Клиническая и экспериментальная тиреоидология, 2009, том 5, № 2

Европейская тиреоидная ассоциация

3

Став членом Европейской Тиреоидной Ассоциации Вы получите возможность: 

1)участвовать в работе одной из самых крупных в мире ассоциаций специалистов 
в области патологии и физиологии щитовидной железы; 
2)доступ к сайту и ко всем другим информационным и организационным возможностям Европейской тиреоидной ассоциации; 
3)получать бюллетень Европейской тиреоидной ассоциации по email; 
4)льготны регистрационные взносы на ежегодных съездах и других меропритиях, организованных ассоциацией; 
5)приобрести профессиональные контакты и познакомиться с ведущими европейскими специалистами в области патологии и физиологии щитовидной железы. 

Информация о ЕТА и вступлении в неe: 

www.eurothyroid.com 

От имени комитета ЕТА по общественным связям 
профессор Леонидас Дунтас (Афины) 

Редакционные материалы

Европейская тиреоидная ассоциация

003_ETA(1).qxd  27.07.2009  14:17  Page 3

Введение 

Под гипотиреозом в большинстве случаев понимают
клинический синдром, обусловленный дефицитом тиреоидных гормонов в организме. Наряду с этим результаты исследований последних 20 лет, посвященные субклиническому гипотиреозу (СГ), а также
каждодневная клиническая практика свидетельствуют о том, что в большинстве случаев гипотиреоз,
в первую очередь субклинический, выступает не как
клинический синдром, а как лабораторный феномен, выявленный у пациента при нецеленаправленном обследовании для исключения нарушения
функции щитовидной железы (ЩЖ). В 25–50% при
СГ могут выявляться отдельные симптомы [17], но
в силу неспецифичности об их связи с СГ можно говорить только ретроспективно в случае их регресса
на фоне заместительной терапии. Наряду с этим
многочисленные работы [18, 47, 58] свидетельствуют
в пользу того, что характерные для гипотиреоза изменения могут определяться уже на стадии СГ. 
Гипотиреоз входит в число самых частых заболеваний эндокринной системы. По данным крупных
популяционных исследований, в разных выборках
его распространенность достигает 4–21% [12, 42,
72, 116]. Наиболее часто выявлялся именно СГ:
в 74% случаев уровень ТТГ находится в пределах
5,1–10,0 мЕд/л, а в 24% превосходил 10 мЕд/л [12]. 
Наиболее дискуссионными вопросами в контексте обсуждаемой темы являются: 

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 2

4

Обзор литературы

ГИПОТИРЕОЗ, СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ, 
ВЫСОКОНОРМАЛЬНЫЙ УРОВЕНЬ ТТГ

А.В. Подзолков, В.В. Фадеев 

Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

Hypothyroidism, Subclinical Hypothyroidism, Highnormal TSHlevel 

A.V. Podzolkov, V.V. Fadeyev 

Moscow Medical Academy, Department of Endocrinology 

Подзолков Андрей Валерьевич аспирант кафедры эндокринологии ММА им. И.М Сеченова. Фадеев
Валентин Викторович профессор кафедры эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. 
Адрес для корреспонденции: 117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11, Эндокринологический
Научный Центр, Фадееву В.В. walfad@mail.ru

В обзоре обсуждаются проблемы диагностики и лечения субклинического гипотиреоза, а также референсного интервала
для уровня ТТГ. Обсуждается вопрос о целесообразности изменения референсного интервала и целевого диапазона для
уровня ТТГ на фоне заместительной терапии гипотиреоза.
Ключевые слова: гипотиреоз, субклинический гипотиреоз, тиреотропный гормон. 

The review of literature discusses the problems of diagnostics and therapy of subclinical hypothyroidism and reference ranges for thyroid stimulating hormone. Expediency of change of reference range for TSH and target TSHlevel on Lthyroxine replacement therapy in patients with hypothyroidism is also discussed. 
Key words: hypothyroidism, subclinical hypothyroidism, thyroidstimulatein hormone.

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 4

1) целесообразность заместительной терапии
при субклиническом гипотиреозе; 
2) сужение референсного интервала для уровня
ТТГ; 
3) целевой диапазон уровня ТТГ при проведении заместительной терапии гипотиреоза. 
На самом деле все эти 3 вопроса имеют общую
основу, суть которой состоит в отсутствии четких
данных в отношении патологического значения
погранично повышенного уровня ТТГ. 

Тиреотропный гормон 
Регуляция синтеза и секреции тиреоидных гормонов, с одной стороны, осуществляется эффектами
ТТГ гипофиза, а с другой – ауторегуляторными процессами, происходящими в самой ЩЖ, которые зависят от потребления йода и синтеза тиреоидных
гормонов. ТТГ является гликопротеидным гормоном, который состоит из двух ковалентно связанных
субъединиц альфа и бета. Связывание ТТГ с рецептором на мембране тироцита приводит к активации
аденилатциклазы и ряда других пострецепторных
механизмов. В результате стимулируются различные
функции тироцита, в частности захват йода и его активный транспорт через базальную мембрану, синтез
тиреоглобулина и высвобождение тиреоидных гормонов в кровь [110]. 
На сегодняшний день определение уровня ТТГ
рассматривается как наиболее чувствительный тест
для оценки продукции гормонов ЩЖ и оценки качества компенсации первичного гипотиреоза. Логлинейное взаимоотношение продукции ТТГ и св.Т4
на достаточно широком диапазоне концентраций
позволяет выявлять даже минимальные изменения
функции ЩЖ. В общей популяции распространенность различных концентраций ТТГ в крови характеризуется 
логнормальным 
распределением:
у 70–80% людей уровень ТТГ находится в пределах
0,3 и 2 мЕд/л, при этом у 97% – менее 5,0 мЕд/л [3].
При исключении из общей выборки лиц, которые
являются носителями антител к ЩЖ или у которых
определяется зоб или есть ближайшие родственники
с патологией ЩЖ, оказывается, что у 95% пациентов
полученной выборки уровень ТТГ не превышает
2,5–3,0 мЕд/л [3, 42]

