Эндокринная хирургия, 2012, № 3

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

Сокращения: 

11C5HTP – 11С5гидрокситриптофан

18FDOPA – 18флуородигидроксифенилаланин

18FDOPAПЭТ – 18флуородигидроксифенилаланин позитронная 
эмиссионная томография
5ГИУК – 5гидроксииндолуксусная кислота

68GaDOTATOC – 68Gaтетрауксусная кислотатирозин3октреотид 
VHL – синдром фон Хиппеля–Линдау 
АКТГ – адренокортикотропный гормон
БЖС – базальная желудочная секреция
ВИП – вазоинтестинальный пептид
ГН – гастрин натощак
ГПТ – гиперпаратиреоз
ГЭРБ – гастроэзофагеальная рефлюксная 
болезнь 
ДПК – двенадцатиперстная кишка 
ЖКТ – желудочнокишечный тракт
ЗЭС – синдром Золлингера–Эллисона
ИГХ – иммуногистохимическое исследование
ИПП – ингибиторы протонной помпы
КТ – компьютерная томография 
ЛГ – лютеинизирующий гормон

МРТ – магнитнорезонансная томография
МЭНI – множественные эндокринные 
неоплазии I типа
НСЭ – нейроспецифическая энолаза
ПДР – панкреатодуоденальная резекция 
ПЖ – поджелудочная железа
ПНЭК – панкреатические нейроэндокринные карциномы
ПНЭО – панкретические нейроэндокринные опухоли
ПП – панкреатический полипептид 
ПТГ – паратиреоидный гормон
ПЭТ – позитронноэмиссионная томография
РТТ – радиотаргетная терапия
РЧА – радиочастотная абляция
СРС – сцинтиграфия рецепторов 
к соматостатину
УЗИ – ультразвуковое исследование
ХГ – хорионический гонадотропин 
ЦНС – центральная нервная система
ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия
ЯБДПК – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Согласительные рекомендации ENETS 
(Европейское общество 
по нейроэндокринным опухолям) 
по ведению больных с нейроэндокринными
опухолями желудочнокишечного тракта: 
функционирующие нейроэндокринные 
опухоли поджелудочной железы

Robert T. Jensen, Guillaume Cadiot, Maria L. Brandi, Wouter W. de Herder, 
Gregory Kaltsas, Paul Komminoth, JeanYves Scoazec, 
Ramon Salazar, Alain Sauvanet, Reza Kianmanesh 
и др. участники согласительной конференции в Барселоне
Neuroendocrinology 2012; 95: 98–119

Перевод: Д.Г. Бельцевич 

Бельцевич Дмитрий Германович – 117036 Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11. Email: beltsevich@rambler.ru

Клинические рекомендации

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

9

Соответствие терминов:

Foregut – НЭО переднего отдела первичной кишки (бронхи, тимус, пищевод, желудок,
двенадцатиперстная кишка, поджелудочная
железа).
Midgut – НЭО среднего отдела первичной
кишки (тонкая кишка, слепая кишка, червеобразный отросток, восходящая ободочная
кишка).
Hindgut – НЭО заднего отдела первичной
кишки (поперечная ободочная, нисходящая,
сигмовидная, прямая кишка).

ВВЕДЕНИЕ

Панкреатические нейроэндокринные опухоли (ПНЭО) представлены как функционирующими опухолями, так и новообразованиями без определенной функциональной активности [1–4]. Нефункционирующие ПНЭО
часто секретируют панкреатический полипептид (ПП), хромогранин А, нейроспецифическую энолазу (НСЭ), хорионический гонадотропин (ХГ), кальцитонин, нейротензин
и другие пептиды, обычно не проявляются
клиническими симптомами и в связи с этим
считаются нефункционирующими опухолями
[2, 3, 5–7]. В этой части рекомендаций рассматриваются только функционирующие
ПНЭО. Отдельно обсуждаются две группы:
наиболее часто встречающиеся опухоли (инсулинома и гастринома) и другие опухоли
(подробно описанные и реже встречающиеся), так называемые редкие функционирующие ПНЭО (см. таблицу) [1–4]. Гастринома – НЭО, обычно локализующаяся в ДПК
или поджелудочной железе (ПЖ), секретирует гастрин и является причиной синдрома
Золлингера–Эллисона (ЗЭС). ЗЭС характеризуется гиперсекрецией соляной кислоты,
проявляющейся резистентным язвенным поражением ДПК и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) [8–10]. В этой части рекомендаций ЗЭС при панкреатических
и дуоденальных гастриномах будут рассматриваться совместно изза отсутствия различий в клинической картине [8, 10]. Также
будут обсуждены специфические вопросы,
связанные с наследственными формами гастрином, ассоциированных с синдромом множественных эндокринных неоплазий I типа

(МЭНI) – 25% наблюдений [11, 12]. Инсулиномы – НЭО, локализующиеся в ПЖ, секретирующие инсулин. Инсулиномы – причины
клинического синдрома, проявляющегося
симптомами, связанными с гипогликемией
[2, 13–15]. Симптомы обусловлены вторичными проявлениями со стороны  центральной нервной системы (ЦНС) в ответ на голод (головная боль, спутанность сознания,
зрительные нарушения) или выбросом катехоламинов в
ответ на гипогликемию
(профузный пот, тремор, дрожь и т.д.) [2, 3,
13–15].
Среди редких ПНЭО – ВИПомы, соматостатиномы, соматолиберинпродуцирующие
опухоли, опухоли, продуцирующие адренокортикотропный гормон (АКТГ), опухоли
с карциноидным синдромом или гиперкальциемией (эктопированные паратиромы) (см.
таблицу) [1–5, 7]. Каждая из представленных
редких ПНЭО связана с определенным клиническим синдромом, возникающим в ответ
на эктопическую гиперпродукцию гормонов.
В отношении других редких ПНЭО, считающихся причиной специфических синдромов,
имеются лишь несколько опубликованных
наблюдений и спорные описания семиотики
(см. таблицу) [1–5, 7].

Эпидемиология и клиникоморфологическе проявления 
функционирующих ПНЭО

Эпидемиология 
и клиникоморфологические 
проявления гастрином
Эпидемиология гастрином 
Выявляемость гастрином составляет
0,5–2 случая на 1 млн населения в год, это
часто встречающаяся функционирующая
ПНЭО со злокачественным потенциалом
более чем у 30% опухолей [1, 2, 8, 9]. Ранее
полагали, что дуоденальные гастриномы
редки и составляют не более 20%, однако, по
последним данным, при спорадическом варианте ЗЭС дуоденальная локализация отмечается в 50–88%, при ЗЭС в рамках МЭНI –
в 70–100% наблюдений [8, 16, 17]. В редких
случаях гастриномы выявляются в брюшной
полости вне ПЖ и ДПК: в желудке, печени,
желчных путях, яичниках (5–15%); внеабдо10

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

минально: в сердце, при мелкоклеточном
раке легкого [8, 16–18]. Точное место происхождения спорадических гастрином ПЖ неизвестно, однако дуоденальные гастриномы
при 
ЗЭС/МЭНI 
(которые 
встречаются
у 70–100%) происходят из участков диффузной Gклеточной пролиферации [16, 19].

