Вопросы современной педиатрии, 2014, том 13, № 6

Канакинумаб в лечении ревматических 
болезней у детей

Обзор литературы

Е.И. Алексеева1, 2, Р.В. Денисова1

1 Научный центр здоровья детей, Москва, Российская Федерация
2 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация

В статье представлены результаты международных многоцентровых контролируемых исследований эффективности 
и безо пасности моноклональных антител к интерлейкину 1— канакинумаба — при лечении криопиринассоциированного периодического синдрома и системного ювенильного идиопатического артрита у детей. Результаты исследований демонстрируют, что ремиссия болезни развилась у 90% пациентов с криопиринассоциированным периодическим синдромом и у 40% больных системным ювенильным идиопатическим артритом. Профиль безопасности был 
сопоставим с таковым других биологических агентов.
Ключевые слова: дети, канакинумаб, системный ювенильный идиопатический артрит, криопиринассоциированные 
периодические синдромы.

(Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (6): 9–14)

Kanakinumab in the Treatment of Rheumatic Diseases 
in Children

Ye.I. Alekseeva1, 2, R.V. Denisova1

1 Scientific Centre of Children Health, Moscow, Russian Federation
2 Sechenov First Moscow State Medical University, Russian Federation

The article describes international multicenter controlled studies of efficacy and safety of monoclonal antibodies towards 
interleukin 1— kanakinumab — when treating cryopyrin-associated periodic syndrome and systemic juvenile idiopathic arthritis in 
children. The results of the studies show that the remission of the disease occurred in 90% of patients with cryopyrin-associated periodic 
syndrome and in 40% of patients with systemic juvenile idiopathic arthritis. The safety profile was comparable to that of other biological 
agents.
Key words: children, kanakinumab, juvenile idiopathic arthritis, cryopyrin-associated periodic syndromes.

(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2014; 13 (6): 9–14)

Контактная информация:
Алексеева Екатерина Иосифовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая ревматологическим отделением Научного центра здоровья 
детей, декан педиатрического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2, стр. 1,  тел.: +7 (499) 134-02-97,  e-mail: alekatya@yandex.ru
Статья поступила: 19.12.2014 г.,  принята к печати: 26.12.2014 г.

ВВЕДЕНИЕ 
В настоящее время доказана ведущая роль цитокинов в развитии воспалительного процесса у пациентов с ревматическими заболеваниями. Различные 
медиаторы воспаления рассматривают как терапевтические мишени для новых генно-инженерных биологических препаратов. В последние десятилетия большое 
внимание уделяют изучению антиинтерлейкин 1 терапии у детей с орфанными заболеваниями, такими как 
системный ювенильный идиопатический артрит (сЮИА) 
и аутовоспалительные синдромы.
Интерлейкин (ИЛ) 1 является провоспалительным 
цитокином, стимулирующим локальный и системный 
иммунный ответ. ИЛ 1активирует нейтрофилы, Т и 
В лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, 
продукцию цитокинов (ИЛ 2, 3, 6, фактора некроза 
опухоли ), молекул адгезии (Е-селектинов), прокоагулянтов, простагландинов, инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы. ИЛ 1повышает 

хемотаксис, стимулирует фагоцитоз, гемопоэз, увеличивает проницаемость сосудистой стенки. Повышение 
концентрации ИЛ 1 наблюдается при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Системные 
эффекты ИЛ 1 включают гипотензию, лихорадку, нейтрофилез, тромбоцитоз и продукцию белков острой фазы. 
Некоторые из этих эффектов являются косвенными, 
опосредованными индукцией других цитокинов и медиаторов воспаления [1]. Гиперпродукция ИЛ 1 приводит 
также к разрушению суставного хряща, ингибируя продукцию протеогликанов и коллагена II типа и стимулируя 
синтез некоторых металлопротеиназ, которые вызывают разрушение соединительной ткани. Кроме того, 
ИЛ 1 оказывает прямое и косвенное стимулирующее 
воздействие на процесс созревания остеокластов и, 
следовательно, участвует в развитии костных эрозий 
при артрите [2]. В связи с тем, что ИЛ 1 играет важную 
роль в патогенезе многих заболеваний, за последние 
десятилетия разработано несколько лекарственных 

Обзор литературы

средств, его ингибирующих. В настоящее время зарегистрированы и используются в практике 3 препарата: 
анакинра, рилонацепт и канакинумаб.
Наибольшую эффективность ингибиторы ИЛ 1 продемонстрировали при аутовоспалительных заболеваниях, которые характеризуются повторными эпизодами лихорадки и признаками системного воспаления. 
Заболевания возникают при отсутствии патогенного 
фактора в связи с генетическим нарушением взаимодействия регуляторов воспаления. Отличие аутовоспалительных синдромов от аутоиммунных болезней обусловлено 
отсутствием высоких титров аутоантител или активацией 
антигенспецифических клеток. Необходимо отметить, что 
ЮИА с системным началом в настоящее время также 
рассматривается как аутовоспалительный синдром. При 
некоторых генетически опосредованных аутовоспалительных заболеваниях избыточная продукция ИЛ 1 играет ключевую роль в механизмах развития (например, 
при крио пиринассоциированных синдромах), тогда как 
в других случаях связь между гиперпродукцией ИЛ 1 и 
развитием патологического процесса менее очевидна. 
Данное различие может объяснить, почему ингибиторы 
ИЛ 1 купируют воспалительные проявления в первой 
группе заболеваний, в то время как при других состояниях они не так эффективны [3, 4].
В Российской Федерации препарат зарегистрирован 
у детей для лечения криопиринассоциированного периодического синдрома (CAPS) и сЮИА.

КРИОПИРИНАССОЦИИРОВАННЫЕ 
ПЕРИОДИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ 
Криопиринассоциированные периодические синдромы — это группа редких заболеваний с дебютом в раннем 
возрасте, которая включает семейную холодовую крапивницу (FCAS), синдром Макла–Уэлса (Muckle–Wells MWS) 
и хронический инфантильный неврологический кожный 
суставной синдром (CINCA/NOMID) [5–7]. Клиническая 
картина синдромов была описана в последние 3 десятилетия, а генетическое подтверждение найдено только 
15 лет назад. Клинические проявления аутовоспалительных синдромов различны и зависят от типа мутаций [8]. 
Однако не всегда удается подтвердить диагноз генетически, поэто му работа по генотипированию продолжается 
и в настоящее время. В связи с тем, что эти заболевания очень редкие, клиническая картина не очень специфическая, диагноз в большинстве случаев во время 
не верифицируется, а эпидемиологические исследования отсутствуют, не представляется возможным говорить 
о частоте заболеваемости, распространенности и продолжительности жизни пациентов. Для данного синдрома характерна следующая клиническая картина: раннее 
начало, рецидивирующая или персистирующая лихорадка, уртикарная сыпь, серозиты (перитонит, перикардит, 
менингит), гепатоспленомегалия, артралгии или артрит; 
для более тяжелого течения — поражение центральной и периферической нервной системы (повышение 
внутричерепного давления, снижение зрения и слуха). 
Клинические проявления различны и зависят от типа 
мутаций. Семейная холодовая крапивница — самая легкая форма болезни, синдром Макла–Уэлса занимает промежуточное положение, а CINCA/NOMID является самым 
тяжелым вариантом заболевания. Все 3 патологических 
состояния данной группы обусловлены мутацией гена 
NLRP3, расположенного на длинном плече 1-й пары хромосом и кодирующего белок криопирин. Мутации в гене 
криопирина были открыты в 2002 г. [5, 9, 10]. Криопирин 
является частью NLRP3-инфлам масомы, взаимодейству
ет с другими молекулами и контролирует превращение неактивной формы фермента прокаспазы 1 в его 
активную форму — каспазу 1, которая, в свою очередь, 
обеспечивает процессинг неактивной формы пре-ИЛ 1в активную форму ИЛ 1. Мутации в данном гене приводят к гиперпродукции ИЛ 1.
До выявления генетического дефекта данные заболевания пытались лечить глюкокортикоидами и метотрексатом, а также блокаторами фактора некроза опухоли (ФНО) , но лишь с частичным положительным 
результатом. Персистирующее хроническое воспаление 
часто приводило к задержке роста, развитию глухоты, 
деструктивного артрита, а иногда и к когнитивным расстройствам.

СИСТЕМНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ 
ИДИОПАТИЧЕСКИЙ АРТРИТ 
Клинические проявления сЮИА схожи с таковыми при CAPS. Фактически пациенты с CAPS раньше наблюдались с диагнозом сЮИА, пока в странах 
Европы и США данное заболевание не было выделено 
в отдельную группу и названо NOMID и CINCA. Для сЮИА 
характерна ежедневная лихорадка, розовая пятнистая 
сыпь, реже уртикарная. В отличие от CAPS при сЮИА 
сыпь преходящая и менее стойкая. К другим клиническим проявлениям сЮИА относятся серозиты, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия и артрит. Клиническая 
картина сЮИА гетерогенна: артрит может развиться 
у пациентов через несколько месяцев после дебюта 
системных проявлений. В европеоидной расе сЮИА 
составляет 6–15% всех случаев ЮИА [11]. Течение 
заболевания может быть моноциклическим и нетяжелым, или полициклическим, или хроническим персистирующим. Лечение глюкокортикоидами недостаточно 
эффективно, приводит к гормонозависимости и гормонорезистентности и способствует развитию тяжелых 
нежелательных явлений [12]. Терапия метотрексатом 
и блокаторами ФНО , столь эффективная у пациентов 
с полиартикулярным вариантом ЮИА, оказалась малоэффективной и сопровождалась обострением болезни 
у 50% у больных сЮИА [13, 14].
Патофизиология заболевания включает активацию 
и врожденного, и приобретенного иммунитета. Активи рованные нейтрофилы и макрофаги синтезируют 
S100-протеины, которые связываются с Toll-рецеп тором 4. В свою очередь, рецептор Toll-4 активирует NLRP3-инфлам масому [15–17]. В сыворотке крови 
пациентов с сЮИА выявляют высокую концентрацию 
различных провоспалительных цитокинов: ИЛ 1, 6, 18 
[18–20]. 
Схожая клиническая картина системного воспаления 
у пациентов с сЮИА и аутовоспалительными синдромами 
является причиной того, что системный артрит в настоящее время считается не классическим аутоиммунным, 
а аутовоспалительным заболеванием. Исследования 
генотипа у пациентов с сЮИА показали полиморфизм 
генов врожденного иммунитета [21–23], а также отсутствие ассоциации с генами HLA [24].
С учетом того, что в патологический процесс вовлечены ИЛ 1, 6 и 18, таргетная терапия должна быть 
направлена на подавление секреции и активности данных цитокинов.
Особенности патогенеза и роль гиперпродукции ИЛ 1 
в развитии аутовоспалительных синдромов и сЮИА стали 
основанием для проведения клинических исследований 
эффективности и безопасности ингибиторов ИЛ 1 у этого 
контингента пациентов.

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 6

БЛОКАТОРЫ ИНТЕРЛЕЙКИНА 1 
В настоящее время для лечения аутоиммунных заболеваний зарегистрированы 3 блокатора ИЛ 1: анакинра, рилонацепт и канакинумаб.
Анакинра — синтетический растворимый антагонист рецептора ИЛ 1. Препарат изначально был синтезирован для лечения ревматоидного артрита взрослых, но клинические исследования его эффективности 
показали только средний результат. Биодоступность 
препарата составила 95% у здоровых добровольцев 
при подкожном введении в дозе 70 мг, период полувыведения — 4–6 ч. После получения новых данных о патогенезе аутовоспалительных синдромов, 
а именно роли гиперпродукции ИЛ 1, были предприняты попытки таргетной терапии этих заболеваний [7]. Лечение анакинрой, которая связывает 
как ИЛ 1, так и ИЛ 1[25–27], оказалось очень 
эффективным у пациентов с аутовоспалительными 
синдромами [28].
В ряде исследований показано, что анакинра эффективна у большинства взрослых пациентов с болезнью 
Стилла, и менее чем у 1/2 больных с сЮИА [29]; по данным других авторов, анакинра эффективна у 2/3 пациентов с системным артритом [30–32]. Существует 
предположение, что лечение анакинрой особенно 
эффективно в дебюте заболевания [31], что подтверждается моделью на животных [30, 33]. Отсутствие стопроцентной эффективности анакинры при сЮИА подтверждает гетерогенный патогенез этого заболевания 
в отличие от CAPS, где ведущую роль в механизме развития играет повышенная секреция ИЛ 1.
Рилонацепт — димерный соединенный белок, состоящий из экстрацеллюлярного лиганд-связывающего 
домена рецептора к ИЛ 1 и добавочного белка к рецептору ИЛ 1, соединенного с Fc-фрагментом человеческого IgG1. Рилонацепт связывает ИЛ 1и ИЛ 1с высокой 
аффинностью и ингибирует активность ИЛ 1. В 2008 г. 
FDA одобрила регистрацию препарата в США для лечения CAPS [34]. Позже препарат стали применять для 
лечения периодической болезни и сЮИА с хорошим 
эффектом [35, 36].
Канакинумаб — полностью человеческое моноклональное антитело класса IgG1 к ИЛ 1, которое блокирует только ИЛ 1, что является его преимуществом. 
У взрослых пациентов с различными фенотипами CAPS 
после однократного подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг Tmax канакинумаба составляет около 
7 сут. При подкожном введении препарата абсолютная 
биодоступность составляет 63% (популяционный фармакокинетический анализ), средний период полувыведения — 26 сут. Клиренс канакинумаба изменяется 
в зависимости от массы тела.
Учитывая результаты клинических исследований, 
продемонстрировавших высокую эффективность канакинумаба [9, 37, 38], препарат был одобрен для лечения 
CAPS у детей с двухлетнего возраста.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 
КАНАКИНУМАБА У ПАЦИЕНТОВ С CAPS 
Первое двойное слепое плацебоконтролируемое 
исследование эффективности и безопасности канакинумаба при криопиринассоциированных периодических 
синдромах было опубликовано в 2009 г. Kone-Paut 
и соавт. [37]. В исследование были включены 35 пациентов с CAPS. Все пациенты 34/35 (97%), у которых 
после первой инъекции канакинумаба в дозе 150 мг 
купировались клинические и лабораторные признаки 

активности болезни, были рандомизированы в двойную 
слепую плацебоконтролируемую вторую часть исследования: больные первой группы получали плацебо, второй — канакинумаб. При появлении признаков активности болезни пациентам из группы плацебо назначали 
ингибитор ИЛ 1, и они продолжали участие в рамках 
третьей открытой части исследования. У 13/16 (81%) 
больных, лечившихся плацебо, развилось обострение 
болезни, что было достоверно чаще, чем при применении канакинумаба (р < 0,001) (рис. 1). Сывороточная 
концентрация С-реактивного белка и амилоида (SAA) 
у всех пациентов, получавших генно-инженерный биологический агент, сохранялась в пределах возрастной 
нормы, но повысилась у больных, лечившихся плацебо 
(р < 0,001 и р = 0,002, соответственно). Необходимо 
отметить, что у 28/31 (90%) пациентов, продолживших 
лечиться канакинумабом в рамках третьей открытой 
части исследования, сохранялась ремиссия болезни. 
Вместе с тем пациентов, лечившихся канакинумабом, 
было зарегистрировано больше инфекционных нежелательных явлений, чем у больных, получавших плацебо 
(р = 0,03).
В другое открытое двухлетнее исследование 
эффективности и безопасности канакинумаба было 
включено 166 пациентов, как наивных, так и ранее 
получавших препарат в других исследованиях. Результаты показали, что ремиссия болезни была зарегистрирована у 85/109 наивных пациентов [39]. 
Анализ критериев обострения болезни удалось провести лишь у 141/166 (85%) пациентов. У 127/141 
(90%) детей обострений болезни не зарегистрировано, сыворочные концентрации С-реактивного и амилоидного белков у этих больных нормализовались 
к 8-м сут лечения и не повышались на протяжении 
всего периода наблюдения. Средняя продолжительность курса лечения составила 414 (29–687) дней. 
Учитывая персистирующую активность болезни, у 24,1% 
пациентов была либо повышена доза канакинумаба, либо сокращены промежутки между введениями. 
Большинство нежелательных явлений (65,7%) включали 
инфекционные заболевания легкой и средней степени 
тяжести. Серьезные нежелательные явления, в основном инфекционного характера, которые купировались 
после применения стандартной терапии, были зареги
Плацебо (n = 16)

