Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2009, том 5, № 3

Раздел А. Введение 

Наследственный и спорадический медуллярный рак
щитовидной железы (МРЩЖ) – редко встречающееся и сложное для лечения злокачественное новообразование. Эксперты Американской тиреоидологической ассоциации (АТА) разработали специальные клинические рекомендации по МРЩЖ, объединив различные литературные данные, анализируя их с позиции доказательной медицины, клинического опыта и знаний специалистов экспертной
группы. Редкость этого заболевания ограничивает
проведение широкомасштабных клинических исследований. МРЩЖ достаточно освещен в литературе, правда, несколько раздроблено, в частности,
по таким узким специальностям, как эндокринология, генетика, педиатрия, радиология, хирургия
и онкология, что опять же затрудняет анализ результатов всех исследований. Исполнительный совет
АТА определил для председателя рабочей группы необходимые критерии составления рекомендаций,
а именно клинический опыт в проблеме МРЩЖ
и отсутствие устоявшихся непоколебимых взглядов
в области общеизвестных противоречий. Рабочая

группа была сформирована на основе клинической
экспертизы с включением эндокринологов, генетиков, педиатров, радиологов, хирургов, онкологов,
специалистов лабораторной диагностики. В состав
рабочей группы были включены эксперты как из Северной Америки, так и из Европы. В большинстве аспектов консенсус был принят единогласно, хотя в некоторых случаях у меньшей части группы имели место противоположные точки зрения, наиболее значимые из которых отражены в документе. 
Статьи были отобраны в базе данных MedLine
и классифицированы с использованием критериев
Американской рабочей группы по профилактическим мероприятиям и Агентства исследований и оценки качества медицинского обслуживания (табл. 1).
В результате были разработаны 122 рекомендации,
которые были подразделены на следующие разделы: 
1) первичная диагностика и лечение заболевания на доклинической стадии, включая генетическое исследование RETонкогена и сроки профилактической тиреоидэктомии; 
2) первоначальная диагностика и лечение манифестных форм МРЩЖ, включая предоперационное

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ АМЕРИКАНСКОЙ ... Д.Г. Бeльцевич и соавт.

3

Клинические рекомендации 

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ 
АМЕРИКАНСКОЙ ТИРЕОИДОЛОГИЧЕСКОЙ АССОЦИАЦИИ 
ПО МЕДУЛЛЯРНОМУ РАКУ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ 

Д.Г. Бельцевич, О.А. Герасименко, В.В. Фадеев, 
В.Э. Ванушко, Н.С. Кузнецов, Г.А. Мельниченко 

ФГУ “Эндокринологический научный центр Минздравсоцразвития РФ”

Полный текст рекомендаций: 

American Thyroid Association Guidelines Task Force, Kloos R.T., Eng C., Evans D.B.,
Francis G.L., Gagel R.F., Gharib H., Moley J.F., Pacini F., Ringel M.D., 
Schlumberger M., Wells S.A. Jr. Medullary thyroid cancer: management guidelines 
of the American Thyroid Association // Thyroid. 2009. V. 19. P. 565–612.

Использованные сокращения: 

AКТГ – адренокортикотропный гормон
КРГ – кортикотропинрилизинг гормон
КЭА – канцерэмбриональный антиген
КТ – компьютерная томография 
ДЛТ – дистанционная лучевая терапия
ТАБ – тонкоигольная аспирационная биопсия 

СКГ – Склеточная гиперплазия 
МЭН – множественная эндокринная неоплазия
МРТ – магнитнорезонансная томография
МРЩЖ – медуллярный рак щитовидной железы
ПГПТ – первичный гиперпаратиреоз
ПТГ – паратиреоидный гормон
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЛУ – лимфоузлы

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 3

обследование, методы визуализации, объем операции, подходы к выполнению трансплантации деваскуляризированных околощитовидных желез (ОЩЖ); 
2) оценка и ведение больных после операции,
лечение рецидивирующих форм МРЩЖ (включая
оценку сроков удвоения опухолевых маркеров, лечение пациентов с отдаленными метастазами и метастазами, обладающими гормональной активностью,
последующее наблюдение и лечение; 
3) перспективы дальнейшего развития и изучения проблемы МРЩЖ.
Итоговый документ был утвержден на совете директоров АТА и официально одобрен: Американской
академией оториноларингологии – хирургии головы
и шеи, Комитетом по эндокринной хирургии, Американской ассоциацией клинических эндокринологов,
Американской ассоциацией эндокринных хирургов,
Американским колледжем эндокринологов, Тиреоидологической ассоциацией Азии и Океании, Британской ассоциацией эндокринной хирургии и хирургии
ЩЖ, Британской ассоциацией онкологии головы
и шеи, Эндокринологическим обществом, Европейским обществом по эндокринологии, Европейской
ассоциацией эндокринных хирургов, Европейской
тиреоидологической ассоциацией, Международной
ассоциацией эндокринных хирургов, Тиреоидологическим обществом Латинской Америки. 