Факторы, воздействующие 
на уровень ТТГ
Различные вещества и лекарственные препараты могут остро или хронически влиять на продукцию ТТГ
[6, 8, 57, 63]. Вопреки бытующим представлениям,
влияние легкого и умеренного йодного дефицита
в этом плане не так высоко. Тем не менее к изменению уровня ТТГ может привести значительный избыток или длительный недостаток йода [10]. К менее
известным факторам, влияющим на уровень ТТГ,
следует отнести отсутствие сна, острый стресс и
большую физическую нагрузку [9]. Как отмечают
в своем исследовании O.M. Buxton, S.A. Frank и соавт. [11], непродолжительная, но интенсивная физическая активность может спровоцировать четырехкратное повышение уровня ТТГ. Наконец, ряд лекарственных средств, которые напрямую не влияют на
ЩЖ, таких, как метоклопрамид, аналоги соматостатина, дофамин, глюкокортикоиды и сульпирид, могут влиять на продукцию ТТГ. В то же время повышение уровня тироксинсвязывающего глобулина,
индуцированное эстрогенами, приводит к весьма
незначительному повышению уровня ТТГ спустя
несколько дней [3].

Понятия “норма” 
и “референсный диапазон” 
Установление таких понятий, как “нормальный” и
“референсный”, является весьма непростой задачей
для большинства лабораторных показателей в современной клинической медицине. Все чаще в литературе стали появляться характеристики “референсных показателей” и “референсных диапазонов”,
пришедшие на смену понятию “норма”. С середины
80х годов был создан экспертный совет IFCC, который занимался оценкой референсных показателей и
референсных интервалов. Были опубликованы рекомендации, затрагивающие наиболее важные аспекты
формирования концепции референсных диапазонов. Были приведены рекомендации по расчетам и
анализу полученных данных [84, 85]. 
Дефиниция “нормального”, абсолютно здорового представителя группы, в которой отсутствуют
какиелибо заболевания, является достаточно упрощенной, требующей соответствующей корректировки для каждой конкретной ситуации [5]. Следует отметить, что создание нормативных показателей –
процесс весьма трудоемкий и длительный. Первым
этапом формирования референсного интервала служит выявление группы людей, для которых этот диапазон будет использоваться, например, для здоровых
женщин в возрасте 20–30 лет. По возможности стараются учитывать максимальное количество факторов, влияющих на исследуемый показатель, будь то
пол, возраст, вес, расовая принадлежность и т. п.
[25]. Затем у достаточно большого числа людей из
этой группы определяют исследуемый показатель.
Для полученных данных рассчитывают среднее и диапазон нормальных значений (равный ± 2 стандартных отклонения от среднего) [41]. Термин “референсный диапазон” представляется более правильным,
чем термин “диапазон нормальных значений”, посГИПОТИРЕОЗ, СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ... А.В. Подзолков и соавт.

5

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 5

кольку подчеркивает относительность этих данных и
возможность их применения только к определенной
группе людей. Использование референсных диапазонов вместо нечетко определенных “норм” позволяет описать условия применения данных сравнительных показателей наиболее точно [20]. При оценке результатов обследования различных групп людей
становится очевидно, что «нормальные» значения
показателя для одной группы не всегда оказываются
нормальными для другой. Например, при беременности многие биохимические показатели организма
женщины изменяются [86], поэтому для беременных
женщин определены специальные референсные диапазоны значений этих показателей. Таких примеров
можно привести множество, что говорит в пользу
введения термина “референсный диапазон” взамен
недостаточно информативного и устаревшего –
“нормальное значение”. 
Еще один термин, который необходимо дифференцировать, – это “дискриминационный” показатель. Его ввели для того, чтобы определить “точки
разделения” (cutofpoint) для принятия клинического решения о разграничении нормы и патологии.
Использование такого показателя дает видимые преимущества, поскольку он зависит не только от
чувствительности и специфичности диагностических тестов, но и позволяет интегрировать клинические и эпидемиологические аспекты, такие как
распространенность того или иного заболевания,
а также последствия ложно позитивных и ложно негативных результатов диагностических тестов [60]. 