Конец
второй 
части

Начало
 второй 
части

Канакинумаб (n = 15)

Недели

Пациенты без обострения болезни, %

0
0

50

100

8
12
16
20
24
28
32

Рис. 1. Частота обострений после отмены терапии 
канакинумабом в группе плацебо по сравнению с пациентами, 
продолживших лечение канакинумабом [37]

Обзор литературы

стрированы у 18/166 (10,8%) больных. Инъекционные 
реакции легкой и средней степени тяжести развились 
у 8% пациентов. Необходимо отметить, что 15% больным проводилась плановая вакцинация, и зарегистрирован адекватный иммунный ответ. В настоящее время, 
чтобы получить новые данные по безопасности канакинумаба и оптимизровать режим дозирования препарата, исследование продолжается у детей в возрасте 
старше 2 лет.
Другие ингибиторы ИЛ 1 (анакинра, рилонацепт) 
также продемонстрировали хорошую эффективность 
у пациентов с CAPS [40–42]. Преимуществом канакинумаба перед анакинрой и рилонацептом являются более 
редкий режим введения (1 раз в 8 нед для канакинумаба, ежедневно для анакинры, еженедельно для рилонацепта) и низкая частота местных постинъекционных 
реакций.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ 
ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ 
КАНАКИНУМАБА У ПАЦИЕНТОВ С СИСТЕМНЫМ 
ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ 
Основанием для регистрации препарата для лечения 
сЮИА явились результаты международных мультицентровых двойных слепых плацебоконтролируемых исследований [43–45].
В первом исследовании проводили оценку эффективности однократной инъекции канакинумаба по сравнению с плацебо [43, 45]. В исследование были включены 84 пациента в возрасте от 2 до 19 лет с активным 
течением сЮИА (лихорадкой, артритом, повышением 
концентрации С-реактивного белка). Средняя продолжительность болезни составила около 2 лет; 58% 
пациентов ранее лечились генно-инженерными биологическими препаратами, из них 37% — анакинрой; 
65% детей продолжали получать метотрексат, 72% — 
глюкокортикоиды в дозе не более 1 мг/кг в сут. В группу 
канакинумаба, были включены 43 ребенка, в группу 
плацебо — 41. Через 15 сут лечения отсутствие лихорадки и 30/90% улучшение по педиатрическим критериям Американской коллегии ревматологов (АКРпеди) 
было зарегистрировано у 84/10% и 42/0% пациентов, 
лечившихся канакинумабом и плацебо; стадия неактивной болезни — у 33 и 0% пациентов, соответственно 
(р < 0,001). Через 29 сут такая же разница между груп
пами сохранилась. Пациенты, участвовавшие в данном исследовании (n = 71), были включены во второе 
исследование эффективности и безопасности канакинумаба [45]. Всего в исследование было включено 
177  пациентов.
По дизайну исследование было разделено на 2 части. 
Первая часть представляла собой открытое проспективное исследование со снижением дозы глюкокортикоидов у 128/177 (72%) детей. При отсутствии лихорадки 
и улучшении по критериям АКРпеди на 50% и более разрешалось снижать дозу глюкокортикоидов. У 57/128 (45%) 
пациентов среднюю дозу преднизолона удалось снизить 
с 0,34 до 0,05 мг/кг в сут, а у 42/128 (33%) больных — 
преднизолон полностью отменить.
Вторая часть исследования по дизайну была 
двойной слепой плацебоконтролируемой с отменой 
терапии и регистрацией длительности периода между последней инъекцией препарата/плацебо и обострением. Всем пациентам, у которых регистрировали обострение болезни, возобновлялась терапия 
канакинумабом. В группе пациентов, лечившихся 
плацебо, частота обострений была достоверно выше 
(р = 0,003), чем у больных, получавших канакинумаб 
(рис. 2) [45]. К концу слепой фазы стадия неактивной 
болезни и ремиссия были зарегистрированы у 31 (62%) 
и 20 (40%) пациентов, лечившихся канакинумабом, 
и у 17 (34%) и 2 (4%) больных, получавших плацебо, 
соответственно [46].
Профиль безопасности канакинумба был сопоставим с таковым у детей, получавших плацебо. В первом исследовании было зарегистрировано по 1 случаю синдрома активации макрофагов в обеих группах; 
2 случая инфекционных серьезных нежелательных 
явлений в группе, лечившейся канакинумабом; 1 случай — в группе плацебо. Во втором исследовании 
с отменой терапии число нежелательных явлений 
 составило 2,34 и 2,54 на 100 пациенто-лет у пациентов, лечившихся канакинумабом и плацебо, соответственно [45].
В настоящее время исследование эффективности 
и безопасности канакинумаба продолжается в продолженной открытой фазе, в которую дополнительно 
были включены пациенты с активным сЮИА, никогда 
не получавшие канакинумаб. Проведен сравнительный 
анализ эффективности препарата на 12-й нед лечения 
у больных, никогда не получавших генноинженерные 
биологические препараты (n = 66), и у пациентов 
(n = 178), ранее лечившихся другими биологическими 
агентами (n = 112, у 78 — анакинрой, у 10 — тоцилизумабом, у 58 — этанерцептом и у 9 — адалимумабом). 
Некоторые пациенты получали больше одного препарата. Основными причинами отмены биологических 
агентов были: недостаточная эффективность (анакинры — у 32, тоцилизумаба — у 7, этанерцепта — у 56, 
адалимумаба — у 9) и непереносимость/нежелательные явления (анакинры — у 20, тоцилизумаба — у 4). 
Через 12 нед наблюдения 30, 50, 70 и 90% улучшение 
по педиат рическим критериям АКРпеди зарегистрировали у большего числа больных, ранее не лечившихся генно-инженерными биологическими препаратами 
(у 76, 74, 70 и 61%, соответственно), чем у пациентов, 
ранее их уже получавших (у 67, 65, 55 и 42%, соответ ственно) [47].
Через 12 нед проведен анализ эффективности 
канакинумаба у 178 наивных пациентов, продолжавших участие в исследовании. Через 15 и 85 сут 
наблюдения значение индекса JADAS10 уменьши
Канакинумаб 
Плацебо 

1
29 57 85 113 141 169 197 225 253 281 309 337 365 393 421 449 477 505 533 561 589 617

50 47 45 39 37 34 32 29 25 21 17 12 11 10
9
8
6
4
3
2
2
2
1
50 46 41 38 36 30 23 18 16 11
8
8
5
4
4
4
4
2
1
1
1

Дни в фазе отмены

Отношение рисков (95% ДИ) = 0.36 (0.17, 0.75)
p = 0.003

Число пациентов

0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100

Расчетный показатель 
по Каплану–Мейеру, %

Рис. 2. Частота развития обострений после отмены терапии 
в группе плацебо и лечившихся канакинумабом [45]