История вопроса 
МРЩЖ был впервые описан Jaquet в немецкой литературе как “злокачественный зоб с амилоидозом”.
В 1959 г. Hazard и соавт. дали гистологическое определение, а Williams предположил, что МРЩЖ происходит из кальцитонинсекретирующих парафолликулярных Cклеток ЩЖ, которые мигрируют из
неврального гребня. На сегодняшний день МРЩЖ
составляет около 4% всех случаев рака ЩЖ в США.
МРЩЖ, наследуемый по аутосомнодоминантному
типу, составляет 20–25% случаев всех наблюдений
МРЩЖ. Наследственная форма синдрома, включающая синдром множественных эндокринных неоплазий 2го типа (МЭН2), поражает приблизительно одного человека на 30 тыс. населения и состоит из
МЭН2А (синдром Сиппла), семейной формы
МРЩЖ и МЭН2В. Интересен тот факт, что вновь
появившаяся мутация возникает только в отцовском
аллеле. У пациентов вначале развивается первичная
Склеточная гиперплазия (СКГ), которая прогрессирует в минимально инвазивную медуллярную микрокарциному и в конечном счете в инвазивный макроскопически определяемый МРЩЖ. Вторичная
СКГ описана при старении, гиперпаратиреозе, гипергастринемии и хроническом лимфоцитарном тиреоидите. Семейная форма СКГ (отличается от вторичной СКГ) – пренеопластическое поражение, которое ассоциировано с гораздо меньшим злокачественным потенциалом, чем наследственные формы
МРЩЖ. Клиническое значение СКГ достаточно
противоречиво, так как постановка диагноза синдрома МЭН2 базируется на генетическом определением RETпртоонкогена. 
В 1961 г. Sipple опубликовал клинический случай, в котором была продемонстрирована ассоциация рака ЩЖ и феохромоцитомы. Steiner выявил ассоциацию первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ)
с этим синдромом и ввел термин “‘множественная

4

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ .. Д.Г. Бельцевич и соавт.

Taблица 1. Градация уровня доказательности рекомендаций 

Класс
Определение

А
Настоятельно рекомендуется. Высокий уровень доказательности того, что выполнение может 
в значительной мере может улучшить состояние здоровья. Доказательство включает результаты, 
полученные в ходе хорошо спланированных клинических исследований с качественным дизайном, 
проводимых на репрезентативной популяции

В
Рекомендуется. Выполнение может в значительной мере улучшить состояние здоровья. Уровень 
доказательности ограничен количеством, качеством, согласованностью отдельных исследований, 
возможностью внедрения в рутинную практику или косвенным происхождением данных

С
Рекомендуется. Рекомендация основана на мнении экспертов

D
Не рекомендуется. Рекомендация основана на мнении экспертов

Е
Не рекомендуется. Рекомендации основаны на данных о том, что выполнение не приведет к улучшению 
состояния здоровья или же вред от применения будет превосходить выгоду 

F
Настоятельно не рекомендуется. Рекомендация основана на высоком уровне доказательности того, 
что ее выполнение не приведет к улучшению состояния здоровья или же вред от применения будет 
превосходить выгоду

I
Ни за ни против. Нет достаточного количества доказательств ни за ни против использования 
рекомендации либо доказательства низкого качества или данные противоречивы. 
В результате не определено соотношение пользы и вреда от применения 

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 4

эндокринная неоплазия 2го типа”. Современные
данные свидетельствуют о том, что впервые описанный случай феохромоцитомы в 1886 г. был в составе
МЭН2А у молодой женщины. Семейная форма
МРЩЖ – вариант МЭН2А типа с МРЩЖ во многих поколениях, но без феохромоцитомы или ПГПТ.
Эта форма была впервые выделена Farndon и соавт.
в 1986 г. Первоначальное определение МЭН2В было дано Wagenmann в 1922 г., Froboese в 1923м, а затем Williams и Pollock в 1966м. RETген был впервые
обнаружен в 1985 г. Двумя годами позже эффект,
приводящий к МЭН2A, был обнаружен на 10й хромосоме. В 1993 и 1994 гг. было продемонстрировано,
что МЭН2A, семейная форма МРЩЖ и МЭН2В
вызваны герминальной мутацией RET. Таким образом, мутация гена RET происходит в зародышевых
клетках, что приводит к экспрессии патологически
измененного сверхактивного RETпротеина в тканях, что в свою очередь приводит к появлению наследственных синдромов. Соматическая мутация гена RET случается позже и ограничена Cклетками;
она обнаруживается в 40–50% случаев МРЩЖ. 
Десятилетняя выживаемость при МРЩЖ составляет примерно 75%. Важными прогностическими факторами, определяющими неблагоприятный
исход, являются: пожилой возраст на момент постановки диагноза, размер первичной опухоли, лимфаденопатия и отдаленные метастазы. Современная
система классификации TNM (6е изд.), разработанная Американским совместным комитетом по онкологии, представлена в табл. 2. 
По данным предшествующей классификации
10летняя выживаемость составляла для стадий I, II,
III и IV – 100, 93, 71 и 21% соответственно. К сожалению, в этой классификации не было уделено достаточно внимания ранним стадиям заболевания,
и почти половина пациентов была представлена
III или IV стадией. Кроме того, не было доказанного
увеличения выживаемости пациентов с МРЩЖ более молодого возраста. 