От общего к частному, 
от популяции к отдельному пациенту
На сегодняшний день по всему миру проводятся
масштабные многоцентровые исследования, направленные на изучение проблемы верхненормального диапазона уровня ТТГ. Особое внимание стоит
уделить некоторым из них: NHANES III, SHIP и
HTDS. Все эти исследования были направлены на
то, чтобы изучить уровень ТТГ в общей популяции.
Исследование 
NHANES 
III, 
проведенное
в США, было спланировано таким образом, чтобы
разработать и сформулировать национальные нормативы здоровья и питания. В общую выборку не
включались лица младше 12 лет с зобом, получавшие
препараты, влияющие на ЩЖ, и беременные женщины. Кроме того, были исключены пациенты, принимающие препараты половых гормонов, литий,
а также те, у кого определялись антитела к ЩЖ [42].
Исследование SHIP, проведенное в Германии,
включило референсную группу из 1488 человек без
ультразвуковых признаков увеличения щитовидной
железы, изменений эхогенности ЩЖ и узловых образований. Отбор происходил из масштабной популяционной когорты на северовостоке Германии
с использованием тех же критериев отбора, что и исследование NHANES III [98].
Другое крупное популяционное исследование
HTDS, проведенное в США, было выполнено на выборке из 1861 человека. Критерии включения Ханфордского исследования был похожи на таковые
в исследовании SHIP, также был ужесточен контроль
над ультразвуковыми показателями заболеваний
ЩЖ. Из исследования исключались лица с зобом,
узлами и изменением эхогенности ЩЖ [37] .
Также заслуживают внимания 2 крупных исследования, проведенные в Дании: в качестве основных
критериев использовали отсутствие в анамнезе патологии ЩЖ, носительства АТТПО, отсутствие ультразвуковых признаков патологии ЩЖ; в них референсный диапазон для уровня ТТГ был определен
как 0,4–3,6 мЕд/л и 0,4–4,07 мЕд/л соответственно
[44, 50].
Детальный анализ проведенных исследований
позволил сделать вывод, что уровень ТТГ во всех
наблюдениях имеет логнормальное распределение
с небольшим правым отклонением. Также эти исследования позволили, наконец, признать, что нижняя
точка разделения референсного интервала ТТГ лежит в интервале 0,2–0,4 мЕД/л. 
Наибольшие споры вызвал использующийся
в настоящее время верхний предел референсного
интервала уровня ТТГ, а именно 4,0–5,0 мЕд/л. Так,
если принять в качестве модели нормальное (Гауссово) распределение, то верхний предел для уровня
ТТГ составит 2,5–3,0 мЕд/л. Данный интервал
в большей степени соответствует результатам, полученным немецкими учеными в исследования SHIP
[98], в котором верхний предел для уровня ТТГ
в среднем составил 2,2 мЕд/л.
Исследования, обсуждаемые выше, позволили
понять природу происхождения референсных интервалов, используемых во всех гормональных лабораториях, однако вариабельность уровня ТТГ
у отдельно взятого человека создает не меньшую,
а может быть, и большую проблему. Было доказано,
что установочная точка уровня ТТГ по отношению
к уровню св.Т4 у каждого человека своя. В группе
практически здоровых людей без зафиксированной
тиреоидной патологии ежемесячная оценка функции ЩЖ показала, что вклад индивидуальной вариации уровня ТТГ для всей группы составил лишь
половину [38]. Исследователи предположили, что
подобная индивидуальная вариация отражает генетически детерминированную установку гипоталамогипофизарной системы, которая в свою очередь
тонко воздействует на метаболизм тиреоидных горКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 2

6

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 6

монов во всем организме, согласно возрастающим
или снижающимся энергетическим потребностям
[51].
Для того чтобы подтвердить эту гипотезу, было
проведено детальное исследование группы пациентов с субклиническим гипотиреозом. В течение
12 мес у 21 пациента с диагностированным СГ ежемесячно проводился мониторинг уровня ТТГ и тиреоидных гормонов. Исследователи [48] выявили
очень большую вариацию результатов между разными тестами. Так было показано, что уровни св.Т4
и св.Т3 отличались более чем на 15%, а уровень ТТГ
как минимум на 40% по сравнению с предшествовавшим исследованием [49].
Полученные результаты могут свидетельствовать в пользу того, что вариация результатов оценки
функции ЩЖ определяется не только методологическими особенностями тестов, но и, что крайне
важно, факторами, связанными с самим пациентом.
Эта теория объясняет спонтанную нормализацию
уровня ТТГ при субклиническом гипотиреозе, которую описывали в своих работах многие исследователи [24, 66].

Субклинический 
гипотиреоз: скрытая угроза? 
Субклинический гипотиреоз (СГ) – лабораторный
феномен, при котором определяется нормальный
уровень тиреоидных гормонов в сочетании с умеренно повышенным уровнем ТТГ [2, 16, 17, 46, 55, 69,
80]. Несмотря на то что само название говорит об отсутствии какихлибо клинических проявлений, СГ
может сопровождаться рядом изменений, свойственных более выраженному гипотиреозу. 

Сердечнососудистая система 
и липидный обмен при субклиническом
гипотиреозе

Существует множество работ, посвященных влиянию СГ на состояние липидного обмена и сердечнососудистой системы. При биохимическом исследовании у больных СГ выявляется дислипопротеинемия. В.П. Воронцов и соавт. [109] выявили
повышенный уровень ТТГ у 12,6% пациентов, страдающих гиперлипидемией. По сравнению со здоровыми лицами у пациентов с СГ снижен уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышен уровень липопротеинов низкой плотности
(ЛПНП), триглицеридов (ТГ), общего холестерина
(ОЛ), увеличен индекс атерогенности [2, 13, 19, 21,
67, 97].
Исследование, проведенное A. Gupta и R.S. Sinha
[33] выявило более высокий уровень холестерина
у пациентов с СГ по сравнению со здоровыми лицами

