностью и 75%ной
специфичностью в
отношении МРЩЖ,
у мужчин чувствительность и специфичность
уровня cutoff кальцитонина 25 пг/мл составили 50 и 65% соответственно. К сожалению,
опубликованные данные не содержат информации о чувствительности более низких
величин базального кальцитонина в мужской
популяции, увеличение же специфичности
до 100% наблюдалось при cutoff уровне базального кальцитонина 100 пг/мл. У женщин
концентрация стимулированного кальцитонина в ходе пробы с пентагастрином более

Таблица 1. Причины повышения кальцитонина, не
связанные с МРЩЖ [74]

1.
Мелкоклеточный рак легких*
2.
Различные нейроэндокринные опухоли*
3.
Хроническая почечная недостаточность*
4.
Пернициозная анемия*
5.
Синдром Золлингера*
6.
Панкреатит*
7.
Лимфоцитарный тиреоидит**
8.
Папиллярная микрокарцинома 
щитовидной железы**

Примечания: * – отсутствие ответа в ходе стимуляционных тестов (кальций, пентагастрин); ** – возможно
повышение выработки кальцитонина в ходе стимуляционных тестов вследствие наличия вторичной
Склеточной гиперплазии.

Таблица 2. Технические причины неправильного определения кальцитонина [74]

Причины
Результат

1.
Несоблюдение правил хранения сыворотки
ложноотрицательный
2.
Hookeffect при высоких значениях
ложноотрицательный
3.
Прием лекарственных препаратов (например, ингибиторов 
ложноположительный
протонного насоса (омепразол))*
4.
Наличие гетерофильных антител
ложноположительный
5.
Референсные значения должны быть установлены в каждой лаборатории
6.
Аналитическая и функциональная чувствительность метода 
должна быть установлена в каждой лаборатории

Примечания: * – отсутствие ответа в ходе стимуляционных тестов (кальций, пентагастрин). 

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 7

пг/мл обладала 89%ной чувствительностью и 100%ной специфичностью. У мужчин
100%ной специфичностью обладал уровень
стимулированного кальцитонина  500 пг/мл,
наиболее же чувствительной оказалась концентрация 100 пг/мл (при специфичности
53%). 
Представленное исследование продемонстрировало, что интерпретация как базального, так и стимулированного уровня
кальцитонина представляет больше трудностей у мужчин, чем у женщин. Учитывая, что
наиболее важной характеристикой теста
первого уровня, каким является исследование базального кальцитонина, является чувствительность, а теста второго уровня – специфичность, кажется более целесообразным выяснение именно этих величин. 
По причине отсутствия во многих странах
пентагастрина все большее значение приобретает стимуляционный тест с глюконатом
кальция. Следует заметить, что упоминаемая
в большинстве клинических рекомендаций
доза вводимого 10%ного раствора глюконата кальция (2,0–2,5 мг/кг) указана в перерасчете на элементарный кальций [64, 65].
В 1 мл 10%ного раствора глюконата кальция
содержится около 9 мг элементарного кальция, таким образом, необходимо вводить
0,27 мл/кг глюконата кальция. Например,
пациенту весом 60 кг необходимо ввести
16,2 мл 10%ного раствора глюконата кальция, что составит 146 мг элементарного
кальция (60 × 0,27 = 16,2 мл). Максимально
допустимой дозой (все пациенты весом более 70 кг) является 20 мл 10%ного раствора
глюконата кальция. С целью уменьшения выраженности побочных эффектов (ощущение
жара, снижение артериального давления,
аритмия, обморок, остановка сердца) необходимо медленное, как минимум в течение
30 с, введение препарата, пациент должен
находиться в горизонтальном положении.
Противопоказаниями к проведению пробы
являются гиперкальциемия и одновременный прием сердечных гликозидов. Отсутствует единое мнение о времени и количестве
заборов крови на кальцитонин, но принимая
во внимание, что пик концентрации в 100%
случаев приходится на 2ю и 5ю минуты после введения глюконата кальция, кажется