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ АМЕРИКАНСКОЙ ... Д.Г. Бeльцевич и соавт.

5

Taблица 2. Классификация ТNM рака ЩЖ (6е изд.) 

Первичный очаг опухоли (T)

T0
Нет данных за первичный очаг
T1
Опухоль размером 2 см или менее в наибольшем размере расположена в пределах ЩЖ (дополнение 
к 4му изд.: Т1а – опухоль 1 см и менее, Т1b – опухоль более 1 см, но не более 2 см)
Т2
Опухоль более 2 см, но не более 4 см в наибольшем размере расположена в пределах ЩЖ 
T3
Опухоль более 4 см в наибольшем размере расположена в пределах ЩЖ или опухоль любого размера 
с экстратиреоидным распространением, в том числе распространение в грудинноключичнососцевидную мышцу или в мягкие ткани претиреоидной области
T4a
Опухоль любого размера с распространением за пределы капсулы ЩЖ с инвазией в подкожные ткани, 
гортань, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв 
T4b
Опухоль распространяется в превертебральную фасцию или сдавливает сонную артерию или сосуды 
средостения

Регионарные лимфатические узлы (ЛУ) (N) – в центральной клетчатке, боковой зоне шеи и верхнем средостении

NX
Метастазы в регионарные ЛУ не могут быть определены 
N0
Отсутствуют метастазы в регионарные ЛУ
N1
Имеются метастазы в регионарные ЛУ
N1a
Имеются метастазы в ЛУ VI уровня (претрахеальные, паратрахеальные, преларингеальные/Дельфиана)
N1b
Имеются метастазы в унилатеральные, билатеральные или контралатеральные ЛУ шеи 
или верхнего средостения

Отдаленные метастазы (M)

MX
Отдаленные метастазы не могут быть определены
M0
Отдаленные метастазы отсутствуют
M1
Имеются отдаленные метастазы

Стадии 

I
T1, N0, M0
II
T2, N0, M0
III
T3, N0, M0
T1, N1a, M0
T2, N1a, M0
T3, N1a, M0
IVA
T4a, N0, M0
T4a, N1a, M0
T1, N1b, M0
T2, N1b, M0
T3, N1b, M0
T4a, N1b, M0
IVB
T4b, любой N, M0

IVC
Любой T, любой N, M1

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 5

Раздел В. Синдром МЭН2:
cубклиническая стадия заболевания,
первичная диагностика и лечение 

MЭН2 – это аутосомнодоминантный наследственный злокачественный синдром, который представляет 50% риск передачи по наследству. Причиной
возникновения синдрома является миссенсмутация
в RETпротоонкогене. Все три клинических подтипа
МЭН2 характеризуются наличием МРЩЖ. Клиническая манифестация и синдромы, ассоциированные с RETмутацией при МЭН2А. представлены
в табл. 3. 
Наиболее распространенный клинический подтип синдрома МЭН2 – тип 2А. Типичный возраст
клинической манифестации – III и IV декады жизни, тип характеризуется тремя компонентами:
МРЩЖ, феохромоцитома и ПГПТ. Примерно у 90%
носителей измененного гена развивается МРЩЖ,
однако это зависит от мутации. Риск развития унилатеральной или билатеральной феохромоцитомы
достигает 57%, и у 15–30% носителей развивается
ПГПТ. В
подавляющем большинстве случаев
МЭН2А развивается вследствие мутации, влияющей на цистеиновый остаток в кодонах 609, 611,618
и 620 в 10м экзоне и наиболее распространено в кодоне 634 11го экзона RET. Мутации в кодоне 634
RET приводят к возникновению лихеноидного амилоидоза кожи в некоторых семьях с МЭН2А/семейной формой МРЩЖ.
Brauckhoff и соавт. обнаружили папиллярный
рак ЩЖ у 9,1% пациентов с RETмутацией в экзоне
13 и 14, хотя это считалось случайной ассоциацией.
Герминогенная мутация RET также обнаруживается
в 10–40% случаев болезни Гиршпрунга и чаще всего
ассоциирована с семейными формами. Болезнь Гиршпрунга представляет собой врожденное отсутствие
тонкокишечной иннервации, приводящее к кишечной непроходимости в раннем детстве. При этом заболевании делеции, вставки, миссенс и нонсенс мутации выявляются на протяжении всего гена RET.
Было установлено, что болезнь Гиршпрунга последовательно наследуется вместе с некоторыми активирующими мутациями при МЭН2А и семейной форме
МРЩЖ, правда, с достаточно низкой пенетрантностью. У всех этих пациентов мутации были обнаружены в 10м экзоне (табл. 3). 