Клиникоморфологические 
проявления гастрином
Как и другие гастроэнтеропанкреатические НЭО, гастриномы классифицируются
в соответствии как с классификацией ВОЗ
[20], системой TNM, так и с градацией
ENETS [21]: все классификации имеют прогностическую значимость [3, 22–30]. В соответствии с классификацией ВОЗ2010,
гастриномы градации G1–G2, обычно более
1 см, характеризуются местной инвазией
и/или регионарными лимфатическими метастазами [8, 16, 17, 20, 31]. При гастриномах ПЖ печеночные метастазы встречаются
гораздо чаще (22–35%), чем при дуоденальных (0–10%) [8, 17, 18, 31]. Гастриномы
ПЖ обычно больше размером (в среднем
3,8 cм, 6% <1 см), в то время как дуоденальные гастриномы обычно небольшие (в среднем 0,93 см, 77% <1 см) [8, 31–33]. Гастриномы ПЖ могут выявляться в любой части
ПЖ, тогда как дуоденальные опухоли в основном находятся в начальной части ДПК,
включая луковицу [8, 17, 18, 31]. Интраоперационно 70–85% гастрином выявляются
в верхненаружном квадранте (ДПК и головка ПЖ), так называемый треугольник гастриномы [8, 17, 18, 34]. МЭНI – аутосомнодоминантный синдром, выявляемый
у 20–30% больных с ЗЭС [11, 12]. 70–100%
наблюдений дуоденальных опухолей при
МЭНI проявляются ЗЭС, при этом опухолевое поражение почти всегда носит мультицентрический характер [11, 16, 17, 35, 36].
Большинство гастрином гистологически хорошо дифференцированы и имеют трабекулярное или псевдогландулярное строение.
Пролиферативная активность (индекс Ki67)
колеблется от 2 до 10%, у большинства
ближе к 2%. При иммуногистохимическом
исследовании (ИГХ) большинство гастрином окрашиваются на гастрин [8, 17].

Инсулинома: эпидемиология
и клиникоморфологические
проявления (см. таблицу)

Эпидемиология инсулином
Инсулинома – наиболее часто встречающаяся опухоль из функционирующих ПНЭО,
выявляемость оценивается в 1–3 случая на
1 млн населения в год [1–3, 13–15]. Злокачественные опухоли встречаются с частотой менее 10%. Возрастной пик заболеваемости –
пятая декада жизни, несколько чаще болеют
женщины. Приблизительно 10% мультицентричны и 5% ассоциированы с МЭНI [1, 2, 11,
13, 15, 26]. Изолированные спорадические
инсулиномы обычно излечиваются резекцией ПЖ [13–15, 26]. Для правильного лечения
требуется мультидисциплинарная команда
специалистов [13–15, 26].

Редкие функционирующие ПНЭО:
эпидемиология и клиникоморфологические проявления
(см. таблицу) [1–5, 37, 38]
Редкие функционирующие ПНЭО включают: глюкагономы, ВИПомы, соматостатиномы, опухоли, продуцирующие соматолиберин, АКТГ, ПНЭО, ассоциированные
с карциноидным синдромом или гиперкальциемией. Еще реже может быть выявлен
один из 5 редких синдромов, проявляющихся гиперсекрецией кальцитонина, ренина,
лютеинизирующего гормона (ЛГ), эритропоэтина и инсулиноподобный фактор роста
[1–5, 7, 37, 38]. Статус этих синдромов неясен изза небольшого числа наблюдений
[1–3, 5, 7, 37, 38]. Редкие функционирующие
ПНЭО составляют менее 10% всех ПНЭО
[2, 5], у большинства пациентов (40–90%)
выявляются печеночные метастазы. Соматостатиномы могут находиться в ПЖ и тонкой
кишке, однако дуоденальные опухоли редко
проявляются клинически выраженным синдромом (синдром соматостатиномы) [2, 37,
39]. Другие редкие функционирующие ПНЭО, как и соматостатиномы, могут выявляться экстрапанкреатически, большинство
из них гистологически принадлежит ко 2й
группе по классификации ВОЗ. Для оценки
выживаемости при редких функционирующих ПНЭО данных литературы недостаточСогласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

11

но. У больных со злокачественными опухолями возможны полигормональная продукция
или изменение гормонального профиля с течением времени. Наибольшая частота ассоциированности при редких функционирующих ПНЭО с МЭНI при глюкагономах составляет 3% и ВИПомах – 3%, при соматостатиномах и при соматолиберинпродуцирующих опухолях – менее 1% [11, 40]. Соматостатиномы, особенно периампулярной локализации, в 10% наблюдений ассоциированы
с нейрофиброматозом I типа (болезнь Реклингхаузена), но почти все эти случаи гормональнонеактивны [5, 11, 39].

Прогноз и выживаемость 
при функционирующих 
ПНЭО и МЭНI

Гастринома: прогноз 
и выживаемость [8, 9, 18, 41, 42]

Проспективные исследования выявили
инвазивный опухолевый рост приблизительно у 25% больных со спорадическим ЗЭС
и у 15% – с ЗЭС/МЭНI [8, 9, 31, 41, 43]. Печеночные метастазы при гастриномах выявляются приблизительно в 30–40% случаев [44],
при дуоденальных гастриномах – в 5–10%,
при гастриномах ПЖ – в 20–25% [8, 9, 31, 41].
Метастазы в печень являются наиболее важным прогностическим фактором, 10летняя
выживаемость без печеночных метастазов
составляет 90–100%, с метастазами – 10–20%
[8, 9, 31, 41, 42]. Отрицательными прогностическими предикторами, кроме метастазов
в печень, также являются [8, 9, 18, 25, 31, 41,
42, 45–48]:
• неадекватный контроль кислотности; 
• метастазы в региональные лимфоузлы 
(p = 0,03); 
• женский пол (p < 0,001); 
• отсутствие MEN1 (p < 0,001); 
• короткий анамнез (p < 0,001); 
• значительно повышенный уровень 
гастрина натощак – ГН (p < 0,001); 
• большая первичная опухоль (1–3 см) 
(p < 0,001); 
• гастринома ПЖ (p < 0,001); 
• развитие АКТГэктопического гиперкортицизма;

• метастазы в кости (p < 0,001); 
• наличие различных флюоцитометрических данных, ухудшающих статус 
TNM;
• молекулярные признаки:
– повышенная экспрессия генов 
HER2/neu (p = 0,03) и 1q LOH; 
– повышенная экспрессия рецептора 
EGF к IGFI; 
– гистологические данные об ангиоинвазии, периневральной инвазии; 
– митотический индекс > 2; 
– Ki67 > 2; 
– низкая дифференцировка опухоли. 

Инсулинома: 
прогноз и выживаемость
Более 90–95% инсулином доброкачественны на момент их выявления, 95–100%
могут быть излечены хирургическим путем
[1, 2, 13–15, 26, 49]. Менее чем у 10% пациентов имеются метастазы в печени и их
средняя выживаемость составляет менее
2 лет [13, 15, 50]. Размер опухоли > 2 см,
Ki67 > 2% и различные молекулярные факторы (генетический полиморфизм, 3p или 6q;
вставки 7q, 12q или 14q) являются независимыми предикторами метастатической болезни, снижения выживаемости [51].

Редкие функционирующие ПНЭО:
прогноз и выживаемость 
Большинство редких функционирующих
ПНЭО проявляются метастазами, 5летняя
выживаемость значительно ограничена скорее фактором распространенности опухоли,
чем симптомами гормональной гиперпродукции. 5летняя выживаемость при распространенном опухолевом процессе составляет
29–45% [1, 2, 4, 5]. Все данные о выживаемости и прогнозе редких функционирующих
ПНЭО получены из ретроспективных работ.
Результаты недавних исследований часто
включали 
нефункционирующие 
редкие
ПНЭО. В этих работах показано ухудшение
прогноза при увеличении опухолевого Ki67
>2%, наличии печеночных метастазов, выявлении при ИГХ цитокератина19 и наличии
молекулярных симптомов: хромосомной
вставки 7p, хромосомного полиморфизма
[2, 42, 51].