целесообразным проводить забор крови на
0, 2 и 5й минутах. Пробирки с кровью необходимо сразу поместить в лед, так как при
комнатной температуре кальцитонин достаточно быстро распадается.  
P. Doyle и соавт. [66] сравнивали величины базального, стимулированного пентагастрином и кальцием кальцитонина у 50 некурящих волонтеров. Наличие патологии щитовидной железы было исключено при помощи УЗИ, исследования ТТГ и тиреоидных
гормонов, антител к тиреопероксидазе и тиреоглобулину. Уровень базального кальцитонина (95й перцентиль) составил 5 пг/мл
у мужчин и 5,7 пг/мл у женщин. Пиковая концентрация кальцитонина на 2й минуте пробы с глюконатом кальция (95й перцентиль)
составила 95,4 пг/мл у мужчин и 90,2 пг/мл
у женщин, тогда как в ходе пробы с пентагастрином была гораздо ниже
– 37,8
и 26,2 пг/мл соответственно. Вторым из немногочисленных сравнивающих стимуляционные тесты исследований, является работа
С. Colombo и соавт. [67]. В группе контроля
уровень стимулированного кальцитонина
в обеих пробах не превышал 50 пг/мл.  У пациентов с многоузловым зобом и хроническим аутоиммунным тиреоидитом пиковый
уровень кальцитонина был до двух раз выше, чем у здоровых (стимулированный кальцием – 98–184 пг/мл; пентагастрином –
21–86 пг/мл). 
Оба исследования продемонстрировали
меньшую частоту и выраженность побочных
эффектов при введении кальция, что, учитывая его низкую стоимость и повсеместную
распространенность, делает этот тест многообещающей альтернативой пробы с пентагастрином во всех странах.
Изучению экономической целесообразности исследования кальцитонина у всех пациентов с узловым зобом посвящена аналитическая работа К. Cheung и соавт. [68], выполненная в США. Оптимистично предполагая 98%ную специфичность уровня базального кальцитонина >50 пг/мл, проведенный
анализ показал, что увеличение стоимости
обследования пациентов с узловым зобом
на 5,3% приведет к 113 000 спасенных лет
жизни. Кроме того, авторы доказали, что по
экономической эффективности исследова8

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №3

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 8

Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака...   Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