(192,13 ± 47,40 и 157,63 ± 37,69 мг% соответственно).
A.W.C. Kung и соавт. [54] выявили нарушения липидного обмена у 50% больных СГ по сравнению с 20,8%
в контрольной группе: повышение уровней аполипопротеина А1 и аполипопротеина В, повышенное
отношение уровня общего холестерина к уровню
ЛПВПхолестерина и соотношение уровней ЛПНПи ЛПВПхолестерина. Уровень ТТГ положительно
коррелировал с соотношением уровней общего холестерина и ЛПВПхолестерина.
По данным D. Pallas и соавт. [74], из 87 человек
с гиперхолестеринемией у 22 (25%) тест на антитиреоидные антитела был положительным по сравнению с 5 (6%) в контрольной группе. Кроме того,
у 8 человек с гиперхолестеринемией был выявлен СГ
(ТТГ больше 5мЕ/л), ранее не диагностированный.
У пациентов с гиперхолестеринемией уровень ТТГ
в среднем был выше, чем в контрольной группе, даже после исключения лиц с повышенными титрами
антитиреоидных антител. Была найдена положительная корреляция между уровнями холестерина и
ТТГ.
Помимо изменений липидного обмена при СГ
выявляется снижение уровня эндотелиальной вазодилатации. J. Lekakis и соавт. [56] с помощью высокоразрешающего УЗИ установили отрицательную
корреляцию между эндотелийзависимой вазодилатацией и уровнем ТТГ. Эндотелиальная вазодилатация была самой высокой у лиц с уровнем ТТГ в пределах 0,4–2,0 мЕд/л (11,8 ± 2,7%), ниже при уровне
ТТГ от 2,01 до 4,0 мЕд/л (6,8 ± 2,9%), еще ниже у пациентов с субклиническим гипотиреозом и уровнем
ТТГ 4,0–10,0 мЕд/л (5,2 ± 6,3%) и самая низкая у пациентов с уровнем ТТГ более 10,0 мЕд/л. 
E. Nystrom и соавт. [72] в своем исследовании
показали, что у пациентов с СГ отмечается удлинение интервалов между систолами, но после назначения LТ4 отмечается положительная динамика. Для
СГ характерны и другие кардиоваскулярные расстройства: альтерация в систолу, нарушение ритма и
проводимости [69, 79].
В работе Л.А. Панченковой и соавт. [112] оценивалось состояние сердечнососудистой системы
у больных ИБС с СГ и при эутиреозе. Авторы отметили достоверно большее количество эпизодов горизонтальной депрессии сегмента ST и большее значение максимальной глубины депрессии сегмента ST
в течение суток у больных ИБС с СГ по сравнению
с пациентами с эутиреозом (15,3 против 2,6 и 1,16
против 0,43 соответственно). Кроме того, в группе
больных ИБС в сочетании с СГ были выявлены
признаки безболевой ишемии миокарда в 50% случаях и достоверное повышение показателей диастолического артериального давления.

ГИПОТИРЕОЗ, СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ... А.В. Подзолков и соавт.

7

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 7

Состояние психоэмоциональной сферы 
и когнитивных функций

Головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту тиреоидных гормонов, что приводит к нарушениям психоэмоциональной сферы. Это проявляется подавленным настроением, необъяснимой
тоской, выраженной депрессией (табл.) [18, 35, 36,
43, 53].
При обследовании 139 пациентов с униполярной депрессией. У 19 из них был диагностирован СГ.
Авторы пришли к выводу, что депрессия при СГ
отличается от таковой без СГ присутствием чувства
паники и более “бедным” ответом на лечение антидепрессантами [46]. Исследование, проведенное
R.H. Howland, подтверждает связь между гипотиреозом и устойчивой к лечению депрессией, среди пациентов с рефрактерной депрессией у 52% был диагностирован СГ [43]. По мнению многих авторов [43,
46, 114], СГ не является самостоятельной причиной
развития депрессии, но он может существенно снижать порог развития депрессивных состояний. 
При СГ снижается познавательная функция,
ухудшаются память и внимание, явно или скрыто понижается интеллект [35, 36]. F. Monzani и соавт. [69]
оценивали нейропсихологические и поведенческие
особенности у больных с СГ и в контрольной группе.
При оценке по шкале Вешлера (Wechsler Memory
Scale) авторы обнаружили снижение памяти (MQ =
= 89,1 ± 2,9; р = 0,002) у пациентов с СГ. Определение
индекса Кроуна и Криспа (Crown and Crisp
Experiential Index) показало незначительное различие
по шкалам истерии (р = 0,03), беспокойства (р = 0,05),
соматических нарушений (р = 0,0005) и депрессии
(р = 0,002) у больных СГ и в контрольной группе. Но
в целом индекс Кроуна и Криспа был выше у больных
СГ (42,0 ± 3,8; р = 0,005). После назначения заместительной терапии LТ4 эти нарушения исчезли.
Особое внимание в современной литературе
уделяется показателям качества жизни при тех или
иных нарушениях в работе ЩЖ [7, 23, 32, 45, 105].
Было проведено исследование для оценки когнитивных функций и качества жизни у больных с компенсированным гипотиреозом, находящихся на постоянной заместительной терапии левотироксином.
В основную группу был включен 141 человек, которые подверглись полуторачасовому тестированию,