Определение 1. 
МЭН2А характеризуется сочетанием МРЩЖ, феохромоцитомы и ПГПТ и ассоциирован с герминальной RETмутацией. Очень редко встречаются семьи
с классическими признаками МЭН2А и без доказанной RETмутации. У пациентов с одним или двумя

клиническими признаками МЭН2А для точной постановки диагноза необходимо выявление RETмутации или определение клинических признаков
МЭН2А у других родственников первой степени
родства. При отсутствии аутосомнодоминантного
типа наследования или RETмутации для постановки
диагноза необходимо наличие как минимум двух
классических компонентов МЭН2А. При наличии
герминальной RETмутации и при отсутствии какихлибо клинических признаков необходимо предупредить пациента о риске их появления. Кроме того, также обязательным является соответствующее медицинское наблюдение.

Семейная форма МРЩЖ
Дифференциальный диагноз семейной формы
МРЩЖ и МЭН2Асиндрома является достаточно
трудной задачей. Наиболее строгое определение семейной формы МРЩЖ – наследуемая во многих поколениях форма МРЩЖ, у членов семьи которой
отсутствует феохромоцитома и ПГПТ. Менее строгое
определение – наличие МРЩЖ у четырех членов
одной семьи при отсутствии других компонентов
МЭН2А. Некоторые противоречия относительно
данного синдрома основываются на точке зрения,
что преждевременный диагноз “семейная форма
МРЩЖ” в семье с небольшим числом случаев
МРЩЖ может маскировать возможное выявление
феохромоцитомы. Как правило, манифестация
МРЩЖ при семейной форме наступает в более
позднем возрасте, чем МЭН2А, и обладает более
низкой фенотипической пенетрантностью. 
В эру генетических исследований доказано, что
семейная форма МРЩЖ чаще всего ассоциирована
с мутациями в 609, 611, 618 и 620 кодоне 10го экзона, 768 кодоне 13го экзона и 804 кодоне 14го экзона. Если заболевание ассоциировано с мутацией
в 634 кодоне 11го экзона, то это почти никогда
C634R и чаще всего C634Y. Опираясь на современные исследования генотипа и фенотипических проявлений, семейная форма МРЩЖ в настоящее время считается фенотипическим вариантом МЭН2А
с более низкой фенотипической пенетрантностью
феохромоцитомы и ПГПТ. Такой вывод сделан на
основании факта развития признаков МЭН2А в тех
семьях, в которых ранее предполагалось наличие семейной формы МРЩЖ.

Определение 2. 
Семейная форма МРЩЖ – это клинический вариант
МЭН2А, при
котором манифестирует только
МРЩЖ. Для доказательства того, что у родственников имеется семейная форма МРЩЖ, необходимо
выявить отсутствие в семье феохромоцитомы или

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 3

6

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 6

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ АМЕРИКАНСКОЙ ... Д.Г. Бeльцевич и соавт.

7

Таблица 3. Корреляция генотипа, фенотипа и агрессивности медуллярного рака 

Риск 
Риск 
Семейная 
МЭН2А4)
МЭН2В4)

Мутация 
Экзон
АТА1)
МРЩЖ2)
форма 
кожный 
болезнь 
МРЩЖ3)
МРЩЖ
ПГПТ
ФЕО
амилоидный 
ГиршМРЩЖ
ФЕО