9

ние кальцитонина можно сравнить с маммографией и колоноскопией при диагностике
рака молочной железы и толстого кишечника
соответственно. G. Chambon и соавт. [42]
в своей работе допустили, что все случаи
МРЩЖ размером более 1 см возможно диагностировать исключительно при помощи
ТАБ и УЗИ. При этом расходы на выявление
одной  микрокарциномы МРЩЖ в ходе исследования кальцитонина всем пациентам
с узловым зобом составили 12 570 евро
(около 550 000 рублей). Ряд специалистов
считают, что данная сумма слишком велика,
другие же уверены, что затраты на повторные оперативные вмешательства, медикаментозное лечение будут значительно ее
превосходить [38, 69–72].
Таким образом, единой позиции о целесообразности включения в алгоритм обследования всех пациентов с узловым зобом
анализа на кальцитонин пока не достигнуто.
Согласно рекомендациям Американской
тиреоидологической ассоциации (ATA) от
2009 г., экспертная группа высказалась “ни за,
ни против рутинного исследования кальцитонина” при начальном обследовании пациентов с узловым зобом [73]. Согласно международным рекомендациям 2010 г. Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) / Итальянской ассоциации клинических эндокринологов (ACE) / Европейской
ассоциации тиреоидологов (ETA), оценка
уровня  кальцитонина должна проводиться
всем пациентам с узловым зобом, направляемым на хирургическое лечение. 
В 2013 г. был опубликован отдельный документ по позиции ЕТА по данному вопросу.
Высказаны рекомендации по исследованию
кальцитонина абсолютно всем пациентам
с узловым зобом при соблюдении следующих условий: 1) исследование кальцитонина
не должно проводиться при отсутствии узлового зоба; 2) исследование кальцитонина
показано только при наличии узлов, определяемых по данным УЗИ; 3) при незначительном повышении базального кальцитонина
(в диапазоне от 10 до 60 пг/мл) показано
проведение стимуляционных проб; 4) в каждом случае необходимо исключить другие
причины повышения кальцитонина (см.
табл. 1, 2); 5) повышение уровня как базального, так и стимулированного кальцитонина
более 100 пг/мл крайне подозрительно в отношении МРЩЖ; 6) повышение уровня стимулированного кальцитонина менее 60 пг/мл
следует рассматривать как физиологический ответ; 7) повышение уровня стимулированного кальцитонина от 60 до 100 пг/мл
требует динамического наблюдения – проведения пробы через 6–12 мес; 8) особое
внимание следует уделять кратности повышения уровня кальцитонина в ходе стимуляционных тестов, при МРЩЖ она составляет
более 3–4 раз [74].  
Необходимо принять во внимание тот
факт, что эффективное лечение МРЩЖ возможно только при отсутствии регионарных
и отдаленных метастазов [12, 38, 75]. В отличие от других высокодифференцированных форм рака щитовидной железы при распространенных формах МРЩЖ лечебный
спектр достаточно узок, существует единственный эффективный метод лечения ингибиторами тирозинкиназы. Препараты этой
группы в настоящее время очень дороги
и
недоступны большинству пациентов.
В связи с тем, что своевременное выявление МРЩЖ снижает количество распространенных форм, нам кажется очевидным
и целесообразным включение в алгоритм
обследования пациентов с узловым зобом
исследования на кальцитонин. 
При получении результата, превышающего референсные значения, необходимо
провести стимуляционную пробу с глюконатом кальция по ранее приведенному алгоритму. Показанием к оперативному лечению
попрежнему остается значение более
100 пг/мл, однако, наиболее вероятно, что
данный уровень будет пересмотрен для тестов с глюконатом кальция после получения
результатов дополнительных исследований.
Всем пациентам с дооперационно установленным диагнозом МРЩЖ, кроме кальцитонина, необходимо исследование уровня карциноэмбрионального /раковоэмбрионального антигена (КЭА/РЭА) [12, 27, 76].
Данный показатель повышается при некоторых 
опухолевых 
заболеваниях 
помимо
МРЩЖ, в первую очередь, при раке толстой
кишки, доброкачественных и злокачественных опухолях желудка, легких, молочных же01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 9

лез, яичников. На его величину оказывают
влияние курение, наличие инфекционного
процесса, панкреатита, цирроза печени. Неопухолевые заболевания редко вызывают
повышение РЭА более 10 нг/мл. Исследование РЭА у пациентов с МРЩЖ дает дополнительную информацию о распространенности
опухолевого процесса,  а в редких  случаях
отсутствия повышения кальцитонина может
являться единственным маркером заболевания [12, 77].
Опухолевая ткань при МРЩЖ помимо
кальцитонина и РЭА может экспрессировать
ряд других онкомаркеров, повышение в крови последних может наблюдаться при распространенных формах заболевания [78].
Описаны клинические случаи крайне агрессивных форм МРЩЖ, сопровождающихся
повышением уровня углеводного антигена
199 [79], онкомаркера злокачественных
новообразований 
желудочнокишечного
тракта [80–82]. Необходимо проведение
дополнительных исследований с целью подтверждения наличия взаимосвязи дедифференцировки МРЩЖ и повышения Са 199.  