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

Эпидемиология и клиникоморфологические проявления функционирующих ПНЭО

Выявляемость

Опухоль
Секретируемый
(новый случай 
Локализация
гормон
на 1 млн населения 
в год)

A. Наиболее частые функционирующие ПНЭО

Инсулинома
Инсулин
1–3
ПЖ (>99%)

ЗЭС 
Гастрин
0,5–2
ДПК (70%); ПЖ (25%);
другие (5%)

B. Редкие функционирующие ПНЭО

ВИПома
Вазоактивный 
0,05–0,2
ПЖ (90% взрослые); 
(синдром Verner–Morrison,
кишечный
другие (10%, ЦНС,
панкреатическая холера)
полипептид
надпочечники)

Глюкагонома
Глюкагон
0,01–0,1
ПЖ (100%)

Соматостатинома
Соматостатин
Раритет
ПЖ (55%);
ДПК/
тонкая кишка (44%)

СоматолиберинСоматолиберин
Неизвестно
ПЖ (30%);  
продуцирующая
легкие (54%);
опухоль
тонкая кишка(7%);
другие (13%)

АКТГпродуцирующая 
АКТГ
Раритет
ПЖ  
опухоль
(4–16% всех
эктопических Кушингов)

НЭО с карциноидным 
Серотонин ?
Раритет 
ПЖ (<1% всех 
синдромом
тахикинин
(43 случая)
карциноидов)

ПНЭО паратирома
Паратгормон
Раритет
ПЖ 
(редкая причина
гиперкальциемии)

С. Возможные редкие функционирующие ПНЭО

ПНЭО, секретирующие 
Кальцитонин
Раритет
ПЖ (редкая причина 
кальцитонин
гиперкальцитонинемии)

ПНЭО, секретирующие ренин
Ренин
раритет
ПЖ

ПНЭО, секретирующие ЛГ
ЛГ
Раритет
ПЖ

ПНЭО, секретирующие 
Эритропоэтин
Раритет
ПЖ
эритропоэтин

ПНЭО, секретирующие ИРФII
ИРФII
Раритет
ПЖ

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

13

Злокачественность
Ассоциация 
Основные симптомы
с МЭНI, %

<10
4–5
Симптомы гипогликемии (100%)

60–90
20–25
Боль (79–100%); диарея (30–75%);
пищеводный рефлюкс (31–56%)

40–70
6
Диарея (90–100%); 
гипокалиемия (80–100%);
обезвоживание (83%)

50–80
1–20
Кожная сыпь (67–90%);
снижение толерантности к глюкозе (38–87%);
снижение массы тела (66–96%)

>70
45
Диабет (63–90%);  
холелитиаз (65–90%);
диарея (35–90%)

>60
16
Акромегалия (100%)

>95
Раритет
Синдром Кушинга (100%)

60–88
Раритет
Карциноидный синдром

84
Раритет
При печеночных метастазах – боль,
гиперкальциемические симптомы

>80
16
Диарея (50%)

Неизвестно
Нет
Артериальная гипертензия

Неизвестно
Нет
Ановуляция, вирилизация у женщин;
снижение либидо у мужчин

100
Нет
Полицитемия

Неизвестно
Нет
Гипогликемия

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

МЭНI: прогноз и выживаемость 

Прогностическое значение МЭНI для пациентов с функционирующими ПНЭО ясно
не полностью. Часть работ по гастриномам
предполагает лучший прогноз для этих больных, даже когда гастриномы имеют мультицентричный рост [8, 31, 41, 43]. Тем не менее
влияние на выживаемость могло быть следствием более молодого возраста больных
с МЭНI [31, 41]. Инсулиномы у пациентов
с МЭНI часто множественные, тем не менее
обычно их удаляют хирургическим путем [11,
52]. Сравнительных исследований по выживаемости при спорадических и наследственных инсулиномах нет. В более ранних исследованиях выживаемость в первую очередь
зависела от развития и адекватности лечения ЗЭС, развития хронической почечной
недостаточности при неадекватном лечении
гиперпаратиреоза и злокачественных проявлений ПНЭО [11, 53]. С расширением возможностей лечения как ЗЭС, так и ГПТ более
поздние исследования связывают выживаемость больных с МЭНI в основном с морфологической агрессивностью течения ПНЭО
[11]. Во французском регистре (758 больных
с МЭНI) тимическе и дуоденопанкреатические опухоли, включающие несекретирующие, повышали риск смерти [53, 54]. Тимический карциноид встречается в основном
у мужчин (>90%), отличается выраженной
местной инвазией в жизненно важные структуры средостения, а также ранним метастазированием в печень и кости [11, 53, 55].

Клинические проявления 
функционирующих ПНЭО

Клинические проявления 
гастриномы
[3, 8–10, 12, 32, 56–59]

Средний возраст больных со спорадическими гастриномами 48–55 лет; 54–56% составляют мужчины, среднее время от начала
проявлений до постановки диагноза составляет 5,2 года. Все симптомы, за исключением поздних, обусловлены желудочной гиперсекрецией. У большинства больных с ЗЭС
манифестируют одиночной дуоденальной язвой, пептическими расстройсвами, симптомами ГЭРБ, осложнениями язвы и диареей.

Первичная симптоматика множественных
язв, как и язв нетипичных локализаций, отличается от таковой в прошлые годы [3, 8–10,
12, 32, 56–59]. С широким распространением антисекреторных средств, особенно
ингибиторов протонной помпы (ИПП), отмечается определенная стертость клинических
проявлений, запаздывание диагностики
ЗЭС. Клинические проявления маскируются
под длительное течение язвенной болезни
или ГЭРБ со склонностью к рецидивированию после проведенного лечения [3, 32, 57,
59, 60]. Боль в животе, обусловленная ЯБДПК
или ГЭРБ, выявляется у 75–98% пациентов,
диарея – у 30–73%, изжога – у 44–56%, кровотечение – у 44–75%, тошнота/рвота –
у 12–30% и снижение массы тела – у 7–53%
[8, 10, 57]. На момент первичного осмотра более чем у 97% больных имеется повышенный
уровень ГН, у 87–90% – гиперсекреция соляной кислоты (базальный уровень кислотности
115 мэкв/ч) и у 100% pH желудочного сока <2
[61]. Возраст больных ЗЭС/МЭНI (20–30%)
моложе (в среднем 32–35 лет), чем у пациентов со спорадической гастриномой [11, 12].
Почти у 45% больных с ЗЭС/МЭНI симптомы
ЗЭС предшествуют симптомам ГПТ [11, 12,
62]. Тем не менее почти у всех пациентов
с ЗЭС/МЭНI на момент диагностики ЗЭС
имеется ГПТ, но почти у всех больных на этот
момент ГПТ протекает бессимптомно и поэтому может быть пропущен, если не определить ионизированный кальций и паратгормон
или не выполнить тест с оральной кальциевой
нагрузкой [63]. У 25% больных с МЭНI/ЗЭС
отсутствует семейный анамнез МЭНI, что
подтверждает необходимость скрининга пациентов ЗЭС на предмет МЭНI [11, 12].