в ходе которого оценивались внимание, память (как
короткой, так и длинной), опросники качества жизни (SCL90, RAND36). В контрольную группу были
включены здоровые пациенты без патологии ЩЖ
в состоянии эутиреоза. По результатам тестирования
были сделаны выводы, которые показали значительное снижение качества жизни в исследуемой группе
относительно контрольной группы, а также отклонения в
параметрах внимания и памяти. На
основании данных исследования были сделаны выводы, что у пациентов, находящихся в состоянии эутиреоза и принимающих LT4 в связи с установленным диагнозом “гипотиреоз”, некоторые параметры
психоэмоциональной сферы не могут считаться полностью восстановившимися, несмотря на правильно
подобранную дозу препарата [105]. 
Однако существует диаметрально противоположное мнение относительно эффективности заместительной терапии LT4 у пациентов с той или иной
формой гипои гипертиреоза [32]. В исследование,
которое ставило своей задачей оценить качество жизни и такие параметры психической сферы, как тревожность и депрессия, был включен 161 пациент. Были сформированы 4 группы: 33 пациента с манифестным гипотиреозом, 43 человека с субклиническим гипотиреозом, 51 – с синдромом явного тиреотоксикоза и 13 – с субклиническим тиреотоксикозом. Все
группы прошли тестирование на наличие тревожности и депрессии с использованием госпитальных шкал
Гамильтона (HARS, HADS) и опросников качества
жизни SF36, HRQL. Было выявлено, что наиболее
грубые формы нарушений в области тревоги и депрессии наблюдались у пациентов из групп с манифестным гипои гипертиреозом. Также были значительно снижены показатели качества жизни в группах
с манифестным гипои гипертиреозом, а также
в группе субклинического гипотиреоза (p < 0,001). На
фоне достижения эутиреоза в группах с манифестным
и субклиническим гипотиреозом, показатели качества жизни были значительно улучшены, также снизились общие баллы по шкалам тревоги и депрессии.
Удалось достичь явного улучшения по всем исследуемым показателям в группе с явным тиреотоксикозом,на фоне лечения [32]. 

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 2

8

Таблица. Распространенность депресий при субклиническом гипотериозе

Автор
Страна
Год
Распространенность депрессий 
Контрольная группа

при СГ, %
(лица без СГ), %

R.H  Howland. [43] 
США
1993
52
8–17

J. Haggerty и соавт. [35, 36]
США
1993
56
20

R.P. Kraus и соавт. [53]
США
1997
36
6

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 8

Проблема гипергомоцистеинемии: 
новые грани эндотелиальной дисфункции 

Начало изучения влияния гомоцистеина на заболевание артерий приходится на середину прошлого века. Еще в 1969 г., изучая редкое генетическое заболевание у новорожденных детей, профессор кафедры
патологии Гарвардского университета К. Маккали
предположил наличие связи между повышением
уровня гомоцистеина в сыворотке крови и заболеванием артерий. Такие дети умирали в раннем возрасте от сосудистых катастроф, а в анализах мочи было
выявлено повышение концентрации гомоцистеина.
Во время аутопсий было обнаружено утолщение и
повреждение коронарных и церебральных сосудов,
свойственное больным с распространенным атеросклерозом [64]. 
Гомоцистеин – аминокислота, образующаяся
в организме из другой аминокислоты – метионина,
является промежуточным продуктом обмена в организме белка, которым богаты продукты животного
происхождения [108]. Нормальным считают уровень
гомоцистеина в крови натощак в диапазоне от 5 до
12,5 мкмоль/л. В течение жизни средний уровень
гомоцистеина увеличивается на 3–5 мкмоль/л, у муж
чин он несколько выше, чем у женщин. Концентрация гомоцистеина в плазме крови в пределах
15–30 мкмоль/л свидетельствует об умеренной гипергомоцистеинемии, от 30 до 100 мкмоль/л – о тяжелой
[111]. 
Данные одного из крупнейших исследований
ВОЗ – MONICA, включавшего 38 популяция
в 21 стране мира, показали, что классические факторы риска (курение, повышение артериального давления, стресс, пол, гиперхолестеринемия и избыточная масса тела) не могут полностью объяснить динамику сердечнососудистых осложнений, так как их
распространенность достигает 15% у женщин и 40%
у мужчин [52]. 
Сравнительно недавно к потенциальным факторам риска атеросклероза стали относить повышение
концентрации Среактивного белка и гомоцистеинемию. Взаимосвязь повышения концентрации гомоцистеина в плазме крови и увеличение риска сердечнососудистой патологии достоверно установлено в ходе Фрамингемского исследования [81, 82]. 
Результаты 
исследования 
European
Collaborative Study показали, что гипергомоцистеинемия представляет собой независимый модифицированный фактор риска сердечнососудистых заболеваний [31, 62, 87]. Метаанализ проспективных
исследований, проведенный Homocysteine Studies
Collaboration в 2002 г. показал, что уменьшение
концентрации гомоцистеина в сыворотке крови на
25% (примерно на 3 мкмоль/л) сопряжено со снижением риска развития ИБС на 11% (относительный риск 0,89, 95% доверительный интервал –
0,83–0,96), инсульта – на 19% (относительный
риск – 0,81; 95% ДИ – 0,69– 0,95) [1].
Эндотелиальная дисфункция признана одним
из наиболее значимых механизмов, через которые
реализуется действие всех факторов риска развития
ишемической болезни сердца (ИБС). Одним из негативных эффектов гомоцистеина является его прямое повреждающее действие на эндотелий артерий
с развитием эндотелиальной дисфункции [68]. Гомоцистеин приводит к ингибированию эффектов оксида азота, снижет его биодоступность, влияет на
чувствительность тканей к нему [27]. В литературе
[40, 70, 83, 95, 104] имеются многочисленные сведения о том, что гомоцистеин повышает агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные
свойства, нарушает функцию тканевого активатора
плазминогена, блокируя его связывание с эндотелиоцитами. Таким образом, можно сделать вывод
о том, что гипергомоцистеинемия оказывает неблагоприятное влияние на механизмы, участвующие
в регуляции сосудистого тонуса, обмена липидов и
коагуляционного каскада [29, 91, 102].
В исследовании, целью которого было изучение
влияния СГ на общий сердечнососудистый риск,
оценивались факторы, способствующие развитию
эндотелиальной дисфункции: липидный профиль,
Среактивный белок, гомоцистеин, фибриноген.
Было включено 38 пациентов в основную группу
(с СГ) и 44 пациента в контрольную. Основным критерием включения стало отсутствие сердечнососудистых заболеваний в анамнезе, а также тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, системные заболевания соединительной ткани). Было показано, что больные с субклиническим гипотиреозом имели статистически значимо более высокие показатели уровней липидов крови (особенно атерогенных фракций: триглицериды (p < 0,001), ЛПНПхс (p < 0,05), общий холестерин (p < 0,05)), статистически значимых различий между уровнями гомоцистеина, СРБ и фибриногена в группе с СГ и контрольной группе получено не было [92].
Для оценки влияния уровня гомоцистеина на
развитие сердечнососудистых заболеваний у пациентов с СГ было проведено исследование, в которое
было включено 53 человека. Следует отметить, что
уровень ТТГ в исследуемой группе превышал
4,12 мЕД/л, но не выходил за границы 10,0 мЕД/л.
Сравнение проводилось с группой, в которую вошли
50 человек с уровнем ТТГ в пределах референсного
интервала, схожего возраста, пола и расы. Также
оценивалось состояние липидного профиля по основным показателям. Было показано, что у лиц