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 6

лось на 19,4 (25,7; 13,4) и 21,2 (27,7; 16,7) балла, 
соответственно; статус неактивной болезни, т. е. значение индекса JADAS10 менее 1,0, был зарегистрирован у 18/172 (10%) и 33/125 (26%) пациентов, 
соответственно [48].
Также между 15-ми и 85-ми сут лечения канакинумабом у пациентов была проанализирована динамика изменений показателей улучшения по критериям 
АКРпеди. У 12,5% больных, не достигших 30% улучшения 
по критериям АКРпеди к 15-м сут наблюдения (n = 32), 
улучшение зарегистрировано через 85 сут. Из пациентов, у которых через 15 сут терапии канакинумабом 
было зарегистрировано 30% (n = 14), 50% (n = 21), 
70% (n = 36), 90% (n = 26) и 100% (n = 34) улучшение 
по критериям АКРпеди, к 85-м сут наблюдения показате
ли улучшились у 78,6; 42,9; 58,3; 57,7 и 0% пациентов, 
соответственно [49].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ 
ИЛ 1играет ведущую роль в патогенезе криопиринассоциированного периодического синдрома, поэтому 
лечение канакинумабом высокоэффективно у пациентов (в клинических исследованиях зарегистрировано 
улучшение у 90% пациентов). Таргетная терапия позволяет продлить жизнь и улучшить ее качество у пациентов 
с данной патологией. Однако остается нерешенным 
вопрос о длительности терапии и возможных рисках, это 
требует дальнейшего изучения.
 Препарат также может с успехом применяться для 
лечения сЮИА.

Е. И. Алексеева — получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Roche, Abbott, Pfizer, BristolMyers Squibb, Centocor, Novartis.

Р. В. Денисова — получение исследовательских грантов от фармацевтических компаний Roche, Centocor, Novartis, 
Pfizer.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

1. Dinarello C. A. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood. 
1996; 87: 2095–2147.
2. Jacques C., Gosset M., Berenbaum F., Gabay C. The role of IL-1 
and IL-1Ra in joint inflammation and cartilage degradation. Vitamin 
Horm. 2006; 74: 371–403.
3. Dinarello C. A. Interleukin-1and 
the 
Autoinflammatory 
Diseases. New Engl. J. Med. 2009; 360: 2467–2470.
4. Simon A., van der Meer J. W. Pathogenesis of familial periodic 
fever syndromes or hereditary autoinflammatory syndromes. Am. J. 
Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007; 292: 86–98.
5. Feldmann J., Prieur A. M., Quartier P. Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome is caused by mutations 
in CIAS1, a gene highly expressed in polymorphonuclear cells and 
chondrocytes. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71 (1): 198–203.
6. Hassink S. G., Goldsmith D. P. Neonatal onset multisystem 
inflammatory disease. Arthritis Rheum. 1983; 26 (5): 668–673.
7. Hawkins P. N., Lachmann H. J., Aganna E., McDermott M. F. 
Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and 
response to anakinra. Arthritis Rheum. 2004; 50 (2): 607–612 
8. Lachmann H. J., Lowe P., Felix S. D. In vivo regulation of 
interleukin 1beta in patients with cryopyrin-associated periodic 
syndromes. J. Exp. Med. 2009; 206 (5): 1029–1036.
9. Lachmann H. J., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J. B. Use of 
canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N. Engl 
J. Med. 2009; 360 (23): 2416–2425.
10. Aksentijevich I., Nowak M., Mallah M. De novo CIAS1 mutations, 
cytokine activation, and evidence for genetic heterogeneity in 
patients with neonatal-onset multisystem inflammatory disease 
(NOMID): a new member of the expanding family of pyrinassociated autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2002; 
46 (12): 3340–3348.
11. Petty R. E., Southwood T. R., Manners P. International League of 
Associations for Rheumatology classification of juvenile idiopathic 
arthritis: second revision. J. Rheumatol. 2004; 31 (2): 390–392.
12. Алексеева Е. И., Шахбазян И. Е., Исаева К.Б., Афонина Е. Ю., 
Бзарова Т.М. Влияние особенностей течения заболевания и глю
кокортикостероидной терапии на рост детей, страдающих ювенильным ревматоидным артритом. Российский педиатрический 
журнал. 2003; 1: 9–14.
13.  Sen E. S., Ramanan A. V. New age of biological therapies in 
paediatric rheumatology. Arch. Dis. Child. 2014; 99 (7): 679–685.
14. Алексеева Е. И., Алексеева А. М., Валиева С. И., Бзарова Т. М., Денисова Р. В. Влияние инфликсимаба на клинические 
и лабораторные показатели активности при различных вариантах юношеского артрита. Вопросы современной педиатрии. 
2008; 2: 42–54.
15. Frosch M., Ahlmann M., Vogl T. The myeloid-related proteins 8 
and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and 
interleukin-1beta form a positive feedback mechanism in 
systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 
60 (3): 883–891.
16. Holzinger D., Frosch M., Kastrup A., Prince F. H., Otten M. H., 
Van Suijlekom-Smit L. W. The Toll-like receptor 4 agonist MRP8/14 
protein complex is a sensitive indicator for disease activity and 
predicts relapses in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Ann. 
Rheum. Dis. 2012; 71 (6): 974–980.
17. Frosch M., Vogl T., Seeliger S. Expression of myeloid-related 
proteins 8 and 14 in systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis. 
Arthritis Rheum. 2003; 48 (9): 2622–2626.
18. Gattorno M., Piccini A., Lasiglie D. The pattern of response to 
anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients 
with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 
2008; 58 (5): 1505–1515.
19. de Jager W., Hoppenreijs E. P., Wulffraat N. M. Blood and synovial 
fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: 
a cross-sectional study. Ann. Rheum. Dis. 2007; 66 (5): 589–598.
20. de Benedetti F., Martini A. Is systemic juvenile rheumatoid 
arthritis an interleukin 6 mediated disease? J. Rheumatol. 1998; 
25 (2): 203–207.
21. Ogilvie E. M., Khan A., Hubank M. Specific gene expression 
profiles in systemic juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 
2007; 56 (6): 1954–1965.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Обзор литературы