лихен
прунга
R321G5)
1
A
+
Н
–
–
–
–
–
–
531/9 дупликация 
8
A
+
Н
–
–
–
–
–
–
пар оснований
532 дупликация5)
8
A
+
?
–
–
–
–
–
–
C515S5)
8
A
+
Н
–
м
–
–
–
–
G533C
8
A
+
Н
–
R
–
–
–
–
R600Q5)
10
A
+
L
–
–
–
–
–
–
K603E5)
10
A
+
L
м
–
–
–
–
–
Y606C5)
10
A
+
?
–
–
–
–
–
–
C609F/R/G/S/Y
10
B
1
+
H
L
R
м
+
–
–
C611R/G/F/S/W\Y
10
B
2
+
H
L
R
м
+
–
–
C618R/G/F/S/Y
10
B
2
+
H
L
L
–
+
–
–
C620R/G\F/S/W\Y
10
B
2
+
H
L
L
–
+
–
–
C630R/F/S/Y
11
B
+
H
R
R
м
–
–
–
D631Y5)
11
B
+
?
–
–
–
–
–
–
633/9 дупликация 
11
B
+
H
L
L
–
–
–
–
пар оснований
C634R
11
C
2
м
H
L
H
+
–
–
–
C634G/F/S/W\Y
11
C
2
+
H
L
H
+
–
–
–
634/12 дупликация 
11
B
+
H
L
–
–
–
–
–
пар оснований
635/инсерция 
11
A
+
H
–
–
–
–
–
–
ELCR;T636P
S649L
11
A
+
L
R
–
–
–
–
–
K666E5)
11
A
+
HL
–
L
–
–
–
–
E768D
13
A
1
+
H
R
R
–
–
–
–
N777S5)
13
A
+
L
–
–
–
–
–
L790F
13
A
1
+
H
R
R/L
–
–
–
–
Y791F
13
A
1
+
H
L
L
–
–
–
–
V804L
14
A
1
+
H
L
R
–
–
–
–

V804M
14
A
1
+
H
R
R
–
–
–
–

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 7

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 3

8

Таблица 3 (окончание).

Риск 
Риск 
Семейная 
МЭН2А4)
МЭН2В4)

Мутация
Экзон
АТА1)
МРЩЖ2
)
форма 
кожный 
болезнь 
МРЩЖ3)
МРЩЖ
ПГПТ
ФЕО
амилоидный 
ГиршМРЩЖ
ФЕО

лихен
прунга
V804M + V778I6)
13/14
B
+
H
–
–
–
–
–
–
V804M + E805K
14
D
–
–
–
–
–
–
H
H
V804M + Y806C
14
D
–
–
–
–
–
–
H
H
V804M + S904C7)
14/15
D
–
–
L
–
–
–
H
–
G819K5)
14
A
+
?
–
–
–
–
–
–
R833C5)
14
A
+
?
–
–
–
–
–
–
R844Q5)
14
A
+
?
–
–
–
–
–
–
R866W5)
15
A
+
H
–
–
–
–
–
–
A883F
15
D
3
–
–
–
–
–
–
H
H
S891A
15
A
1
+
H
R
R
–
–
–
–
R912P
16
A
+
L
–
м
–
–
–
–

M918T
16
D
3
–
–
–
–
–
–
H
H

1) Градация агрессивности МРЩЖ по АТА: уровень D – наивысший риск.
2) Риск агрессивности МРЩЖ по градации VII Международного семинара по МЭН: 
уровень 1 – высокий риск; уровень 2 –более высокий; уровень 3 – наивысший.

3) При наличии (+) семейной формы МРЩЖ при отсутствии ПГПТ и феохромоцитомы число членов семьи продолжительность заболевания и длительность
жизни вариабельны. Первоначально часть мутаций, считавшихся семейной формой МРЩЖ, фенотипически проявились как МЭН2А. Отсутствие (–)
ассоциации мутации с семейной формой МРЩЖ указывает на малую вероятность изолированного проявления МРЩЖ.

4) Фенотипическая пенетрантность признака: Н – большинство, L – меньшинство, R – редко.
5) Мутации, количество сообщений по которым ограничено.
6) Фенотип проявляется утолщением роговичной части нерва.
7) Фенотип проявляется нейролеммомами слизистой оболочки.

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 8

ПГПТ в двух или более поколениях или доказать наличие RETмутации только у родственников, больных семейной формой МРЩЖ (табл. 3). При меньшем числе родственников или при заболеваемости
только в одном поколении необходима настороженность в отношении МЭН2А и риска развития феохромоцитомы.