ГИПОТИРЕОЗ, СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ... А.В. Подзолков и соавт.

9

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 9

в группе с субклиническим гипотиреозом был
существенно увеличен уровень общего холестерина,
триглицеридов и ТТГ, а также обнаружена умеренная корреляция между уровнем ТТГ и гомоцистеином, общим холестерином и ЛПНПхс. Достоверной
зависимости уровня гомоцистеина от уровня ТТГ
получить не удалось [94]. 
Имеющиеся в наличии данные говорят о том,
что у пациентов с субклиническим гипотиреозом
имеется четкая зависимость риска развития атеросклеротических изменений в сосудах на фоне превышающего референсные границы уровня ТТГ. Однако
следует отметить, что проведенные исследования не
дают четкого ответа на вопрос о причастности гипергомоцистеинемии к развитию сердечнососудистых заболеваний у лиц с СГ, что требует дальнейшего
изучения. 

Cреактивный белок. Белок 
“острой фазы” или самостоятельный
инициатор воспаления?

В клинической практике для оценки наличия воспаления среди других иммунологических маркеров
особое значение придают Среактивному белку
(СРБ), являющемуся представителем семейства белков “острой фазы” [28]. В настоящее время разработаны высокочувствительные методы определения
СРБ, позволяющие оценивать риск развития и
прогрессирования атеросклероза, обусловленного
двумя взаимосвязанными процессами: нарушением
метаболизма и транспорта липидов, а также воспалением сосудистой стенки, возможно, связанным с аутоиммунными механизмами и воздействием хронической бактериальной или вирусной инфекции [28,
30, 75, 77, 78]. В основе развития атеротромботических осложнений лежит “дестабилизация” атеросклеротической бляшки, а атеросклероз можно рассматривать как хроническое воспалительное заболевание
человека[28, 106] .
СРБ синтезируется в печени, являясь представителем семейства белков острой фазы воспаления,
регулируется провоспалительными цитокинами: интерлейкином1, интерлейкином6, фактором некроза опухоли [28, 106]. По данным R. Bataille и B. Klein
(1992) [4], СРБ отражает активность синтеза интерлейкина6, способствующего наряду с другими провоспалительными цитокинами прогрессированию
атеросклероза, а патогенетическое действие СРБ
реализуется в сочетании с другими медиаторами воспаления, особенно с интерлейкином6, являющимся
основным индуктором синтеза СРБ [71]. СРБ участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами для СРБ на них, а кроме

того, за счет усиления захвата ЛПНПхс макрофагами способствует образованию “пенистых” клеток
[93, 107].
По данным J. Danesh и соавт. (2000) и M.A.
Mendall и соавт. (2000)  [22, 65], у пожилых пациентов выявлена достоверная положительная корреляция между уровнем СРБ и факторами риска, такими
как возраст, индекс массы тела (ИМТ), артериальное
давление, курение, общий холестерин, триглицериды, тканевой активатор плазминогена, гомоцистеин
и отрицательная корреляция с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), аполипопротеином АI, AII. Схожая связь между повышенным уровнем СРБ и такими факторами риска, как
избыточная масса тела, повышение систолического
артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений, была достоверно доказана и
у детей в возрасте 10–11 лет [15].
По результатам проспективных популяционных исследований, включавших практически здоровых мужчин и женщин, было выявлено повышение базального уровня СРБ, являющегося фактором риска развития сосудистых осложнений: острого инфаркта миокарда и инсульта [26, 39, 52, 65]
По данным J, Danesh и соавт. (2000) [22], метаанализ результатов исследований выявил 2557 случаев
сосудистых осложнений, развившихся в течение 8
лет проспективного наблюдения. При этом содержание базального уровня СРБ более 2,4 мг/л в пределах верхнего терциля сопровождалось двукратным увеличением риска развития сосудистых осложнений по сравнению с лицами, у которых содержание СРБ находилось в пределах нижнего терциля менее 1 мг/л. В исследовании NHANES III
было показано, что у 8850 мужчин и женщин старше 40 лет, перенесших инсульт, увеличение содержания СРБ свыше 5,5 мг/л ассоциируется с риском
повторного инсульта [26]. По данным T.E.
Strandberg и R.S. Tilvis (2000) [88], при оценке 10летней выживаемости у лиц старше  75 лет базальный уровень СРБ составлял 5,22 мг/л и был достоверно выше у умерших пациентов, чем у продолжавших жить с уровнем СРБ 3,16 мг/л, а уровень
СРБ более 10 мг/л являлся предиктором общей
смертности (относительный риск равен 1,20) и
смертности от сердечнососудистой патологии (относительный риск равен 1,22).
В исследовании с участием 1048 лиц без клинических признаков атеросклероза, но с семейным
анамнезом по инфаркту миокарда было выявлено,
что повышение уровня СРБ у пациентов, имевших
родственников первой линии родства, перенесших
инфаркт миокарда, встречалось достоверно чаще,
чем у тех, у кого не было семейного анамнеза по инКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 2