Клинические 
проявления инсулиномы
Типичная манифестация инсулином происходит в 40–45 лет, 60% составляют женщины, симптоматика обусловлена гипогликемией [1–3, 13–15, 50]. Большинство симптомов связано с влиянием гипогликемии на ЦНС
и представлено спутанным сознанием, визуальными расстройствами, головной болью,
поведенческими расстройствами и потерей
сознания (комой). У большинства больных
имеются проявления гиперкатехоламинемии,

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

15

вторичной по отношению к гипергликемии:
потливость, тремор, дрожь, раздражительность. Средняя продолжительность заболевания до постановки диагноза 3 года, за это
время у большинства пациентов отмечается
прибавка массы тела [1–3, 13–15, 50].

Клинические проявления редких
функционирующих ПНЭО
Редкие функционирующие ПНЭО проявляются симптомами специфической гормональной гиперпродукции достаточно поздно
(см. таблицу), и в большинстве наблюдений
манифестация связана с распространенностью опухолевого процесса [2, 4, 5]. В небольшом числе наблюдений функционально
обусловленный синдром может развиться
спустя время [64, 65].

Диагностика функционирующих
ПНЭО и МЭНI

Диагностика всех функционирующих
ПНЭО основана на лабораторном доказательстве гиперпродукции специфического
повышенного опухолевого маркера (гастрина при ЗЭС, инсулина при инсулиномах и т.д.)
в сочетании с клиниколабораторными признаками специфического влияния повышенного маркера (гиперацидность при гастриноме, гипогликемия при инсулиноме и т.д.) [1–3,
57, 66]. Диагноз функционирующих ПНЭО
требует клинических доказательств гормональной гиперпродукции и не может опираться только на результаты ИГХ [1–3, 57, 66].

Диагностика ЗЭС
В настоящее время в качестве первого
исследования, позволяющего выявить косвенные признаки гипергастринемии (гиперхлоргидрию и снижение рН, как правило,
<2), используется ЭГДС [2, 8, 32, 57, 60, 66,
67]. Определение уровня ГН как единственный метод диагностики ЗЭС рассматривать
нельзя, так как гипергастринемия может быть
вызвана гипо/ахлоргидрией (хронический
атрофический гастрит, часто ассоциированный с пернициозной анемией), а также другими заболеваниями, которые являются причиной высокой кислотности и гипергастринемии вне ЗЭС (инфекция, ассоциированная

с Helicobacter pylori, гастростаз различного
генеза, почечная недостаточность, антральная Gклеточная гиперплазия, синдром короткой петли, постгастрорезекционные синдромы с сохраненным привратником) [2, 8, 32,
57, 60, 66, 67]. С помощью ГН нельзя поставить диагноз ЗЭС при ахлоргидрии. Недавние
исследования [68] показали, что чрезвычайно
важно знать надежность теста, используемого для определения ГН. В этой работе [68] из
12 тестов, определяющих гастрин (7 с помощью RIA, 5 – ELISA), только 5 из 12 китов правильно определяли концентрацию гастрина
в плазме, другие киты показывали как превышение, так и занижение данных [68].
Последние данные показывают, что широкое применение ИПП делает диагностику
ЗЭС более трудной и запоздалой [2, 8, 32,
57, 59, 60, 66, 67]. Применение ИПП с подавлением кислотопродукции в течение длительного времени (до 1 нед) может дать двоякий
эффект в отношении ошибочной диагностики
ЗЭС. Первый – в результате гипергастринемии у пациентов с пептическими симптомами клиническая и лабораторная картина
может мимикрировать под ЗЭС [2, 8, 32, 57,
59, 60, 66, 67]. Из этого следует, что для правильной диагностики ИПП следует отменять.
Тем не менее у некоторых больных отмена
ИПП может быть затруднительна, особенно
при тяжелых проявлениях ГЭРБ (диагностический подход в этой ситуации будет обсуждаться ниже). Второй эффект  заключается
в том, что адекватное подавление кислотопродукции приводит к исчезновению симптомов у большинства пациентов с ЗЭС на
фоне приема доз ИПП, стандартных для пациентов с идиопатической ЯБДПК, в отличие
от аналогичных доз Н2блокаторов, которые
для лечения ЗЭС не являются адекватными.
В результате исчезновение проявлений на
фоне приема ИПП маскирует ЗЭС, в то время как отсутствие коррекции пептической
симптоматики наводит на мысль о ЗЭС (более характерно при приеме Н2блокаторов
и нечасто встречается при назначении ИПП)
[2, 8, 32, 57, 59, 60, 66, 67].
У пациентов с язвенным поражением при
ЗЭС H. pylori обнаруживают в 24–48% наблюдений, в отличие от идиопатической
ЯБДПК, когда контаминацию H. pylori выяв16

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

ляют более чем в 90% случаев. Поэтому при
отсутствии H. pylori у пациентов с рецидивирующими пептическими язвами (не принимающих противовоспалительные средства)
следует подозревать ЗЭС [8, 57, 69].

Диагностика ЗЭС 
в сочетании/в отсутствие МЭНI

Показания к диагностике ЗЭС 
[3, 8, 10, 57, 60, 66, 67]

Диагностика ЗЭС необходима в следующих случаях: часто рецидивирующая тяжелая форма семейной ЯБДПК; ЯБДПК без
H. pylori или дугих факторов риска (нестероидные противовоспалительные средства,
аспирин); ЯБДПК в сочетании тяжелой формой ГЭРБ; резистентная к лечению ЯБДПК
с осложнениями (пенетрация, перфорация,
кровотечение); ЯБДПК в сочетании с эндокринопатиями или диареей; ЯБДПК в сочетании с гипертрофией желудочных складок при
ЭГДС (встречается у 92% больных с ЗЭС),
или с гиперкальциемией, или гипергастринемией [3, 8, 10, 57, 60, 66]. Необходимо обследование всех пациентов с МЭНI [8, 11].
ЗЭС должен быть заподозрен у пациентов
с ЯБДПК и диареей, быстро исчезнувшей после назначения ИПП.

Лабораторная диагностика ЗЭС 
Основным методом диагностики ЗЭС
обычно является определение уровня ГН, типичное повышение этого показателя отмечается более чем у 98% больных. ГН не должен
использоваться как единственный метод
диагностики ЗЭС, так как не может дифференцировать многочисленные причины гипергастринемии [2, 32, 58, 60, 66, 67, 70].
Исследование уровня ГН необходимо выполнять в референсной лаборатории [68]. Для
полноценной диагностики ЗЭС исследование ГН и pH желудка должно быть выполнено
после недельной (как минимум) отмены ИПП
под возможным прикрытием H2блокаторами. Если уровень ГН превышает норму более
чем в 10 раз, а pH < 2, диагноз ЗЭС можно
считать доказанным, потому что гипергастринемию вследствие удаления привратника
можно исключить анамнестически [2, 8, 57,
58, 66]. У 60% больных с ЗЭС нет 10кратного увеличения ГН, и они часто попадают
в разряд пациентов с отсутствием ЗЭС, получающих ИПП [2, 32, 58, 60, 66, 67, 70].
Во многих центрах отсутствует  возможность
определять желудочную секрецию, тем не
менее исследование желудочного рН, измеренного изначально и во время ЭГДС, позволяет облегчить исследование желудочной
секреции [71]. Если уровень ГН < 10кратного увеличения, а желудочный pH < 2, то необходимо выполнить определение базальной
желудочной секреции (БЖС) и секретиновый
тест. Если определение ГН выполнить повторно в другой день, то менее чем у 0,5%
пациентов с ЗЭС будет нормальный уровень
гастрина. Если же определять БЖС у пациентов без предшествующего хирургического
лечения, редуцирующего кислотопродукцию,
то ее уровень будет выше 15 мэкв/ч более чем
у 85% больных [61]. При применении секретинового теста (быстрая инфузия из расчета
2 ед. на 1 кг) уровень повышения стимулированного ГН по отношению к базальному более 20 пг/мл имеет по отношению к ЗЭС чуствительность 94% и специфичность 100%
[72]. Другой способ выполнения секретинового теста состоит в часовой медленной инфузии секретина из расчета 3 ед. на 1 кг массы тела с исследованием желудочной секреции и уровня гастрина [73]. Диагностическая
эффективность метода очень высока и достигает 99% специфичности для уровня гастрина и кислотопродукции, но в связи с необходимостью в течение 2 ч собирать желудочный сок этот метод применяют редко.
Также для диагностики ЗЭС можно использовать стимуляцию уровня гастрина кальцием,
однако метод имеет меньшую чувствительность и специфичность, дает выраженные
побочные эффекты. В связи с этим в настоящее время метод используется редко, кроме
ситуаций, когда недоступен секретиновый
тест, или при отрицательном секретиновом
тесте, если подозрение на ЗЭС представляется обоснованным [57, 72, 74, 75]. ИПП могут
осложнять диагностику ЗЭС, так как при их
применении возможно повышение ГН у пациентов без ЗЭС, возможны ложноположительные результаты секретинового теста,
а также применение ИПП маскирует симптомы ЗЭС [3, 32, 57, 59, 60, 77], затягивая его