МЭН2В 
МЭН2В – наиболее редкая и агрессивная форма
МЭН2, при которой МРЩЖ развивается в раннем
возрасте. Более чем в половине случаев причиной
синдрома является вновь возникшая герминальная
мутация RET. В процессе мультивариантного анализа было выдвинуто предположение, что более высокий уровень смертности при МЭН2В определяется
в большей степени поздней диагностикой, нежели
особенностями самой опухоли. Как и МЭН2А,
МЭН2В ассоциирован с феохромоцитомой. Самый
ранний возраст выявления феохромоцитомы при
RETмутации в 918 кодоне – 12 лет. В двух группах
пациентов с МЭН2В O’Riordain и соавт. и Leboulleux
и соавт. определили средний возраст выявления
феохромоцитомы – 23 года (средний возраст –
13–32 года) и 28 лет (средний возраст – 17–33 года)
лет соответственно. MЭН2B отличается от МЭН2А
отсутствием ПГПТ и наличием ряда пороков развития. Фенотипические признаки включают в себя костномышечные нарушения (марфаноподобная
внешность, полая стопа, воронкообразная грудная
клетка, слабость проксимальный мыщц), ганглионейромы губ, переднелатеральную поверхность языка, конъюнктивы, миелинизацию роговичного нерва, ганглионейроматоз и мальформацию мочевого
пузыря, интестинальный ганглионейроматоз. Первоначальными проявлениями заболевания могут быть
желудочнокишечные симптомы: рвота, дегидратация, возможна также кишечная непроходимость,
а также задержка роста. В одном из обследований пациентов с МЭН2В у 90% из них отмечалась патология толстого кишечника, проявляющаяся с рождения копростазом. У 2/3 пациентов развивается мегаколон, а около 1/3 нуждаются в хирургическом лечении. Менее чем у 20% детей MЭН2B манифестирует характерным фенотипом в течение первого года
жизни, тогда как у 86, 61 и 46% отмечаются синдром
сухого глаза, отставание в прибавке веса, нарушение
питания соответственно. Средний возраст клинической манифестации МРЩЖ составляет 10 лет, что
значительно раньше, чем при МЭН2А. Мутация
М918T (16й экзон) имеется более чему 95% пациентов с МЭН2B, скрытая мутация A883F в 15м экзоне – у 2–3%. Реже у пациентов с МЭН2В
присутствует двойная RETмутация (тaбл. 5).

Определение 3.
МЭН2В характеризуется наличием МРЩЖ, морфаноподобной внешностью, миелинизацией нервных
окончаний роговицы, ганглионейроматозом кишечника и слизистой рта, к тому же он ассоциирован
с феохромоцитомой и герминальной RETмутацией.
Достаточно редко встречаются семьи с классическими проявлениями МЭН2В и без определяемой RETмутации. У пациентов с одним или двумя клиническими признаками МЭН2В для подтверждения диагноза необходимо генетическое исследование с определением RETмутации или выявление клинических признаков МЭН2В у других родственников
первой линии родства. При отсутствии аутосомнодоминантного типа наследования или RETмутации,
но при классических проявлениях заболевания необходимо поставить диагноз “МЭН2В”. При выявлении герминальной мутации RET у ребенка без клинических проявлений следует предупредить о риске
развития клинической симптоматики МЭН2В,
а также необходимо соответствующее медицинское
наблюдение.

Роль выявления герминальной 
мутации RET у пациентов 
с МРЩЖ 
Исследование на герминальную RETмутацию дифференцирует спорадические случаи от наследственной формы МРЩЖ (рис. 1, 2, табл. 4). Отдельные
мутации могут указывать на предрасположенность
к определенному фенотипу (табл. 3) и клиническому
течению. Это является важным фатором, так как пациенту часто требуется медицинское наблюдение
и ранее выявление феохромоцитомы и ПГПТ,
у родственников пациента может существовать риск
развития МРЩЖ. Обнаружение RETмутации может склонить к проведению профилактической тиреоидэктомии 
и
интраоперационной 
ревизии
ОЩЖ. Приблизительно у 95% пациентов с МЭН2А
и МЭН2В и 88% больных с семейной формой
МРЩЖ удается выявить RETмутацию. Кроме того,
у 1–7% очевидных наблюдений спорадической
формы выявляется RETмутация, включая приблизительно 2–9% вновь возникших герминальных мутаций. RETмутация с повышенной вероятностью
обнаруживается у пациентов с многофокусным поражением и/или с МРЩЖ в детском возрасте.

Рекомендация 1.
Всем пациентам, имеющим в анамнезе данные, подтверждающие первичную Склеточную гиперплазию,
МРЩЖ или МЭН 2, необходимо предложить провести генетическое исследование для определения герминальной RETмутации (уровень А).

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ АМЕРИКАНСКОЙ ... Д.Г. Бeльцевич и соавт.

9

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 9

Рекомендация 2.
Дифференциальный диагноз пациентов с интестинальным ганглионейрофроматозом должен включать
МЭН2В, диагностика которого, наряду с анамнезом,
данными объективного обследования, семейным
анамнезом, гистологическим исследованием ганглионейрофиброматоза, может быть подтверждена исследованием герминальной RETмутации (уровень В). 

Рекомендация 3.
Всем пациентам с семейным анамнезом МЭН2 или
семейной формой МРЩЖ и риском аутосомнодоминантного типа наследования синдрома необходимо предложить исследование RETмутации. Для пациентов с МЭН2В данное исследование должно
быть выполнено как можно раньше после рождения,
для пациентов с МЭН2А и семейной формой
МРЩЖ – до 5летнего возраста (уровень А). 