10

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 10

фаркту миокарда, что, вероятно, свидетельствует
о генетической предрасположенности к избыточной
секреции СРБ [61].
Учитывая все приведенные выше факты, можно
сделать вывод, что СРБбелок является важным
фактором развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции и сердечнососудистых осложнений как у здоровых лиц, так и у больных после перенесенных сосудистых катастроф [113]. 
Далее возникает закономерный вопрос о влиянии уровня СРБ и гомоцистеина на риск развития
эндотелиальной 
дисфункции 
и 
атеросклероза
у больных с субклиническим и манифестным гипотиреозом. В исследование было включено 124 пациента с установленным диагнозом “гипотиреоз”
(63 больных с СГ, 61 – манифестным). В группу
контроля было включено 40 пациентов в состоянии
эутиреоза. Исследователи установили, что уровень
СРБ у больных с манифестным и субклиническим
гипотиреозом был статистически значимо выше
(р = 0,016 и p = 0,022 соответственно). Статистически значимой зависимости уровня общего гомоцистеина от уровня ТТГ выявить не удалось. Была отмечена значимая корреляция между уровнем общего гомоцистеина и св.Т4. Также авторы уделили внимание тому факту, что заместительная терапия LT4
в группе пациентов с СГ никак не отразилась на
уровне СРБ и гомоцистеина [14].
Для оценки влияния уровня СРБ и гомоцистеина на риск развития сердечнососудистой патологии
у женщин среднего возраста с недавно установленным диагнозом СГ было проведено исследование,
в которое вошли 44 пациентки с СГ (основная группа), 10 больных с манифестным гипотиреоза и 19 пациентов в состоянии эутиреоза. Было показано, что
в исследуемой группе показатели СРБ и гомоцистеина не превышали таковых в группах контроля.
Исследователи выявили слабую положительную
корреляцию между уровнем СРБ и индексом массы
тела (r = 0,29; p < 0,02). Кроме того, было отмечено,
что уровень общего гомоцистеина положительно
(слабо) коррелировал с возрастом обследованных
женщин (r = 0,24; p < 0,05). Особое внимание авторы
уделяют тому факту, что в исследуемой группе достоверно чаще встречалось повышение как систолического, так и диастолического давления в сравнении
с контрольной. На основании проведенного исследования авторы  [14, 59] сделали вывод, что Среактивный белок и гомоцистеин не играют существенной роли в формировании сердечнососудистых заболеваний у больных с субклиническим гипотиреозом, однако у лиц пожилого возраста, предположительно, могут увеличивать риск развития атеросклероза и ИБС.

Нормативы уровня ТТГ: 
есть ли смысл в изменениях 
верхнего предела референсных 
значений?

Результаты описанных выше масштабных популяционных исследований, проведенных в США, Германии, Дании, создали для клиницистов и биохимиков
неразрешенную до настоящего времени проблему. 
Если слепо экстраполировать данные эпидемиологического исследования на клиническую
практику, получается, что диагноз “гипотиреоз”
нужно устанавливать при ТТГ свыше 2,0–3,0 мЕд/л.
Однако если в эпидемиологии после выявления какойлибо популяционной закономерности следует
разработка неких социально направленных мероприятий, то для клинициста выявление гипотиреоза
означает только одно – назначение заместительной
терапии. Проблема заключается еще и в том, что
эпидемиологические исследования не изучали преимущества и недостатки назначения заместительной
терапии с учетом новых нормативов для уровня ТТГ.
Так правомерно ли в связи с этим снижение верхней
границы для уровня ТТГ как критерия диагностики
нарушения функции ЩЖ [115] ?
Этот вопрос стал обсуждаться еще более активно после того, как спустя весьма короткий срок
после публикации J.G. Hollowell и соавт. (2002) [3]
вышло руководство по лабораторной диагностики
Национальной академии клинической биохимии
США , которое косвенно начинает ориентировать
медицинскую общественность на новый норматив
для уровня ТТГ. Это руководство предлагает дополнительно обследовать лиц с высоконормальным
уровнем ТТГ на предмет АИТ. Кроме того, интервал
уровня ТТГ 0,4–2,5 мЕд/л предлагается рассматривать в качестве целевого на фоне заместительной
терапии пациентов с гипотиреозом. Аргументом
для этого опять же стали результаты исследования
NHANESIII, которые показали, что уровень ТТГ
между 2,5 и 5,0 мЕд/л определяется только примерно у 5% популяции. При этом предполагается, что
это может быть обусловлено включением в референсную выборку части лиц с оккультными аутоиммунными тиреопатиями без циркулирующих антител к ЩЖ. Аргументы, которые высказываются
в пользу снижения верхней границы нормы ТТГ до
2,5 мЕд/л: 
а) риск развития гипотиреоза в будущем начинает значительно нарастать, начиная с уровня ТТГ в
2 мЕд/л [96]; 
б) у лиц с ТТГ 2–4 мЕд/л можно выявить ряд изменений, таких как нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, по сравнению с лицами с ТТГ
в интервале 0,4–2,0 мЕд/л[99] . 

ГИПОТИРЕОЗ, СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ... А.В. Подзолков и соавт.