22. Fall N., Barnes M., Thornton S. Gene expression profiling of 
peripheral blood from patients with untreated new-onset systemic 
juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that 
may predict macrophage activation syndrome. Arthritis Rheum. 
2007; 56 (11): 3793–3804.
23. Barnes M. G., Grom A. A., Thompson S. D. Subtype-specific 
peripheral blood gene expression profiles in recent-onset juvenile 
idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (7): 2102–2112.
24. Hinks A., Barton A., Shephard N. Identification of a novel 
susceptibility locus for juvenile idiopathic arthritis by genome-wide 
association analysis. Arthritis Rheum. 2009; 60 (1): 258–263.
25. Goldbach-Mansky R., Dailey N. J., Canna S. W. Neonatal-onset 
multisystem inflammatory disease responsive to interleukin-1beta 
inhibition. N. Engl. J. Med. 2006; 355 (6): 581–592.
26. Hoffman H. M., Patel D. D. Genomic-based therapy: targeting 
interleukin-1 for autoinflammatory diseases. Arthritis Rheum. 2004; 
50 (2): 345–349.
27. Neven B., Marvillet I., Terrada C. Long-term efficacy of the 
interleukin-1 receptor antagonist anakinra in ten patients with 
neonatal-onset multisystem inflammatory disease/chronic infantile 
neurologic, cutaneous, articular syndrome. Arthritis Rheum. 2010; 
62 (1): 258–267.
28. Hawkins P. N., Lachmann H. J., McDermott M. F. Interleukin-1receptor antagonist in the Muckle–Wells syndrome. N. Engl. J. Med. 
2003; 348 (25): 2583–2584.
29. Lequerre T., Quartier P., Rosellini D. Interleukin-1 receptor 
antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset 
juvenile idiopathic arthritis or adult onset Still disease: preliminary 
experience in France. Ann. Rheum. Dis. 2008; 67 (3): 302–308.
30. Nigrovic P. A., Mannion M., Prince F. H. Zeft A., Rabinovich C. E., 
van Rossum M. A. Anakinra as first-line diseasemodifying therapy in 
systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients 
from an international multicenter series. Arthritis Rheum. 2011; 
63 (2): 545–555.
31. Swart J. F., Barug D., Mohlmann M., Wulffraat N. M. The efficacy 
and safety of interleukin-1-receptor antagonist anakinra in the 
treatment of systemic juvenile idiopathic arthritis. Exp. Opin. Biol. 
Ther. 2010; 10 (12): 1743–1752.
32. Quartier P., Allantaz F., Cimaz R. A multicentre, randomised, 
double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor 
antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic 
arthritis (ANAJIS trial). Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (5): 747–754.
33. Ferraccioli G., Bracci-Laudiero L., Alivernini S., Gremese E., 
Tolusso B., De Benedetti F. Interleukin-1beta and interleukin-6 in 
arthritis animal models: roles in the early phase of transition from 
acute to chronic inflammation and relevance for human rheumatoid 
arthritis. Mol. Med. 2010; 16 (11–12): 552–557.
34. Hoffman H. M., Throne M. L., Amar N. J., Sebai M., Kivitz A.J., 
Kavanaugh A, Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in 
patients with cryopyrin-associated periodic syndromes: results from 
two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum. 2008; 
58 (8): 24432–24552.
35. Hashkes P. J., Spalding S. J., Giannini E. H., Huang B., Johnson A., 
Park G., Rilonacept for colchicine-resistant or -intolerant familial 
Mediterranean fever: a randomized trial. Ann. Intern. Med. 2012; 
157 (8): 533–541.
36. Ilowite N. T., Sandborg C. I., Feldman B. M. Algorithm development for corticosteroid management in systemic juvenile idiopathic 
arthritis trial using consensus methodology. Pediatr. Rheumatol. 
Online J. 2012; 10 (1): 31.
37. Lachmann H. J., 
Kone-Paut I., 
Kuemmerle-Deschner J. B., 
Leslie K. S., Hachulla E., Quartier P., Gitton X., Widmer A., Patel N., 
Hawkins P. N. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated 
periodic syndrome. N. Engl. J. Med. 2009; 360: 2416–2425.

38. Kone-Paut I., 
Lachmann H. J., 
Kuemmerle-Deschner J. B. 
Sustained remission of symptoms and improved health-related 
quality of life in patients with cryopyrin-associated periodic 
syndrome treated with canakinumab: results of a double-blind 
placebocontrolled randomized withdrawal study. Arthritis Res. Ther. 
2011; 13 (6): 202.
39. Kuemmerle-Deschner J. B., Hachulla E., Cartwright R. Two-year 
results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating 
the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrinassociated periodic syndrome across different severity phenotypes. 
Ann. Rheum. Dis. 2011; 70 (12): 2095–2102.
40. Goldbach-Mansky R., Dailey N. J., Canna S. W., Gelabert A., 
Jones J., Rubin B. Neonatal-onset multisystem inflammatory disease 
responsive to interleukin-1inhibition. NEJM. 2006; 355: 581–592.
41. Hoffman H. M., Throne M. L., Amar N. J., Sebai M., Kivitz A. J., 
Kavanaugh A. Efficacy and safety of rilonacept (interleukin-1 Trap) in 
patients with cryopyrinassociated periodic syndromes: results from 
two sequential placebo-controlled studies. Arthritis Rheum. 2008; 
58: 2443–2452.
42. Goldbach-Mansky R., 
Shroff S. D., 
Wilson M., 
Snyder C., 
Plehn S., Barham B. A pilot study to evaluate the safety and efficacy 
of the long-acting interleukin-1 inhibitor rilonacept (interleukin-1 
Trap) in patients with familial cold autoinflammatory syndrome. 
Arthritis Rheum. 2008; 58: 2432–2442.
43. Ruperto N., Quartier P., Wulffraat N. A phase II, multicenter, 
open-label study evaluating dosing and preliminary safety 
and efficacy of canakinumab in systemic juvenile idiopathic 
arthritis with active systemic features. Arthritis Rheum. 2012; 
64 (2): 557–567.
44. Ruperto N., Brunner H., Horneff G. Efficacy and safety 
of canakinumab, a long acting fully human anti-Interleukin-1b 
antibody, in systemic juvenile idiopathic arthritis with active systemic 
features: results from a phase III study. Pediatr. Rheumatol. 2011; 
9 (Suppl. 1): 21.
45. Ruperto N., Brunner H. I., Quartier P., Constantin T., Wulffraat N., Horneff G. Two randomized trials of canakinumab in 
systemic juvenile idiopathic arthritis. N. Engl. J. Med. 2012; 
367 (25): 2396–2406.
46. Wulffraat N. M., Ruperto N., Brunner H. I., Oliveira S., Uziel Y., 
Nistala K., Cimaz R., Ferrandiz M. A., Flato B., Gamir M., KonePaut I., Gaillez C., Lheritier K., Abrams K., Martini A., Lovell D. 
Canakinumab treatment shows maintained efficacy in systemic 
juvenile idiopathic arthritis patients. PRES2014 P68. https://b-com.
mci-group.com/Abstract/Statistics/AbstractStatisticsViewPage.
aspx?AbstractID=219150 (available: 25.12.2014).
47. Quartier P., Grom A., Ruperto N., Brunner H. I., Schikler K., Erguven M., Goffin L., Hofer M., Kallinich T., Marzan K., Gaillez C., Lheritier K., 
Abrams K., Martini A., Lovell D. J. Efficacy of canakinumab in 
biologic-naive versus previously biologic-exposed sjia patients: 
a 12 week pooled post-hoc analysis. PRES2014. P66 https://b-com.
mci-group.com/Abstract/Statistics/AbstractStatisticsViewPage.
aspx?AbstractID=209371 (available: 25.12.2014).
48. Ravelli A., Brunner H. I., Ruperto N., Quartier P., Consolaro A., 
Wulffraat N., Lheritier K., Gaillez C., Martini A., Lovell D. J. Maintenance of efficacy of canakinumab in sjia at the individual patient 
level in a 12-week pooled dataset. PRES2014. P69. https://b-com.
mci-group.com/Abstract/Statistics/AbstractStatisticsViewPage.
aspx?AbstractID=219318 (available: 25.12.2014).
49. Ravelli A., Brunner H. I., Ruperto N., Quartier P., Consolaro A., 
Wulffraat N., Lheritier K., Gaillez C., Martini A., Lovell D. J. Use of the 
jadas criteria to assess efficacy of canakinumab in patients with sjia — 
an analysis of 12-week pooled data. PRES2014.P63. https://b-com.
mci-group.com/Abstract/Statistics/AbstractStatisticsViewPage.
aspx?AbstractID=218942 (available: 25.12.2014).

Расстройства сна у детей с умственной 
отсталостью

Обзор литературы

И.А. Кельмансон

Институт специальной педагогики и психологии Международного университета семьи и ребенка 
им. Рауля Валленберга, Санкт-Петербург, Российская Федерация

Рассматривается ассоциация расстройств сна с умственной отсталостью у детей. Обращается внимание на непосредственную связь нейрофизиологии сна и формирования интеллекта ребенка, расстройств сна с патогенезом 
умственной отсталости у детей. Приводятся данные о характерных вариантах расстройств сна, в числе которых сопротивление укладыванию спать, частые ночные пробуждения ребенка, парасомнии, изменения структуры сна (прежде 
всего уменьшение доли фазы быстрого сна). Обсуждается роль патологии выработки мелатонина в генезе нарушений 
сна у детей с умственной отсталостью. Отмечены подходы к нефармакологической и фармакологической коррекции 
нарушений сна.
Ключевые слова: дети, умственная отсталость, инсомнии, парасомнии, сон, лечение.