Рекомендация 4.
Кожный амилоидоз по типу красного плоского лишая или кожный зуд в верхней части спины может
указывать на наличие мутации в 634 кодоне. У таких
пациентов рекомендуется выполнить генетическое
исследование (уровень С). 

Рекомендация 5.
Всем пациентам, проходящим генетическое обследование на выявление RETмутации, рекомендуется
предложить генетическое консультирование до
и после обследования (уровень С). 

Профилактическая 
тиреоидэктомия
В понятие “профилактическая тиреоидэктомия”
входит тиреоидэктомия у пациентов при отсутствии
клинических проявлений с доказанной RETмутацией без узловых образований ЩЖ более 5 мм и/или
измененных ЛУ (по данным УЗИ) (рис. 1, табл. 4).
Пациенты с МЭН2, у которых при обращении выявляется пальпируемый МРЩЖ, имеют, как правило, плохой прогноз в отношении полного излечения.
У пациентов с МЭН2 биохимическое исследование
и наблюдение с целью выявления Склеточной гиперплазии или ранней стадии МРЩЖ достоверно
увеличивают вероятность хирургического излечения. Доказательность этого положения недостаточна
ввиду того, что некоторые больные, подвергшиеся
хирургическому лечению, не имеют скрытой мутации RET, тогда как у других часто отмечается рецидив МРЩЖ. 

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 3

10

Таблица 4. Уровень риска МРЩЖ, разработанный АТА по срокам диагностики, лечения и проведения профилактической
тиреоидэктомии

Уровень 
Возраст 
Возраст
Возраст исследоВозраст выполнения 
риска 
исследования 
обязательного 
вания уровня  
профилактической тиреоидэктомии
АТА
RETмутации
УЗИ
сывороточного
кальцитонина

D
Как можно раньше Как можно раньше 
В возрасте 6 мес, 
Как можно раньше и в течение первого  года 
и в течение первого и в течение первого 
если хирургическое жизни
года жизни
года жизни
лечение не было 
выполнено

C
Младше 3–5 лет
Старше 3–5лет
Старше 3–5лет
До 5летнего возраста

B
Младше 3–5 лет
Старше 3–5 лет
Старше 3–5 лет
Обсуждается вопрос проведения 
хирургического лечения до 5летнего возраста. 
Хирургическое вмешательство может быть 
отложено до 5летнего возраста при 
соответствии строгим критериям1)

A
Младше 3–5 лет
Старше 3–5 лет
Старше 3–5 лет
Хирургическое вмешательство может быть 
отложено до 5летнего возраста при 
соответствии строгим критериям1)

1) Уровень сывороточного кальцитонина (базального и стимулированного), отсутствие патологических изменений по данным УЗИ шеи – обследование проводится ежегодно. Также учитывается менее агрессивный семейный анамнез по МРЩЖ
и семейные предпочтения.
(Исследование стимулированного кальцитонина проводится измерением уровня сывороточного кальцитонина через
определенные промежутки времени после внутривенного введения веществ, стимулирующих секрецию кальцитонина –
пентагастрина и/или кальция. В США и многих других странах пентагастрин не применяется ввиду его малой доступности. Помимо этого, современные тестовые системы для определения кальцитонина обладают достоверно более высокой
функциональной чувствительностью, такой как 1–2 пг/мл. Большинство экспертов считают, что в настоящее время достаточно редко возникает необходимость в проведении стимуляционных проб с кальцитонином для диагностики или мониторинга МРЩЖ).

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 10

ПО МАТЕРИАЛАМ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ АМЕРИКАНСКОЙ ... Д.Г. Бeльцевич и соавт.

11

Выявление герминальной
RETмутации и
отсутствие патологии cо
стороны ЩЖ:
– исследование
предоперационного
уровня сывороточного
кальция1)

– исследование
кальцитонина при
МЭН2В у пациента
в возрасте старше
6 мес и при МЭН2А
или семейной форме
МРЩЖ у пациента
в возрасте 3 года или
старше
– УЗИ2) шеи у всех
пациентов с МЭН2В
и пациентов
с МЭН2А/семейной
формой МРЩЖ
в возрасте старше
3–5 лет 

Отсутствие метастазов
в ЛУ, все определяемые
узловые образования
ЩЖ менее 5 мм, 
уровень кальцитонина
менее 40 пг/мл

Возраст пациента 
0–1 год3)

Возраст пациента 
старше 1 года, 
профилактическая 
лимфаденэктомия
VI уровня

– Хирургическое
лечение в высокоспециализированны
х медицинских
учреждениях
– Экстирпация
щитовидной
железы4)

– Лимфаденэктомия
VI уровня при
наличии метастазов
в лимфатические
узлы
– Сохранение
функции
околощитовидных
желез
– Боковая
лимфаденэктомия
при наличии
метастазов по
данным методов
визуализации или
по данным биопсии