11

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 11

Аргументы против изменения действующего
норматива уровня ТТГ: 
а) отсутствие доказательств того, что назначение
пациентам с
уровнем ТТГ 2,5–4,0 (и даже
4,0–10,0 мЕд/л) LT4 имеет какиелибо преимущества с позиции отдаленного прогноза, особенно
в плане снижения смертности от сердечнососудистой патологии [73, 76];
б) отнесение 5% популяции, которые не имеют
какихлибо заболеваний, к больным гипотиреозом
приведет к колоссальным финансовым затратам,
а также к эмоциональноличностным расстройствам
у этих людей. 
Одна из первых работ, посвященных сравнению
низкои высоконормального ТТГ на фоне заместительной терапии, была закончена в Австралии
в 2006 г. J. Walsh еt al. провели двойное слепое рандомизированное исследование с перекрестным дизайном. В исследование были включены 52 женщины
с установленным диагнозом “первичный гипотиреоз”, находящиеся на заместительной терапии препаратами LT4 в дозе 100 мкг/сут и более. При определении стартового уровня ТТГ у всех обследуемых он
находился в пределах референсного интервала
(0,1–4,8 мЕД/л). В дальнейшем было проведено разделение пациентов на 3 группы (в зависимости от
принимаемой дозы LT4 и уровня ТТГ), в которых
путем изменения дозы LT4 оценивали параметры
когнитивных функций и липидного профиля. По
результатам своего исследования J. Walsh и соавт.
[101] сделали вывод, что изменение дозы LT4 на
25–50 мкг/сут не приводит к значимым различиям
в состоянии пациентов.
Заслуживает внимания мнение Л. Вартовски,
который в своем клиническом эссе критически оценил рекомендации Национальной академии клинической биохимии. Предположив тот факт, что снижение верхней границы существующих нормативов
приведет к гипердиагностике субклинического гипотиреоза. Сам по себе этот факт не столь важен, как
считает автор, важно то, что это спровоцирует рост
назначений препаратов LT4, что опосредованно
приведет к значительному росту случаев ятрогенного
тиреотоксикоза. Однако он же [103] высказал мнение, что скрининговое обследование и выявление
умеренной тиреоидной патологии позволят сократить количество случаев развития манифестного гипотиреоза. Wartovsky и соавт. поддержали Surks и соавт. [90]. Они также предположили тот факт, что назначение LT4 лицам с умеренной тиреоидной патологии может спровоцировать всплеск субклинического или явного тиреотоксикоза. Он в своей работе в
2005 г. [89] отметил, что целесообразно было бы рекомендовать контроль уровня ТТГ один раз в год лицам, у которых был выявлен СГ или цифры ТТГ находились на верхней границе референсного интервала 0,4–4,0 мЕД/л.
До настоящего момента сохраняются своеобразные “весы”, на чаши которых постоянно “ложатся”
все новые и новые научные исследования, склоняющие мнения эндокринологов то в пользу сохранения
существующего референсного интервала, то в пользу
его изменения. 
В журнале Европейской ассоциации кардиологов в начале 2009 г. вышла статья немецких авторов,
отражающая современные аспекты взгляда эндокринологов и кардиологов на проблему эндотелиальной
дисфункции. Еще профессор Дж. Вейн утверждал,
что именно эндотелий сосудов является незримым
“маэстро микроциркуляции”. Данное исследование
основывалось на гипотезе увеличивающегося сердечнососудистого риска у людей с высоконормальным уровнем ТТГ. В исследовании было изучено
влияние уровня ТТГ на потокзависимую вазодилатацию как на один из важных маркеров эндотелиальной дисфункции и раннего атеросклероза. Наблюдались 1364 человека, из которых 670 представителей
женского пола в возрасте 25–85 лет с уровнем ТТГ
в интервале 0,25–2,12 мЕД/л. У пациентов с уровнем
ТТГ выше верхнего квартиля отмечалось наименьшее значение медианы потокзависимой дилатации
(ПЗД) в сравнении с лицами с уровнем ТТГ ниже
нижнего квартиля (4,86 против 5,43%; р < 0,05).
Обнаружена линейная отрицательная взаимосвязь
между уровнем сывороточного ТТГ и ПЗД, которая
едва не достигла статистической достоверности
(р = 0,138). У пациентов с высоким сывороточным
уровнем ТТГ наиболее вероятно предполагалось наличие сниженной ПЗД в сравнении с лицами с низким уровнем ТТГ в сыворотке (отношение шансов –
1,42; 95% ДИ – 1,02; 1,96; р < 0,05). Данные взаимосвязи были более выраженными у мужчин, нежели у женщин. Подобной взаимосвязи с NOзависимой вазодилатацией не выявлено. Авторами сделано
заключение, что значения ТТГ в пределах верхней
границы нормы связаны с нарушенной эндотелиальной функцией. Данные исследования свидетельствуют в пользу того, что верхняя граница нормы ТТГ
должна быть пересмотрена [100]. 
Еще одно исследование с оригинальным дизайном позволяет немного склонить чашу весов
в пользу мнения о необходимости пересмотра верхнего предела уровня ТТГ. Исследование проводилось с вовлечением достаточно большого числа пациентов, что позволило исключить вариант
погрешности малой выборки, который уже обсуждался нами в этом обзоре. Для оценки сердечнососудистого риска 402 пациента с диагнозом “гипотиКЛИНИЧЕСКАЯ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ТИРЕОИДОЛОГИЯ, 2009, том 5, № 2

12

004-016_Podzolkov(14).qxd  27.07.2009  14:17  Page 12