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

17

диагностику (как сказано выше). В связи
с этим на фоне приема ИПП диагностика
ЗЭС не проводится. Поэтому на диагностический период пациентов переводят с ИПП
на Н2блокаторы, хотя бы на 1 нед. Пациентам с ЗЭС требуются высокие кратности
и дозы Н2блокаторов, так как отмена ИПП
может вызвать осложнения (язвенные кровотечения, диарею с обезвоживанием и гипокалиемией) [222]. Поэтому диагностику
ЗЭС необходимо осуществлять в специализированных центрах, имеющих соответствующий опыт. Диагностика ЗЭС в рамках МЭНI имеет отличительные черты и обсуждается
ниже, в разделе МЭНI. 

Диагностика при гастриномах,
инсулиномах и редких ПНЭО
в рамках МЭНI 

ЗЭС: показания к диагностике
МЭНI [11, 12]
У пациентов с ЗЭС поиск МЭНI особенно актуален, так как 20–25% больных с ЗЭС
находятся в рамках МЭНI и могут иметь изолированную симптоматику ЗЭС [11, 12, 62].
Пациентам с ЗЭС необходимо обследование
в отношении МЭНI при наличии:
• собственного или семейного анамнеза
других эндокринопатий и/или рецидивирующих пептических расстройств; 
• эндокринопатий, выявленных во время
обследования; 
• нефропатии 
или 
почечных 
колик
в анамнезе; 
• гиперкальциемии или функционирующих ПНЭО; 
• мультицентрических панкреатических
или дуоденальных НЕО. 
Кроме того, пациенты с выявленными
тимическими, легочными или желудочными
(2го типа) карциноидами в сочетании с ЗЭС
должны быть обследованы на предмет наличия МЭНI, так как при спорадическом ЗЭС такие сочетания крайне редки [12, 53, 55, 78, 79].

Инсулинома, редкие
функционирующие ПНЭО:
показания к диагностике МЭНI [11]
МЭНI должен быть заподозрен у больных с инсулиномами в следующих случаях:

• при наличии собственных или семейных
иных эндокринопатий, особенно при ГПТ; 
• при сопутствующей гастриноме или других ПНЭО, имеющихся одновременно или
развившихся со временем;
• при наличии нефункционирующих ПНЭО;
• при множественных инсулиномах или
при рецидиве опухоли после хирургического
лечения. 

Лабораторная диагностика 
ПНЭО/МЭНI
У всех пациентов с ЗЭС следует проводить лабораторную диагностику МЭНI, так как
частота МЭНI при ЗЭС составляет 20–25%,
а у 40% больных с МЭНI/ЗЭС имеется отягощенный семейный анамнез [10–12]. Должны
быть определены изначально и при последующем ежегодном наблюдении уровень ПТГ
плазмы (предпочтительно исследование
интактных молекул – IRMA), уровень ионизированного кальция и пролактина. Уровень
ионизированного кальция является более
чувствительным показателем, чем общий
кальций или расчетный кальций, корректированный по уровню протеинемии [11, 12, 63].
В некоторых случаях может быть выполнен
тест с пероральной кальциевой нагрузкой
[63]. Диагностика ЗЭС при МЭНI затруднительна после паратиреоидэктомии, так как,
будучи успешно выполненной, операция
может привести к нормализации не только
уровня кальция, но и уровня гастрина; секретиновый тест может стать отрицательным,
что маскирует выявление гастриномы [11, 12,
80–83]. Более того, эффективная паратиреоидэктомия может вызвать снижение секреторной активности желудка [80], что дополнительно затрудняет и отдаляет своевременную диагностику ЗЭС. 

Генетическое исследование 
на наличие МЭНI и других 
наследственных 
синдромов, связанных с ПНЭО
При наличии в семье больных МЭНI выявление у пациента подозрительных в этом
отношении клинических и лабораторных
данных значительно увеличивает риск
МЭНI, в таких наблюдениях показано выполнение генетического тестирования. Ге18

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

нетический анализ при МЭНI должен включать секвенирование полных генов и их сопредельных участков. Если генетическое исследование показано, то генетическая консультация должна предварять это исследование [11, 84, 85].
Если клинические проявления настораживают в отношении болезни фон Хиппеля–
Линдау, туберозного склероза или нейрофиброматоза 1го типа (болезни Реклингхаузена), то показано генетическое исследование
после предварительной консультации генетика [11].

Диагностика инсулиномы 

Показания к диагностике 
инсулиномы 

Гипогликемические симптомы можно разделить на две группы. Первая группа симптомов как результат гликонейропении включает в себя головную боль, двоение в глазах,
расплывчатость зрительных контуров, дезориентацию, головокружение, поведенческие отклонения, спутанность сознания, амнезию и, редко, кому. Вторая группа симптомов – результат расстройств вегетативной
системы, включает в себя потливость, слабость, голод, тремор, тошноту, ощущение
жара, страха, дрожи во всем теле [13–15,
50]. Так как симптоматика инсулиномы не
специфична, необходима дифференциальная диагностика, инсулинома может мимикрировать под различные патологические
состояния. Основная цель дифференцирования – отличить панкреатогенную гипогликемию (связанную с инсулиномой или нет)
[86] от гипогликемии при различных шунтирующих операциях по поводу ожирения. Последний феномен по своей природе не связан с голоданием, возникает после приема
пищи и в ряде случаев обусловлен незидиобластозом [2, 87, 88]. Тем не менее триада
Уиппла остается фундаментом диагностики
инсулиномы [15]. Триада представлена:
1) симптомами гипогликемии, 2) снижением
уровня глюкозы в плазме менее 2,2 ммоль/л
(<40 мг/дл) и 3) исчезновением симптомов
после введения глюкозы. 