МРЩЖ при синдромах МЭН 
2 типа
К прогностическим маркерам, которые
позволяют разделить пациентов на группы риска, относят возраст манифестации МРЩЖ,
стадию опухолевого процесса, вид мутации
гена RET при синдроме МЭН 2 типа. Для последнего, в отличие от синдромов МЭН 1 типа,
четко доказана зависимость между видом мутации, клиническими проявлениями и агрессивностью течения МРЩЖ [21, 83–85].
RETпротоонкоген, кодирующий рецептор тирозинкиназы,  состоит из 21 экзона
и расположен на длинном плече 10й хромосомы (10q11.2). Активирующие точечные мутации RETпротоонкогена обнаруживаются
в 98% случаев синдрома МЭН 2 типа,
при этом подавляющее их число – это миссенсмутации [15, 86, 87]. Подобно другим
рецепторным тирозинкиназам, молекула
RETбелка включает большой внеклеточный
домен, участвующий в узнавании и связывании его лигандов и корецепторов, трансмембранный домен и внутриклеточный тирозинкиназный домен, участвующий в фосфорилировании активированной тирозинкиназы
RET, в стимулировании ее сигнальных путей. 
Американской тиреоидологической ассоциацией в 2009 г. создана  классификация
мутаций гена RET, учитывающая корреляцию
генотипа и фенотипа. В зависимости от агрессивности течения МРЩЖ выделены четыре
группы мутаций (А–D, от наименее к наиболее агрессивным, соответственно) [27].
По мере обнаружения новых и уточнения
особенностей клинического течения уже известных мутаций данная классификация требует постоянного дополнения и коррекции.
Актуальная информация по описанным мутациям находится в интернетбазах данных
( h t t p : / / w w w . h g m d . c f . a c . u k ;
http://www.arup.utah.edu/database/MEN2).
Суммируя данные, накопленные по герминальным мутациям, можно сделать следующие выводы:
1. Около 98% пациентов с синдромом
МЭН 2А типа имеют мутации в 10м и 11м
экзонах гена RET [21, 27, 88]. Из них у 87%
мутация расположена в 634м кодоне, что
приводит к развитию помимо МРЩЖ однолибо двусторонней феохромоцитомы, гиперпаратиреоза. 
У
остальных 
мутации
в большинстве случаев расположены в 609,
611, 618 и 620м кодонах, при этом феохромоцитома и гиперпаратиреоз развиваются
реже  [27, 89–91]. Все вышеописанные мутации в гетерозиготном состоянии обнаружены во внеклеточном домене RET. Агрессивность течения МРЩЖ при МЭН 2А очень гетерогенна (группы риска А–С) [15, 27].
2. При семейной форме МРЩЖ обнаружить мутацию удается в 88% случаев [21,
92–95]. Подавляющее их число расположено
в нецистеиновых кодонах 5, 8, 13, 14 и 15го
экзонов, соответствующих внутриклеточному тирозинкиназному домену. 20–30% мутаций расположены в следующих цистеиновых
кодонах внеклеточного участка рецептора:
609, 611, 618, 620 и 634. Интересен тот факт,
что распространенность тех или иных мутаций сильно варьирует в зависимости от страны [91, 94, 96–98]. Семейный МРЩЖ характеризуется поздней манифестацией и низкой
агрессивностью (группа риска А).
3. Наиболее неблагоприятный прогноз,
с возможной манифестацией заболевания

10

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №3

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 10

Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака...   Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