– АТАС (мутация в 634 кодоне):
профилактическая тиреоидэктомия
до 5летнего возраста
– АТАА и АТАВ: профилактическое
хирургическое вмешательство
может быть выполнено у пациентов
старше 5 лет при наличии
нормального базального и
стимулированного уровня
сывороточного кальцитонина,
нормальной УЗкартины шеи
(обследование проводится
ежегодно), менее агрессивного
семейного анамнеза по МРЩЖ
и при семейном предпочтении. 
При повышенном риске мутаций
(АТАВ) оправдано лечение до
5летнего возраста независимо
от других факторов

Мутация
МЭН2В
(АТАD)

МЭН2А
или семейная форма
МРЩЖ

Да

Нет

См. рис. 2

1)Лечение гиперпаратиреоза: тотальная паратиреоидэктомия и гетеротопическая аутотрансплантация или субтотальная паратиреоидэктомия.
Оправдана криоконсервация. Скрининг на наличие феохромоцитомы должен проводиться с 8летнего возраста у пациентов с МЭН2В и
RETмутацией в 634 и 630 кодоне, при остальных RETмутациях – с 20летнего возраста.

2)УЗИ шеи включает: верхнее средостение, центральный и боковые шейные отделы.

3)Недостаточно данных для рекомендации профилактической лимфаденэктомии VI уровня.

4)Рекомендуется выполнять аутотрансплантацию резецированных или деваскуляризированных околощитовидных желез 
в шейную зону у пациентов, негативных по RETмутации, при МЭН2В, семейной форме МРЩЖ, тогда как при МЭН2А железы должны
быть перемещены в гетеротопную позицию.

Рис. 1. Первичная диагностика и лечение на преклинической стадии.

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 11

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 3

12

Рис. 2. Первичная диагностика и лечение в клинически выраженных случаях.

Данные ТАБ
или уровня
кальцитонина
являются
диагностическими
или
подозрительными
в отношении
МРЩЖ

1. Обязательное  УЗИ
шеи, включая верхнее
средостение,
центральную клетчатку
и боковые участки шеи 
2. Определение
сывороточного
кальцитонина,
канцероэмбриональног
о антигена (КЭА),
уровня кальция1)

3. Исследование 
REТмутации2)

4. Лечение ФЕО
до МРЩЖ3).
Для исключения ФЕО
необходимы
следующие
исследования: анализ
RETмутации
и семейный анамнез,
или определение
уровня
св. метанефринов
и норметанефринов
в плазме или суточной
моче, или проведение
КТ или МРТ
надпочечников

Тиреоидэктомия + центральная
лимфаденэктомия4),  5)
Латеральная лимфаденэктомия при
наличии метастатического поражения ЛУ
по данным биопсии или методов
визуализации
При стадии M1 или местнораспространенном процессе показано
менее агрессивное хирургическое
вмешательство с целью сохранения
речевых функций, глотания и для
установления локорегионарного контроля
заболевания с целью предотвращения
распространения процесса в центральную
клетчатку
Показана ДЛТ при высоком риске (спорно)

Тиреоидэктомия + центральная
лимфаденэктомия3), 4 )

Паллиативное хирургическое лечение при компрессии трахеи или местном болевом синдроме

Показаны клиническое обследование, паллиативное лечение, включая хирургию, ДЛТ, чрескожные вмешательства, эмболизацию сосудов
печени

N0 + кальцитонин < 400 пг/мл

Выполнить:
– КТ органов
грудной клетки
– КТ шеи 
– трехфазное КТ
печени с контрастированием
или МРТ с контрастированием

М0 или
минимальное
количество М1

Большое
количество М1

N1 или кальцитонин > 400 пг/мл

1)Лечение гиперпаратиреоза: тотальная паратиреоидэктомия с гетеротопной аутотрансплантацией или субтотальная паратиреидэктомия. Показана
криоконсервация.

2)Оптимально выполнять вместе с генетическим консультированием в предоперационном периоде.

3)Предоперационный скрининг феохромоцитомы должен проводиться, начиная с 8летнего возраста, у пациентов с МЭН2В и RETмутациями
в 634 и 630 кодонах; с 20летнего возраста – при мутациях в остальных кодонах RET.

4)Удаленные или деваскуляризированные ОЩЖ должны быть пересажены в область шеи при отсутствии RETмутации, при МЭН2В и семейной
форме МРЩЖ, тогда как у пациентов с МЭН2А железы должны быть пересажены в иную зону.

5)Показана лучевая терапия при стадии Т4 для предотвращения местного рецидива. 

003-036__Medullary Thyroid Cancer.qxd  11.11.2009  12:57  Page 12