Диагностика инсулиномы 
[1–3, 13–15, 50, 66, 67, 89, 90]

Общепринято, что симптоматика инсулиномы должна быть лабораторно подтверждена, для чего используются следующие
6 критериев: 
1) документированное снижение уровня
глюкозы в плазме ≤2,2 ммоль/л (≤40 мг/дл); 
2) сопутствующий гипогликемии уровень
инсулина ≥6 мкЕД/мл (≥36 пмоль/л; ≥3 ЕД/л
для ICMA); 
3) уровень Cпептида ≥200 пмоль/л; 
4) уровень проинсулина ≥5 пмоль/л; 
5) уровень βгидроксибутирата 
≤2,7 ммоль/л;
6) отсутствие сульфонилмочевины (ее метаболитов) в плазме и/или моче. 
Кроме того, проводится контрольный
тест с 72часовым голоданием, который является классическим “золотым стандартом”
диагностики инсулиномы; хотя некоторые
исследователи считают адекватным тест
с 48часовым голоданием [1–3, 13–15, 50,
66, 67, 89, 90]. Когда при голодании появляются клинические проявления гипогликемии
и уровень глюкозы в плазме составляет менее 2,2 ммоль/л (<40 мг/дл), в этот момент
производится забор крови на инсулин, проинсулин и Спептид. Отсутствие достаточной
супрессии инсулина при наличии гипогликемии свидетельствует об  автономной гиперпродукции инсулина [1–3, 13–15, 50, 66, 67,
89, 90]. Вместо стандартного радиоиммунометрического исследования, которое во
многих случаях дает перекрестные реакции
с проинсулином, с недавнего времени все
чаще используются инсулинспецифические
методы (иммунорадиометрический и иммунохемолюминесцентный методы), которые
не имеют перекрестных реакций с проинсулином и дают меньшее количественное значение инсулина (≤6 мкЕД/мл более чем у 60%
пациентов с инсулиномой), чем другие методы. В недавнем сравнительном исследовании
более чувствительным критерием признаны
инсулинспецифические методы определения инсулина в комбинации с повышенным
уровнем проинсулина и глюкозой натощак
≤45 мг/дл (≤2,5 ммоль/л) [91].

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

19

Диагностика редких 
функционирующих 
ПНЭО

Минимальная биохимическая диагностика включает показатели, связанные со
специфической гормональной продукцией
(например, глюкагон плазмы при подозрении на глюкагоному), клинической симптоматикой заболевания и доказательством
гормональной гиперпродукции. Неспецифические маркеры, такие, как хромогранин
А, говорят лишь о наличии НЭО, могут быть
полезны в наблюдении за течением болезни, но не являются определяющими в постановке диагноза редких функционирующих
ПНЭО [1, 3, 66, 67]. Все биохимические тесты должны быть выполнены незамедлительно. Функционирующие ПНЭО, являющиеся причиной АКТГэктопического синдрома, должны быть заподозрены на уровне
клинического обследования и сбора анамеза. Диагноз устанавливается на основании
определения кортизола в суточной моче,
в плазме или слюне в 23 ч и, если это необходимо, при выполнении дексаметазоновых
подавляющих тестов [7, 66].

Диагностика 
гиперпродукции 
различных гормонов 
у пациентов с ЗЭС
АКТГэктопический синдром Кушинга
развивается у 5–15% больных с распространенным метастатическим процессом, как
правило, имеющих очень плохой прогноз
[41, 45]. Оценка этого синдрома проводится
либо рутинно при распространенном метастатическом процессе, либо при клиническом подозрении и анамнестических данных –
диагноз основывается на исследовании суточной мочи на кортизол или утреннего
уровня кортизола после подавляющего дексаметазонового теста [7, 66]. Вторичный
синдром гормональной гиперпродукции
развивается у 1–10% больных, наиболее часто при метастатической болезни или МЭНI
[64, 65]. Их оценка показана при обоснованных клинических подозрениях.

Топическая диагностика
опухолей у пациентов
с функционирующими ПНЭО 
[1, 2, 5, 8, 13–15, 92–95]

Общие подходы к топической
диагностике ПНЭО

Определение локализации опухоли необходимо всем пациентам с ПНЭО. Все аспекты ведения конкретных больных требуют
четкого знания о распространенности опухолевого процесса. Важно помнить, что большинство функционирующих ПНЭО, исключая
инсулиномы, злокачественны и в настоящее
время выживаемость определяется стадией
распространенности опухоли, тогда как впрошлом выживаемость зависела от возможности
контроля за гормональной гиперпродукцией
[1, 2, 28, 31, 41]. Полноценная топическая
диагностика позволяет излечивать большинство инсулином, часть гастрином и других
редких ПНЭО (10–40%). У пациентов с гастриномой хирургическое лечение, в каких бы
вариантах оно ни проводилось, связано с последующим снижением вероятности развития
печеночных метастазов и увеличением выживаемости [1, 2, 26, 50, 96–98].
Топическая диагностика используется при
определении показаний к хирургическому
лечению, для выявления первичной опухоли,
определения местной распространенности,
обнаружения печеночных и других отдаленных
метастазов, а также для оценки опухолевых
изменений на фоне проводимого лечения. 
Множество исследователей предлагают
считать стандартными такие визуализирующие методы, как КТ, МРТ, УЗИ, селективная
ангиография; методы функциональной топической диагностики: ангиографию со стимуляцией гастрином или кальцием и последующей оценкой градиента гастрина при
портальном венозном заборе крови, сцинтиграфию рецепторов к соматостатину (СРС);
эндоскопическое УЗИ; интраоперационные
методы топической диагностики: интраоперационное УЗИ, рутинно импользуемую
трансиллюминацию ДПК у больных с гастриномой [2, 5, 8, 9, 15, 18, 92–95, 99–101].

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

Большинство проспективных исследований демонстрируют чувствительность общеизвестных методов в выявлении первичной
опухоли 10–50%, ангиографии – 20–50%,
и для СРС – 30–70% (за исключением доброкачественных инсулином) [2, 3, 5, 8, 15, 94].
Использование СРС влияет на тактику
у 15–45% больных с гастриномами и другими редкими ПНЭО [2, 8, 9, 18, 100–102].
Размер опухоли крайне важен для чувствительности СРС, впрочем, как и для стандартных методов: опухоли менее 1 см пропускаются более чем в 50% случаев [8, 103].
Большинство дуоденальных гастрином  менее 1 см и поэтому часто не определяются.
Наименьшую чувствительность СРС имеет
в диагностике инсулином, так как при этой
морфологической форме очень низкая плотность рецепторов к соматостатину (sst), с которыми связываются меченные радионуклидами аналоги соматостатина с высокой аффинностью (sst2, sst3, sst5) [3, 14, 15, 93].
Эндоскопическое УЗИ особенно эффективно для ПНЭО, тем не менее мнения о возможностях метода в выявлении небольших
дуоденальных опухолей противоречивы [8,
15, 47, 104–106, 119]. 
Размер опухоли не влияет на чувствительность функциональных методов топической диагностики. Эти методы выполняются
преимущественно при инсулиномах (раздельная артериальная стимуляция кальцием
с печеночным венозным забором на инсулин)
в тех наблюдениях, когда результаты стандартных методов топической диагностики
были отрицательными [8, 101, 107, 108]. 
В проспективных исследованиях чувствительность УЗИ и КТ составляет 30–80%,
МРТ и аниографии – 50–85%, СРС – 70–95%
[1, 2, 8, 93, 109, 110]. У пациентов с возможными НЭО ДПК, как и с ЗЭС, использование
хирургической ревизии и дуоденотомии
в половине случаев позволяет выявить дуоденальные опухоли, что отражается на увеличении показателей излечиваемости. Интраоперационное УЗИ должно быть рутинно
использовано при оценке и выявлении панкреатических изменений [5, 8, 15, 99, 111].
Множество последних исследований продемонстрировало, что ПЭТ в сочетании с КТ
(ПЭТКТ) с использованием аналогов соматостатина, меченных 68Ga, имеет высокую
специфичность и большую чувствительность,
чем СРС и другие методы [1, 94, 112–118].
В большинстве центров метод пока недоступен, и его место в алгоритме топической диагностики пока до конца не ясно. Стандартно
выполняемая  ПЭТ с
18Fглюкозой малоэффективна при высокодифференцированных
опухолях, однако имеет определенную ценность при агрессивных низкодифференцированных панкреатических нейроэндокринных
карциномах (ПНЭК) [5]. Поразительно широкий разброс данных топической диагностики между различными центрами, очевидно, зависит от экспертного уровня специалистов и возможностей оборудования. До сих
пор нет метода топической диагностики со
100% эффективностью. Любой предлагаемый топический алгоритм будет зависеть от
стоимости, чувствительности метода, диагностических возможностей лечебного учреждения и экспертного уровня специалистов
[15].