(Вопросы современной педиатрии. 2014; 13 (6): 15–20)

Sleep Disorders in Mentally Retarded Children

I.A. Kelmanson

Institute of Special Education and Special Psychology of the Raoul Wallenberg International University for Family 
and Child, St. Petersburg, Russian Federation

The paper presents the study of the association between sleep disturbances and mental retardation in children. Attention is paid to the 
instant connection between sleep neurophysiology and intellectual progress, as well as between sleep disorders and the pathogenesis 
of mental retardation in children.  The data on characteristic forms of sleep disturbances, including bed-time resistance, frequent night 
awakenings, parasomnias, abnormal sleep structure, and notably reduced REM-sleep proportion are provided. The potential role of 
abnormal melatonin production in the origins of sleep disturbances in children with mental retardation is discussed. Certain approaches 
to pharmacological and non-pharmacological corrections of sleep disorders are outlined.
Key words: children, learning disability, insomnias, parasomnias, sleep, treatment.

(Voprosy sovremennoi pediatrii — Current Pediatrics. 2014; 13 (6): 15–20)

Контактная информация:
Кельмансон Игорь Александрович, доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической психологии Института специальной педагогики 
и психологии Международного университета семьи и ребенка им. Рауля Валленберга
Адрес: 194356, Санкт-Петербург, ул. Большая Озерная, д. 92,  тел.: +7 (812) 535-28-50,  e-mail: iakelmanson@hotmail.com
Статья поступила: 20.05.2014 г.,  принята к печати: 26.12.2014 г.

ИНТЕЛЛЕКТ И СОН 
Умственная отсталость — это состояние задержанного или неполного развития психики, которое в первую 
очередь характеризуется нарушением способностей, 
проявляющееся в период созревания и обеспечивающее общий уровень интеллектуальности [1]. Нарушения 
сна представляют собой серьезную клиническую проблему у детей с умственной отсталостью. Нередко такие 
нарушения рассматривают как своеобразный эпифеномен, связанный с нарушенной социализацией ребенка. 
Однако сон и формирование интеллекта ребенка являются взаимозависимым процессом, и, как следствие, 
интеллектуальные нарушения и нарушения сна следует 
рассматривать в патогенетическом единстве.
Известно, что к числу важнейших функций сна у здоровых людей относится формирование памяти и пластичности мозга (т. е. способность нейронов приобретать устойчивые структурные и/или функциональные 
изменения в ответ на различные стимулы, в частности, 
связанные с обучением) [2–4]. У большинства млекопитающих, в т. ч. и у человека, продолжительность сна мак
симальна в период новорожденности, когда происходят 
быстрый рост и созревание структур головного мозга 
и формирование пластичности синапсов за счет их 
ремоделирования [5]. Указанный процесс предполагает 
нейрофизиологические изменения в отдельных нейронах и нейрональных сетях. Это сопровождается «реактивацией» тех путей, которые были активны в состоянии 
бодрствования, а также обменом информацией во время сна между корой и подкорковыми структурами мозга 
[6]. Так, к примеру, отмечается реактивация проводящих 
путей, связывающих гиппокамп и кору больших полушарий мозга [7].
Важная роль в обеспечении механизмов памяти 
и обучения отводится т. н. долговременной потенциации, 
представляющей собой усиление синаптической передачи между двумя нейронами, которое сохраняется на 
протяжении длительного времени после воздействия 
на проводящий путь. Данный феномен участвует в механизмах синаптической пластичности, что обеспечивает 
нервную систему возможностью адаптироваться к изменяющимся условиям внешней среды. Предполагают, что 

Обзор литературы

этот процесс имеет значение для формирования долгосрочной памяти и максимально отчетливо проявляется 
в фазе медленного сна [8].
Фаза медленного сна, особенно ее медленноволновые компоненты (3-я и 4-я стадия), имеют принципиальное значение для формирования т. н. декларативной, или 
эксплицитной, памяти, обеспечивающей запоминание 
объектов, событий, эпизодов. Организация декларативной памяти требует переработки информации в височных 
долях мозга и таламусе. Анатомическими структурами 
мозга, принципиально важными для развития декларативной памяти, являются гиппокамп вместе с парагиппокампальной корой.
В фазе медленного сна наблюдается активное взаимодействие таламуса и коры больших полушарий, что 
также важно для обеспечения пластичности синапсов 
[9]. Сонные веретена, регистрируемые на электроэнцефалограмме во второй стадии фазы медленного сна 
и формирующиеся при участии таламокортикальных связей, а также медленные волны электроэнцефалограммы, 
характерные для фазы медленного сна, ассоциируются 
с нейробиологическими процессами, стимулирующими 
пластичность синапсов [2]. После выполнения заданий, 
связанных с вовлечением декларативной памяти, отмечается увеличение плотности сонных веретен на электроэнцефалограмме во 2-й стадии фазы медленного сна, 
причем данный феномен наиболее отчетливо проявляет 
себя в течение первого цикла сна [10].
Плотность сонных веретен на электроэнцефалограмме зависит от объема выполненных перед наступлением 
сна заданий, связанных с воспоминаниями. Этот факт 
позволяет говорить о том, что выраженность сонных 
веретен в фазе медленного сна во многом связана с обучением, имевшим место до наступления сна [11]. В фазе 
медленного сна происходит также синтез ряда макромолекул, необходимых для нормального функционирования 
мозга в состоянии бодрствования [12], модулируется 
экспрессия генов, влияющих на процессы синтеза белка 
и на пластичность структур мозга, что необходимо для 
обеспечения механизмов памяти [13].
На консолидацию декларативной памяти оказывает 
влияние и продолжительность циклов чередования эпизодов фазы медленного сна и быстрого сна [14]. Сама 
по себе фаза быстрого сна также имеет существенное 
значение для нормального развития ребенка. Полагают, 
что она необходима для сохранения той информации, 
которая была получена в состоянии бодрствования, 
а также для функционального созревания мозга [15]. 
Информация, полученная в состоянии бодрствования, 
реактивируется и консолидируется в ходе последующих 
эпизодов фазы быстрого сна [16]. Определенные структуры головного мозга находятся в активном состоянии 
как в процессе обучения в состоянии бодрствования, так 
и во время последующих эпизодов фазы быстрого сна 
[17]. В экспериментальных исследованиях показано существенное увеличение продолжительности фазы быстрого 
сна, некоторое увеличение общей продолжительности 
сна после предшествующих обучающих воздействий [18]. 
Воспроизведение комплексных ассоциативных задач 
было значительно лучше после изолированных эпизодов 
фазы быстрого сна по сравнению с изолированными эпизодами фазы медленного сна и состоянием бодрствования. Обучение индуцирует увеличение продолжительности 

фазы быстрого сна, которое сохраняется как минимум 
в течение ближайших суток. Сказанное выше дает основания полагать, что фаза быстрого сна имеет значение для 
закрепления недавних следов памяти [18].
Фаза быстрого сна играет важную роль в развитии т. н. 
процедурной памяти, т. е. памяти на действия, представленной моторными навыками, стратегиями восприятия 
(выбор из сенсорного потока тех ощущений, на которые 
обращается внимание в первую очередь, организация 
их в узнаваемые формы и интерпретация), условными 
рефлексами. Фаза быстрого сна непосредственно влияет на развитие креативности ребенка, его способности 
к абстрактному мышлению [19]. В то же время фаза 
быстрого сна со сновидениями может иметь значение 
для редуцирования избыточной (ненужной) информации, 
полученной в состоянии бодрствования. Это может иметь 
значение для предотвращения неправильного поведения, 
избегания перегрузки нейрональных сетей. Указанные 
процессы важны для перепрограммирования и консолидации памяти, что направлено на усвоение наиболее важного материала. Не удивительно, что у клинически здоровых новорожденных и младенцев первых месяцев жизни 
до 50% времени сна приходится на т. н. активный сон, 
являющийся эквивалентом фазы быстрого сна у взрослых и детей старшего возраста [20]. Нарушения сна могут 
негативно сказаться на развитии когнитивных процессов, 
в особенности на формировании ассоциативной памяти, 
а уменьшение доли фазы быстрого сна в общей структуре сна сочетается со снижением способности детей к 
обучению [10]. В свою очередь, патологические состояния, сопровождающиеся клинической симптоматикой 
умственной отсталости, неизбежно сочетаются с нарушениями структуры и организации сна ребенка. 

ОБЩИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ СНА 
У ДЕТЕЙ С УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТЬЮ 
Симптоматика нарушений сна у детей с умственной 
отсталостью чаще всего выражается в виде затруднений засыпания (51% случаев) и ночных пробуждений 
(67%) [21]. Дети с умственной отсталостью, пребывающие 
в лечебных учреждениях, чаще всего характеризуются 
нерегулярным и фрагментированным сном в течение 
дневного и ночного времени суток, дневной сонливостью, низкой активностью, а в ряде случаев они полностью путают день и ночь [22]. Расстройства нормального 
чередования периодов сна и бодрствования могут быть 
связаны с нарушениями восприятия важнейших внешних синхронизаторов, в частности чередования темного 
и светлого времени суток, графика приема пищи, взаимодействия с матерью и т. п. Кроме того, у этих детей 
высока вероятность эндогенных нарушений высвобождения гормонов, необходимых для синхронизации циркадианных ритмов, и это также может негативно сказаться 
на формировании чередований периодов сна и бодрствования. Данные полисомнографического исследования у детей с умственной отсталостью свидетельствуют 
об увеличении продолжительности отдельных циклов сна, 
отсутствии взаимосвязанности изменений характеристик 
электромиограммы, электроокулограммы, электроэнцефалограммы и кардиореспираторных функций во время сна, что нередко затрудняет идентификацию отдельных стадий сна (т. н. одностадийный сон). В тех случаях, 
когда стадии сна все-таки удается идентифицировать, 

ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ /2014/ ТОМ 13/ № 6

выявляются отчетливые изменения характеристик фазы 
быстрого сна. Так, определяется увеличение латентности фазы быстрого сна (времени от засыпания ребенка 
до регистрации первого эпизода фазы быстрого сна), 
уменьшение общего числа эпизодов фазы быстрого сна 
и их суммарной продолжительности. Эти изменения хотя 
и не являются строго специфичными для таких детей, 
однако отчетливо коррелируют со степенью выраженности умственной отсталости ребенка [22].

ОСОБЕННОСТИ НАРУШЕНИЙ СНА У ДЕТЕЙ 
С ОТДЕЛЬНЫМИ ФОРМАМИ УМСТВЕННОЙ 
ОТСТАЛОСТИ 
Одной из причин умственной отсталости у детей является алкогольный синдром плода (АСП), под которым 
понимают сочетание структурных, нейрокогнитивных 
и поведенческих последствий пренатального воздействия алкоголя на плод. Диагностика АСП основывается 
на наличии характерного сочетания признаков: замедления роста, нарушения структуры и функции центральной нервной системы, характерных аномалий лицевого 
черепа, внутренних органов, конечностей и других систем 
организма [23]. Помимо этих критериев для точной диагностики АСП требуются сведения об алкоголизации 
матери во время беременности. Повреждения центральной нервной системы выражаются в развитии микроцефалии, нарушениях интеллекта, координации движений, состоянии возбуждения. Эти явления, возникающие 
в период новорожденности, сохраняются на протяжении 
многих лет. Средний уровень IQ у таких пациентов составляет 65–70 (у лиц с сохранным интеллектом — выше 70), 
однако дети с наиболее тяжелыми морфологическими 
аномалиями и самыми низкими показателями роста 
обнаруживают также и наиболее выраженные проявления снижения интеллекта [24]. У младенцев и детей раннего возраста с проявлениями АСП отмечается низкая 
активность при сосании материнской груди, задержка 
речевого и двигательного развития, нарушения тонкой 
моторики, нарушения слуха. Часты случаи формирования 
синдрома дефицита внимания и гиперактивности [24]. 
Судорожный синдром наблюдается у 20% детей с АСП, 
хотя его и не рассматривают в качестве типичного признака этого состояния.
Нарушения сна у детей с АСП проявляются уже в младенческом возрасте [25]. Как показывают результаты экспериментальных исследований, одной из причин 
нарушений сна при АСП является срыв регуляции циркадных ритмов вследствие повреждающего воздействия 
алкоголя на супрахиазматическое ядро гипоталамуса, 
ответственного в т. ч. и за чередование периодов сна 
и бодрствования [26]. Наряду с этим на формирование 
патологии сна дополнительное влияние могут оказывать 
поведенческие нарушения и психические расстройства, 
свойственные данному синдрому [27]. Кроме того, расстройства сна у ребенка могут усугубляться и неблагоприятными факторами микросоциального окружения, 
связанными с алкоголизмом матери [28].
Весьма характерны нарушения сна для детей, страдающих синдромом Дауна. Чаще всего родители предъявляют жалобы на частые ночные пробуждения детей [29]. 
При полисомнографическом исследования у детей обнаруживают снижение доли фазы быстрого сна в общей 
структуре сна и малое число сонных веретен во вто
рой стадии фазы медленного сна [29]. Пациенты с синдромом Дауна также имеют высокую вероятность расстройств дыхания во время сна, что выражается в форме 
обструктивных и центральных апноэ, а также синдрома гиповентиляции [30, 31]. При этом обструктивные 
апноэ во время сна регистрируют более чем у 1/2 детей 
с синдромом Дауна [32]. Факторами риска возникновения обструктивных апноэ во время сна служат гипоплазия лицевого черепа (в частности, нижней челюсти), 
макроглоссия и глоссоптоз, врожденное сужение трахеи, сопутствующее ожирение, гипотония мышц глотки, 
ларингомаляция, нередко — увеличенные по причине 
рецидивирующих респираторных инфекций миндалины 
и аденоиды [20]. Центральные апноэ у детей с синдромом 
Дауна могут быть следствием дисфункции ствола мозга, 
возникающей вследствие атланто-аксиального подвывиха или нестабильности атланто-аксиального сочле нения. 
Патология стволовых структур сопровождается нарушениями центрального контроля дыхания во время сна 
[20]. Врожденные пороки сердца и легочная гипоплазия, 
нередко наблюдаемые у детей с синдромом Дауна, могут 
дополнительно способствовать гипоксии в ночное время. 
Примечательно, что дети с синдромом Дауна, имеющие 
явные симптомы нарушений сна, характеризуются более 
выраженными психологическими отклонениями по сравнению с теми, у которых нарушения сна выражены 
не сильно [33, 34].
Синдром Прадера–Вилли: врожденное заболевание, 
связанное с мутацией короткого плеча хромосомы 15. 
Оно характеризуется перинатальной мышечной гипотонией, гиперфагией и избыточной массой тела, гипогонадизмом, снижением уровня интеллекта. Кроме того, для 
данного заболевания характерны дисморфические проявления в виде гипотелоризма, «готического» неба, нарушения формы рта. Частым симптомом является повышенная дневная сонливость, которая, как и наличие апноэ 
во время сна, рассматривается в качестве диагностического критерия заболевания [35]. Проявления дневной 
сонливости нарастают по мере роста ребенка, увеличения 
массы тела. Повышенную дневную сонливость диагностируют у 70% детей с синдромом Прадера–Вилли, и степень 
ее выраженности зависит от степени тяжести обструктивных апноэ во время сна [36, 37]. Такое сочетание закономерно, поскольку частые ночные апноэ сопровождаются 
фрагментацией сна и снижением его эффективности [20]. 
Кроме того, у пациентов, страдающих данным заболеванием, имеется нарушение фазы быстрого сна в виде его 
укороченной латентности и варьирования показателей 
латентности, фрагментации фазы быстрого сна, а в ходе 
проведения множественного теста латентности сна 
нередко отмечается начало сна с эпизода фазы быстрого 
сна. Повышенную дневную сонливость часто наблюдают 
у детей даже при отсутствии обструктивных апноэ во время 
сна. Все эти факты позволили высказать предположение 
о связи нарушений сна с первичной патологией гипоталамуса [38]. Это предположение основано на том, что сходные нарушения сна выявляют у пациентов, страдающих 
нарколепсией, при которой патогенез заболевания связан с нарушением выработки орексинов ядрами задних 
отделов гипоталамуса [39]. Однако в отличие от нарколепсии у пациентов с синдромом Прадера–Вилли отсутствуют проявления катаплексии. Кроме того, не выявляются 
у них и генетические маркеры, характерные для нарко