11

на первом году жизни, имеют пациенты
с синдромом МЭН 2В (группа риска D).
При этом более чем у 95% больных обнаруживают одну и ту же миссенсмутацию в кодоне 918 (экзон 16), вызывающую замену
метионина на треонин, а у 3% – замену
А883F (экзон 15) [21, 91]. В остальных случаях встречаются сочетанные мутации 805, 806
и 904го кодонов + V804M [99, 100]. Всего
мутации гена RET определяются в 98% случаев синдрома МЭН 2В, все они расположены внутри каталитического ядра протеинкиназы во внутриклеточном домене. Все случаи сопровождаются развитием марфаноподобной внешности, нейрофибром слизистых
либо роговичного нерва [15]. 
За последние несколько лет выявлено
множество новых мутаций, большинство из
которых ассоциировано с семейным МРЩЖ
[98, 101–103]. В ряде случаев данные мутации описаны у очень ограниченного количества пациентов, членов одной семьи.
По этой причине невозможно с уверенностью говорить, действительно ли эти случаи
являются генетически детерминированными
либо это спорадический МРЩЖ в сочетании
с полиморфизмом гена RET [104, 105].  
Ряд исследований посвящен изучению
роли наследуемых полиморфизмов одного
из нуклеотидов гена RET в развитии и прогрессировании спорадического МРЩЖ.
Проведенный в 2012 г. метаанализ включает
15 работ, посвященных изучению следующих
однонуклеотидных полиморфизмов: A45A
(rs1800858), G691S (rs1799939), L769L
(rs1800861), S836S (rs1800862), S904S
(rs1800863), andIVS1126G>T (rs2565206).
В результате данной работы была установлена связь между развитием спорадического
МРЩЖ и наличием следующих полиморфизмов: S836SandIVS1126G>T [106]. Однако
для окончательных выводов требуется проведение дополнительных исследований.
Генетический анализ крови на мутации
RETпротоонкогена проводится всем пациентам с МРЩЖ, вне зависимости от наследственного анамнеза и наличия других компонентов синдрома МЭН 2 типа. При подтверждении последнего показано обследование всех прямых родственников. Данная
рекомендация основана на том, что до 10%

пациентов с клинически спорадическим
МРЩЖ имеют наследственную форму заболевания [107]. 
При подтверждении синдрома МЭН 2 типа у детей в обязательном порядке рекомендуется выполнение превентивной тиреоидэктомии [27, 108, 109]. При уровне базального кальцитонина более 40 пг/мл последняя
должна быть дополнена центральной лимфаденэктомией. Предпочтительный возраст
оперативного вмешательства, согласно рекомендациям ААСЕ, зависит от агрессивности  мутации гена RET (от 1 года при МЭН 2В
до 5 лет при мутациях с наименьшей агрессивностью) [27]. 
Однако в последнее время появилось несколько работ, продемонстрировавших, что
при уровне базального кальцитонина, не выходящем за пределы референсных значений, вероятность развития МРЩЖ близка
к нулю. Более того, доказано, что уровень
кальцитонина менее 40 пг/мл свидетельствует только об интратиреоидно расположенной микрокарциноме без вовлечения регионарных лимфоузлов [110–112]. В проспективном исследовании R. Elisei и соавт. показали, что проведение тиреоидэктомии может быть отложено до момента повышения
уровня базального либо стимулированного
кальцитонина более 10 пг/мл при ежегодно
проводимом скрининге. По результатам
18летнего наблюдения было доказано: частота достижения полной ремиссии не отличается при индивидуализированном и стандартном подходах вне зависимости от типа
мутации гена RET. Послеоперационные осложнения, развитие которых в значительной
степени зависит от возраста проведения
оперативного вмешательства, наблюдались
в группе с отсроченным оперативным вмешательством достоверно реже, чем при
стандартном подходе [110].

Соматические мутации гена RET
Существуют данные, что соматические
мутации гена RET при МРЩЖ не являются
инициирующими, могут возникать в отдельных субпопуляциях опухоли [113]. Таким
образом, к развитию данного заболевания
могут быть причастны неизвестные до настоящего момента факторы.