Топическая диагностика ЗЭС
[1–3, 8, 9, 18, 47, 92–96, 100, 
106, 110, 119] 
Всем больным с биохимическим подтверждением ЗЭС показано проведение топической диагностики. Наиболее часто в качестве первичного метода рекомендована
ЭГДС с тщательным исследованием ДПК
и последующим выполнением мультиспиральной КТ или МРТ и СРС [8, 18, 94, 96, 100,
110]. При отрицательном результате этих
исследований должно быть выполнено эндоскопическое УЗИ, которое позволяет выявить
большинство панкреатических гастрином,
однако до 50% дуоденальных гастрином
остаются не распознанными [47, 106, 119].
Если же после этого топический диагноз не
поставлен (<10%), необходимо выполнение
селективного артериальностимулированного (секретином) забора крови из печеночной вены с исследованием уровня гастрина.
Это исследование следует выполнять в специализированном центре [101]. СРС – наилучший метод для начального стадирования
болезни, так как позволяет определить как
печеночные, так и другие отдаленные метастазы, тем не менее СРС может пропустить

Согласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

21

половину опухолей размером менее 1 см
[103]. Недавно проведенные исследования
продемонстрировали высокую чувствительность МРТ в диагностике метастазов печени
при НЭО [120]. Интраоперационное УЗИ
и рутинную дуоденотомию с трансиллюминацией стенки необходимо выполнять у всех
оперируемых пациентов [8, 47, 96]. С помощью СРС и МРТ позвоночника костные метастазы выявляются у трети больных с наличием метастазов в печени [8, 121, 122]. ПЭТ/КТ
привлекает все больше внимания, поскольку
данный метод как при гастриномах, так и при
других ПНЭО/дуоденальных НЭО характеризуется высокой чувствительностью и специфичностью. Результаты ПЭТКТ с использованием 18Fглюкозы при гастриномах (особенно при низкой пролиферативной активности опухоли) разочаровывают. Многообещающими являются ПЭТКТ методы с высокой чувствительностью, когда используются
иные варианты радионуклидов на соматостатиновых носителях: 11C5HTP (гидрокситриптофан), 18FDOPA, и 68GaDOTADPhe1Tyr3octreotide (68GaDOTATOC), однако все
представленные модальности в настоящее
время находятся в стадии исследования [94,
115, 123].

Топическая диагностика
НЭО/МЭНI [1, 2, 8, 11, 84, 85] 
При МЭНI у больных развиваются не
только панкреатические/дуоденальные НЭО
(функционирующие или гормональнонеактивные), но также и опухоли/гиперплазия
околощитовидных желез, гипофиза, надпочечников, кожи, щитовидной железы, ЦНС,
гладких мышц и карциноиды легких, тимуса,
желудка [8, 11, 12, 53, 55, 79, 84, 85]. Кроме
начального скрининга панкреатических/дуоденальных НЭО, необходима функциональная и топическая оценка ГПТ и гипофизарных
изменений и топическая диагностика других
(в том числе гормональнонеактивных) опухолей [8, 11, 84, 85]. Диагностика паратиром
(УЗИ, КТ/МРТ, 99mTcsestamibiсканирование)
показана, когда установлен факт ГПТ [84].
Всем пациентам следует проводить МРТ
турецкого седла, а больным старше 20 лет –
КТ грудной клетки и брюшной полости [53, 55,
84]. Необходимо выполнение гастроскопии

для исключения карциноида желудка [8, 11,
79].
Если визуализирующие методы не
обнаруживают НЭО, то рутинная СРС не
показана. Эндоскопическое УЗИ является
более чувствительным методом в выявлении
небольших гормональнонеактивных ПНЭО,
чем томографические методы, особенно
если опухоль локализована в головке ПЖ.
Кроме того, выявление мультицентрических
образований ПЖ крайне подозрительно в отношении МЭНI. Тем не менее эндоскопическое УЗИ не следует выполнять всем пациентам с МЭНI, так как профилактическое
рутинное удаление небольших гормональнонеактивных ПНЭО (менее 2 см) не рекомендуется и критерии эндоскопического УЗИ
в отношении показаний к операции не определены [8, 11, 124, 125]. Некоторые эксперты
рекомендуют выполнение эндоскопического
УЗИ пациентам с ЗЭС/МЭНI и небольшими
нефункционирующими ПНЭО, выявленными
другими визуализирующими методами, для
наблюдения и контроля их размеров с целью
определения показаний к операции при их
росте [8, 124–126]. 68GaDOTATOCПЭТКТ –
наиболее чувствительный из всех методов
диагностики, тем не менее необходимость
его использования в стадии изучения и его
роль в диагностике у пациентов с МЭНI не
до конца определена [94].

Топическая диагностика инсулином
[13–15, 47, 92, 106, 108]
Инсулиномы почти всегда локализуются
в ПЖ (1/3 в головке, 1/3 в теле, 1/3 в хвосте) и,
как правило, имеют небольшие размеры
(82% меньше 2 cм, 47% меньше 1 cм),
в связи с этим возникают затруднения при их
топической диагностике [1, 2, 13–15, 50].
УЗИ, КТ и МРТ широкодоступны, но чувствительность их в отношении инсулином составляет 10–40%. КТ и УЗИ, как правило,
позволяют эффективно выявлять метастазы
в печени, существующие менее чем у 10%
больных [13–15, 26, 95]. СРС позитивна лишь
в 50% инсулином, так как соматостатиновые
рецепторы в этих опухолях имеют низкую
плотность или отсутствуют [1, 2, 13–15, 93,
110]. Эндоскопическое УЗИ выявляет опухоль
в 70–95% в руках опытного эндоскописта
и
является методом выбора при неинфор22

ЭНДОКРИННАЯ ХИРУРГИЯ,
2012,   №3

мативности неинвазивных методов диагностики [13, 15, 47, 106]. Кроме того, эндоскопическое УЗИ может помочь определить возможность энуклеации опухоли и оценить
расстояние между опухолью и вирсунговым
протоком. Инсулинома, как и другие ПНЭО,
хорошо васкуляризирована, селективная ангиография позволяет обнаружить опухоль
в 60% наблюдений, тем не менее сочетание
с артериальностимулированным (кальцием) печеночным венозным забором имеет
чувствительность 88–100% [13, 50, 107, 108].
Это инвазивное исследование требует экспертного опыта, его проведение осуществляется в специализированных центрах. Недавние исследования показали повышенную
экспрессию GLP1рецепторов в инсулиноме, и была показана возможность топической диагностики опухолей GLP1аналогами,
меченными радионуклидами [127]. Однако
к настоящему моменту число таких наблюдений слишком мало и возможность использования этой технологии неясна. Интраоперационное УЗИ необходимо для точного
определения локализации опухоли и коррекции хирургической тактики. Результаты ПЭТ
с использованием 18FFDG при иснсулиномах
достаточно разочаровывающие, что связано
с невысокой пролиферативной активностью
этих опухолей. Обещающими являются результаты ПЭТ с использованием 11C5HTP
и
68GaDOTADPhe1Tyr3октреотида (68GaDOTATOC) [94, 115, 123, 128]. Несмотря на
то, что применение метода пока находится
в стадии накопления материала, небольшому
числу больных с инсулиномами, негативными по данным остальных методов (2–10%),
показано ПЭТКТ с использованием 68GaDOTATOC в условиях экспертного центра.