Обзор литературы

лепсии. Наличие обструктивного апноэ и выраженность 
нарушения оксигенации крови во время сна непосредственно связаны с сопутствующим данному синдрому 
ожирением [40]. Часто у пациентов выявляют и апноэ 
центрального генеза [41]. Расстройства дыхания во время сна могут усугублять когнитивные нарушения и нарушения поведения ребенка [42]. У пациентов с синдромом 
Прадера–Вилли также имеет место нестабильность фазы 
медленного сна. Поскольку пик выработки гормона роста 
приходится именно на 3–4-ю стадию фазы медленного 
сна [39], выраженность патологии фазы медленного сна 
коррелирует со степенью снижения выработки гормона 
роста, что характерно для пациентов, страдающих данным 
заболеванием [43].
Специфическим заболеванием, сочетающимся с 
умственной отсталостью, является синдром ломкой 
Х-хро мосомы. У детей, страдающих этой патологией, 
часто обнаруживают нарушения сна [44]. Так, у них снижено общее время сна, отмечается уменьшение процента фазы быстрого сна в общей структуре сна, увеличение латентности фазы быстрого сна и увеличение 
доли 3–4-й стадии фазы медленного сна. Выявляется 
повышенное число «вздрагиваний» во 2-й стадии фазы 
медленного и быстрого сна, что может отражать нарушение баланса холин- и адренергических структур головного мозга, которое наблюдается при этом синдроме 
[45]. У детей также определяется повышенная частота 
обструктивных апноэ во время сна [46].
Синдром Ангельмана также является генетическим 
заболеванием, которое характеризуется задержкой психомоторного развития, включая когнитивные и речевые 
расстройства, атаксию, тремор конечностей, «кукольные» движения конечностей, а также специфические 
особенности поведения в виде частого смеха, «легкого» 
темперамента. Часто отмечается сопутствующая эпилепсия [47]. Исследования нарушений сна у детей с этой 
патологией свидетельствуют о нарушениях инициации 
и поддержания сна, продолжительной латентности сна 
(времени от укладывания ребенка спать до его засыпания), длительных эпизодах бодрствований после укладывания спать, повышенной частоте ночных пробуждений 
и уменьшении общей продолжительности сна. Кроме 
того, у таких пациентов часто выявляют нарушения дыхания во время сна (в частности, храп) и парасомнии (энурез, бруксизм, ночные страхи, сомнамбулизм). Данные 
полисомнографического исследования свидетельствуют 
о снижении эффективности сна, уменьшении доли фазы 
быстрого сна в общей структуре сна [48].
Специфическим заболеванием, характеризующимся умственной отсталостью ребенка, является синдром 
Смит–Магенис, частота которого составляет не менее 
1 на 25 тыс. новорожденных [49]. Болезнь обусловлена 
делецией хромосомного сегмента 17p11.2. Большинство 
случаев носит спорадический характер, однако описано 
наследование от матери, имевшей мозаицизм по этой 
делеции. К числу характерных симптомов заболевания 
можно отнести замедление прибавки массы тела на первом году жизни ребенка и отставание в росте, мышечную 
гипотонию. IQ колеблется от 20 до 78 (у большинства — 
между 40 и 54) [49]. Определяется задержка речевого 
развития (моторная речь страдает больше сенсорной); 
низкий хриплый голос. Типичны проявления аутоагрессии, саморазрушительное поведение. Определяются мно
жественные стигмы дизэмбриогенеза: брахицефалия, 
плоское, широкое лицо, а также гипоплазия средней 
части лица, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, приоткрытый рот, микрогнатия, со временем переходящая в прогнатию, и низко посаженные 
уши. Имеются изменения конечностей: широкие короткие 
кисти, брахидактилия, тугоподвижность локтевых суставов, плоскостопие; варусная стопа. Из прочих аномалий 
типичны пороки внутренних органов — сердца, почек 
(особенно удвоение чашечно-лоханочной системы), аномалии головного мозга (в первую очередь расширение 
желудочков), аномалии глаз (в т. ч. косоглазие, близорукость, микрокорнеа и дисплазия радужки), смешанная 
тугоухость, сколиоз, низкая болевая чувствительность. 
Типичный фенотип чаще формируется только к старшему 
детскому или подростковому возрасту.
Весьма характерны для данного заболевания нарушения сна ребенка: раннее засыпание (около 8 ч вечера), 
прерывистый сон (1–3 пробуждения за ночь), очень раннее утреннее пробуждение (в 4–6 ч утра) и сонливость 
в течение дня. Часто в дошкольном и школьном возрасте дети по-прежнему нуждаются в дневном сне [50]. 
Патологический ритм сна и бодрствования вызывает раздражительность и вспышки гнева. Показано, что в основе 
подобных нарушений сна лежит инверсия суточного ритма 
секреции мелатонина у больных: основное его количество 
выделяется в дневное время [49]. Следствием является 
нарушение суточного чередования периодов сна и бодрствования в виде опережения фазы сна [39]. В ряде 
случаев у детей отмечается ночной храп и другие формы 
нарушений дыхания во время сна, что является следствием черепно-лицевого дисморфизма. Нередко определяется энурез. Данные полисомнографического исследования 
свидетельствуют о том, что нарушения сна у этих детей 
имеют место уже на первом году жизни и в дальнейшем 
прогрессируют. Вторичные изменения, связанные с нарушениями сна, — это проявления гиперактивности и других 
поведенческих расстройств, поскольку ребенку приходится поддерживать бодрствование в период дневной секреции мелатонина. У детей в 43–50% случаев выявляют 
нарушения фазы быстрого сна: она часто прерывается 
реакцией пробуждения [51].
Нарушения сна часто наблюдают у пациентов, страдающих болезнями накопления, в частности мукопо лисахаридозами. Наиболее отчетливо нарушения 
сна выражены у пациентов, страдающих синдромом 
Санфилиппо [52]. Нерегулярность сна, наблюдаемая при 
этом заболевании, предположительно, связана с нарушениями выработки мелатонина [53]. Описывают и необычные варианты расстройств сна у этих детей в форме 
парасомний: снохождение, смех и пение в ночное время. 
Весьма характерными для этих пациентов являются нарушения дыхания во время сна в форме обструктивных 
апноэ, что во многом связано с нарушением проходимости верхних дыхательных путей за счет диффузного 
отложения мукополисахаридов в тканях организма [54].

КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ СНА У ДЕТЕЙ 
С УМСТВЕННОЙ ОТСТАЛОСТЬЮ 
Коррекция нарушений сна у детей с умственной отсталостью представляет собой сложную задачу. При этом 
следует помнить, что коррекция таких нарушений сна 
имеет значение для уменьшения степени выраженности