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 11

Описано множество типов соматических
мутаций гена RET, однако наиболее часто
встречается мутация М918T. Так, Т. Shilling
и соавт. [114] обнаружили последнюю либо
в первичной опухоли, либо в лимфатических
узлах у 62% пациентов. При наличии указанной мутации отмечалось более агрессивное
течение заболевания. По результатам исследования соматических мутаций в 10, 11,
13–16м экзонах гена RET и 10летнего наблюдения за пациентами R. Elisei и соавт. установили, что только стадия заболевания
и наличие соматической мутации коррелировали 
с
худшим 
прогнозом 
[115].
M.M. Moura и соавт. [116] при исследовании
мутаций в 5, 8, 10–16м экзонах у 51 пациента выделили три группы агрессивности течения МРЩЖ. При наличии мутации в 15м,
16м экзонах наблюдается наиболее неблагоприятное течение заболевания. Наименее
агрессивным течением отличались случаи
МРЩЖ без соматических мутаций, тогда как
пациенты с мутациями в 5, 8, 10–14м экзонах были отнесены к группе промежуточного
риска. J. Zedenius и соавт. [117] удалось осуществить генетический анализ на наличие
мутации М918Т из материала, полученного
при ТАБ, что может иметь практическое значение при планировании объема оперативного вмешательства. 
Противоположные результаты получены
в других работах [118–121], где не было найдено зависимости агрессивности течения
МРЩЖ и наличия соматических мутаций гена RET.
Помимо гена RET, в патогенезе спорадического МРЩЖ изучается роль мутаций суперсемейства гена RAS. При МРЩЖ описаны мутации 12, 13, 61 и 72го кодонов гена
HRAS; 12, 61 и 61го кодонов генов KRAS
и NRAS соответственно. До последнего времени исследования, изучающие наличие мутаций данной группы генов, проводились
лишь на небольших когортах пациентов.
При этом вышеописанные мутации либо не
были обнаружены вообще [122–128], либо
были обнаружены лишь в небольшом проценте случаев [129–132].
В 2008 г. N. Goutas и соавт. [133] сообщили о высокой распространенности мутаций KRAS (40,9%) в группе 44 пациентов со

спорадическим МРЩЖ. M.M. Moura и соавт.
заявили о взаимоисключающем наличии соматических мутаций RET и HRAS, KRAS.
Так, последние были обнаружены в 2,5 и 68%
случаев при наличии и отсутствии спорадических мутаций гена RET соответственно.
Эти данные получили подтверждение в итальянском исследовании R. Ciampi и соавт.
[25], включавшем 108 пациентов со спорадическим МРЩЖ. Общая частота обнаружения соматических мутаций RASгена составила 10,1%. Исследователи доказали
отсутствие зависимости между наличием
RASмутаций и полом, возрастом, стадией
заболевания, 
прогнозом 
пациента.
При сравнении двух групп пациентов с мутациями RAS и без какихлибо мутаций (ни
RET, ни RAS) установлено, что в первой достоверно чаще наблюдается полная ремиссия заболевания. В противоположность
этому, прогноз в группе пациентов с мутациями гена RET был существенно хуже, чем
в группе пациентов с мутациями RAS и без
какихлибо мутаций.
Особого внимания заслуживает метаанализ, в который были включены все опубликованные до 2012 г. исследования, изучавшие соматические мутации RAS при МРЩЖ.
Согласно результатам, распространенность
мутаций H, Kи NRAS составила 32/393
(8,1%), 26/397 (6,5%) и 2/359 (0,5%) соответственно. Общая распространенность мутаций RAS – 8,8% [25].
N. Agrawal и соавт. исследовали ткань
17 пациентов на наличие мутаций 21 000 генов с целью поиска неизвестных генетических аномалий, приводящих к развитию спорадического МРЩЖ. Несмотря на то что
в ходе исследования были выявлены мутации генов MDC1, PTPRJ, SF3B1, SF3B3, их
патологическая роль в развитии МРЩЖ не
подтвердилась [26].

Хирургическое лечение 
При обоснованном подозрении либо доказанном наличии МРЩЖ, отсутствии обширной местной инвазии, регионарных и отдаленных метастазов объем первичного оперативного вмешательства в настоящее время не
является предметом дискуссий и включает
в себя тотальную тиреоидэктомию с профи12

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2013,   №3

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 12

Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака...   Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г.