Топическая диагностика редких
функционирующих ПНЭО 
[1–3, 5, 92, 106]
Во всех случаях проведения СРСОФЭКТ
(однофотонной эмиссионной КТ) показана
комбинация метода с КТ или МРТ [2, 5, 92,
95, 120]. Стандартные методы исследования, указывающие на сосудистую или тканевую инвазию, могут обеспечить необходимую информацию о противопоказаниях
к хирургическому вмешательству [2, 5, 92,

95, 120, 123]. В качестве диагностики первой
линии эндоскопическое УЗИ обычно не рекомендовано для редких функционирующих
ПНЭО; этот метод обычно используется перед операцией при неубедительных данных
СРСОФЭКТКТ, а у пациентов с метастазами
в печени используется крайне редко. Эндоскопическое УЗИ может быть полезно
у больных с большими, агрессивными опухолями при необходимости получить более
полное представление о распространенности опухоли перед оперативным лечением.
Тонкоигольная аспирационная биопсия под
контролем эндоскопического УЗИ – эффективная и безопасная процедура для получения морфологического материала при ПНЭО
[5, 106, 126]. Использование ПЭТКТ для рутинной диагностики не рекомендовано изза
небольшого количества накопленных результатов; метод резервирован для исследований. Если вышеуказанные методы при
редких ПНЭО не внесли диагностической
ясности, показано выполнение ПЭТ68GaDOTATOС в учреждении с опытом проведения данного исследования. Также в трудных
диагностических случаях могут быть использованы 18FDOPAПЭТ или 11C5HTPПЭТ
(с учетом соотношения диагностической
эффективности и стоимости метода) [1, 2,
94, 115, 123].

Патоморфология и генетика 
функционирующих ПНЭО 
[5, 8, 15, 17, 30, 129–132]

Диагностика различных функционирующих ПНЭО требует выявления функциональных проявлений, подтвержденных сочетанием лабораторных данных о гиперпродукции
специфического гормона и иммуногистохимическим определением экспрессии этих
гормонов и других субстанций, типичных для
НЭО [5, 8, 130, 131]. ИГХ не столь важно для
диагностики функционального состояния; метод обеспечивает верификацию гормональной продукции, может идентифицировать
определенную типовую принадлежность
опухоли, а также первоисточник печеночных
метастазов [130, 131]. Как и другие НЭО
ЖКТ, ПНЭО часто имеют полигормональную
продукцию, однако количество производиСогласительные рекомендации ENETS по ведению больных с нейроэндокринными опухолями...

23

мых субстанций может быть достаточно малым для лабораторной диагностики или не
реализовываться в определенный функциональный синдром [2, 8, 129–131]. НЭО без
клинических проявлений не считаются функционирующими. Единственным исключением являются соматостатиномы, большинство которых диагностируются только при ИГХ
и не имеют клинических и лабораторных
симптомов гиперпродукции соматостатина
[2, 3, 37]. Таким образом, изза распространенности этого феномена было предложено
использовать термин “соматостатинома”,
как для функционирующей опухоли [2, 3].
В общем ПНЭО в гистологическом отношении не имеет значительных отличий от
других опухолей foregutлокализации. Среди
клиникопатологических проявлений, определяющих биологическую агрессивность
опухоли, дискутируются такие гистологические признаки, как сосудистая инвазия, митотический индекс и пролиферативный индекс
при окраске на Ki67. 
При функционирующих ПНЭО в рамках
МЭНI диагностика осложнена мультицентричностью опухолей, которые могут быть как
микроскопического, так и макроскопического размера [5, 8, 16, 17]. Аналогично при дуоденальной локализации гастрином у больных с ЗЭСМЭНI большинство опухолей неизменно имеют множественный характер [8,
11, 16, 17]. Инсулиномы при МЭНI всегда
определяются в ПЖ и часто мультицентричны [11, 15]. У большинства пациентов с ЗЭСМЭНI (80–100% по разным данным) гастриномы, выявленные визуализирующими методами в ПЖ и ДПК, обычно функционально неактивны [11, 16, 17]. У таких больных  необходимо проводить мультигормональное ИГХ
как первичного очага, так и метастазов – для
определения их происхождения [17, 131].
Морфологическая диагностика включает
в себя биопсию как первичной опухоли, так
и ее печеночных метастазов, выполнение
процедуры возможно в варианте тонкоигольной биопсии под навигацией УЗ, эндоскопического УЗИ (если есть опыт применения метода) или открытой операционной
биопсии. Морфологическая диагностика
редких функционирующих опухолей выполняется стандартно при окраске гематоксилином и эозином и с помощью ИГХ с окраской на хромогранин А и синаптофизин [5, 8,
131]. Обязательными являются определение
митотического индекса и/или расчет при
ИГХ индекса Ki67 (подсчитывается в 10 полях
зрения), также необходима оценка степени
инвазии [5, 8, 131]. В большинстве последних исседований, эффективно оценивающих
прогностическую значимость морфологических критериев, предложено оценивать ПНЭО
по морфологической классификации ВОЗ,
системе ENETSTNM и степени морфологической градации G [21, 24, 25, 29, 30, 48,
133–136].
Генетическое тестирование наследственных опухолевых синдромов необходимо
выполнять при подозрительном семейном
анамнезе в отношении МЭНI и сопутствующих эндокринопатиях (в том числе при повышенном уровне Са или паратиреоидного
гормона – ПТГ, пролактина) после предваряющей биохимические исследования генетической консультации [11, 84, 85]. 

Патоморфология и генетика 
при гастриномах 
[1, 2, 8, 11, 84, 85, 130]

Патоморфология 
Для корректной диагностики и точного
классифицирования гастриномы по критериям ВОЗ и TNM необходимы детальное
описание макрои микроскопических характеристик и ИГХ [20, 21, 30, 130–132, 137]. Гистологическое исследование с гематоксилином и эозином должно дополняться ИГХ на
хромогранин А, синаптофизин и гастрин. Периодически результаты ИГХ с использованием антител к биоактивным веществам могут
быть отрицательными даже при правильном
диагнозе [17, 138]. Обязательно определение
как митотического индекса, так и индекса
пролиферации Ki67. Дополнительно возможно ИГХ на p53, рецепторы к соматостатину и лимфоваскулярные маркеры. У пациентов с МЭНI все первичные опухоли и метастазы должны окрашиваться при ИГХ на
гормоны, обусловливающие функциональный
синдром [131]. Цитологическое исследование особенно полезно при метастатической
болезни.