13

лактическим удалением центральной клетчатки шеи (VI уровень) [6, 27].
Проведение боковых лимфодиссекций
показано только при доказанном наличии
метастазов. Однако в ряде исследований
было показано, что при наличии распространенного опухолевого процесса объем оперативного вмешательства не влияет на частоту
достижения биохимической ремиссии [6, 83,
134]. После операции, выполненной при наличии регионарных метастазов, нормализация уровня базального кальцитонина наблюдается только в 10% случаев [135]. Однако
большинство специалистов всетаки придерживаются мнения, что при доказанном
наличии метастазов в регионарные лимфоузлы показано выполнение лимфаденэктомии в пределах данной зоны. Это позволяет
снизить риск местного рецидива, дальнейших осложнений [6, 135, 136].
При распространенных отдаленных метастазах либо обширном местном распространении единого мнения о необходимости
и объеме оперативного вмешательства в зоне первичной опухоли и регионарного метастазирования в мире не достигнуто. Показания и объем хирургического вмешательства
в этих случаях должны оцениваться индивидуально. Неоспорима необходимость паллиативных вмешательств при наличии или угрозе сдавления сосудов, трахеи, пищевода,
болевом синдроме. Также в ряде случаев
уменьшение опухолевой массы приводит
к исчезновению, либо уменьшению выраженности эндокринзависимой диареи. В любом
случае, более приемлемой является щадящая хирургическая тактика, выполняемая
с целью локального ограничения процесса,
с сохранением жизненно важных функций:
речи, глотания и функции околощитовидных
желез [12, 27, 40].
Несколько работ посвящено изучению
эффективности повторных оперативных вмешательств при наличии рецидива в области
первичной опухоли либо зонах регионарного
метастазирования [137–139]. В большинстве работ повторное оперативное вмешательство позволило достигнуть снижения
базального уровня кальцитонина до референсных значений у трети пациентов, однако
частоту достижения биохимической ремиссии заболевания по результатам данных исследований оценить невозможно. Наиболее
обнадеживающие результаты продемонстрированы в исследовании  Е. Fialkowski и соавт. [140]. Из 56 пациентов после повторной
операции 46,4% в течение 8–10 лет наблюдения имели уровень кальцитонина менее
100 пг/мл при отсутствии визуализации очага доступными методами. Е. Kebebew и соавт. [139] сообщают, что в группе 33 пациентов с МРЩЖ только у двоих (6%) удалось
добиться полной биохимической ремиссии
заболевания после повторного оперативного
вмешательства, причем у обоих пациентов
наблюдался относительно низкий дооперационный уровень кальцитонина (53 и 322 нг/дл).
Таким образом, повторные операции могут
приводить к стабилизации процесса у 40–50%
пациентов, но не стоит забывать, что они несут повышенный риск осложнений. Кроме
того, отсутствуют рандомизированные исследования, сравнивающие прогноз при повторном оперативном вмешательстве и без него. 

Послеоперационное 
наблюдение
Учитывая тот факт, что около 50% пациентов, направляемых на хирургическое лечение по поводу МРЩЖ, имеют вовлечение
регионарных лимфатических узлов, а 20% –
отдаленные метастазы [141, 142], достижение биохимической ремиссии заболевания
в большинстве случаев практически невозможно. Таким образом, пациенты с МРЩЖ
требуют длительного многолетнего наблюдения с целью своевременного обнаружения
рецидива заболевания, определения его локализации и при необходимости проведения
лечения.
Основой ведения пациентов с МРЩЖ
в ранние и отдаленные сроки после оперативного лечения является мониторирование
уровня кальцитонина, РЭА и УЗИ шеи. Исследование опухолевых маркеров настолько
чувствительно, что их повышение зачастую
происходит задолго до возможности визуализировать очаг рецидива с помощью доступных на сегодняшний день методов.  
В исследовании, включавшем 214 пациентов после тотальной тиреоидэктомии, выполненной по поводу дифференцированного

01_04-21__Gasisova-Belcevich.qxd  11/20/2013  12:38 PM  Page 13