Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2013, № 3
научно-теоретический журнал
Бесплатно
Основная коллекция
Издательство:
Педиатръ
Наименование: Вестник Роcсийской академии медицинских наук
Год издания: 2013
Кол-во страниц: 72
Дополнительно
Тематика:
ББК:
УДК:
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
В.И. Стародубов1,2, С.Л. Кузнецов2, Н.Г. Куракова2,3, Л.А. Цветкова3,4, П.Г. Арефьев5, А.В. Иванов1, О.А. Еремченко3 1 Центральный НИИ организации и информатизации здравоохранения, Москва, Российская Федерация 2 Российская академия медицинских наук, Москва, Российская Федерация 3 Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ, Москва, Российская Федерация 4 Всероссийский институт научной и технической информации РАН, Москва, Российская Федерация 5 Национальный фонд подготовки кадров, Москва, Российская Федерация Публикационная активность российской медицинской науки в фокусе актуальной научной политики: оценка достижимости целевых показателей Проведен анализ государственных программных документов по научной политике, в которых использовались индикаторы публикационной активности и прогнозные оценки роста результативности отечественных научных исследований. Рассчитаны основные показатели публикационной активности, которые должны быть достигнуты профессиональным медицинским сообществом, чтобы соответствовать целевым библиометрическим индикаторам, заявленным в Указе Президента № 599 от 7 мая 2012 г. (увеличение доли российских публикаций в «Web of Science» до 2,44% к 2015 г.) и в «Стратегии развития медицинской науки до 2025 г.». Показано, что глобальная наука, в сложившейся структуре которой на биомедицинские статьи приходится около 1/3 публикационного мирового потока, ставит перед российским медицинским сообществом очень сложную задачу: удвоить за 3 года число публикаций, индексируемых в «Web of Science». Рассмотрены первоочередные и необходимые меры для выполнения этой задачи. Ключевые слова: научная политика, российская медицинская наука, международные индексы научного цитирования, библиометрические индикаторы, публикационная активность. РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ V.I. Starodubov1,2, S.L. Kuznetsov 2, N.G. Kurakova2,3, L.A. Tsvetkova3,4, P.G. Arefiev5, A.V. Ivanov1, O.A. Eremchenko3 1 Federal Research Institute for Health Organization and Informatics, Moscow, Russian Federation 2 Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, Russian Federation 3 The Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russian Federation 4 All-Russian Institute of Scientific and Technical Information RAS, Moscow, Russian Federation 5 National Training Foundation, Moscow, Russian Federation Publication activity of the Russian medicine in focus of national science policy: estimating the feasibility of policy targets A comprehensive review of National research policy papers issued over the past 6 years was carried out. A set of problems concerning the quality of predicted values of some bibliometric indicators reflecting the level of research performance and publication activity that were declared in governmental documents was discussed. Basic metrics of scientific performance that should be required to achieve the goals declared in the recent governmental policy papers including President’s Executive Order № 599 of May 7, 2012 (increasing the share of Russian researchers’ publications in the total number of publications in international scientific journals indexed in the Web of Science up to 2,44% in 2015). Taking into account the current structure of modern global science in which papers in biomedical subjects make up for approximately one third of the total world scientific output, it becomes obvious how difficult is the governmental task set up to the researchers — to double the number of journal publications indexed in Web of Science in the short-term period of the nearest three years. The priorities and reasonable goal-oriented efforts to meet the targets are proposed in the paper. Key words: science policy, Russian medical science, international citation indices, bibliometric indicators, publication activity.
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ В середине 2000-х гг. в российских государственных документах, относящихся к сфере организации и управления наукой, впервые начали использовать данные, связанные с количественным анализом результатов научной деятельности. После публикации в 2006 г. «Стратегии развития науки и инноваций в Российской Федерации на период до 2015 г.» [1] во многих программных документах, связанных с научной политикой, — постановлениях Правительства РФ, государственных программах и стратегиях развития, отраслевых подзаконных актах — в качестве средств контроля реализации и достижения планируемого уровня развития российской науки появились целевые библиометрические индикаторы (например, «число публикаций в мировых научных журналах, индексируемых в базах данных «Web of Science», «Scopus» и РИНЦ», «индекс Хирша», «число цитирований в расчете на 1 публикацию российских исследователей в научных журналах» и другие метрики). Пожалуй, одним из наиболее часто употребляемых в отечественном политическом лексиконе индикаторов, имеющем прямое отношение к статистическим методам измерения результативности нау ки, становится показатель удельного веса (или доли) российских публикаций по отношению к мировому публикационному потоку, индексируемому в международной информационно-аналитической системе по научному цитированию «Web of Science» (далее WoS). Начиная с 2006 г. выпускались доклады, стратегии, указы, которые содержали все новые показатели данного целевого индикатора с указанием даты, когда показатель должен быть достигнут. Любопытно отметить, какие метаморфозы происходили с данной метрикой: с течением времени числовое значение постоянно уменьшалось, оставаясь при этом невыполнимым, дата исполнения показателя «дрейфовала» между 2015 и 2020 гг. Сводные данные по количественным значениям целевого индикатора доли российских публикаций представлены в табл. 1. Как показывает 6-летний практический опыт реализации подобных программ, библиометрические индикаторы, используемые в официальных публикациях, играют скорее индикативную, нежели директивную роль. Достаточно красноречиво свидетельствует о, мягко говоря, необязательном характере библиометрических показателей из программных документов факт полного несовпадения прогнозируемых значений доли публикаций России в WoS (см. табл. 1) с реальными значениями этого показателя, полученными в самой системе WoS. Более того, построенная на основе библиометрического анализа за период с 1980 по 2011 гг. оптимистическая модель перспективного роста отечественной публикационной активности в WoS в 2012–2015 гг. дает мало оснований надеяться на достижение заявленных показателей. Если информационный массив WoS останется неизменным (незначительно увеличится или уменьшится в объеме обрабатываемой информации), если темпы ежегодного прироста российских научных статей не превысят 2%, а темпы прироста всех статей в мире останутся на уровне не выше 4% в год, то в 2015 г. Россия сможет опубликовать порядка 30,5 тыс. исследовательских статей, что составит всего 2,10% от общего мирового объема (рис. 1). Таблица 1. Числовые значения целевого индикатора доли российских публикаций по отношению к мировому публикационному потоку в системе «Web of Science», включенные в российские программные документы Название официального документа, содержащего индикатор Год издания документа Числовые значения целевого индикатора по годам 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2020 Стратегия развития науки и инноваций в Российской Федерации на период до 2015 г. [1] 2006 4,00% – – – – 4,70% – – Доклад Минобрнауки России «О результатах и основных направлениях деятельности на 2010–2012 г.» [2] 2009 2,40% 2,44% 2,50% – – 3,10% – – Стратегия инновационного развития РФ на период до 2020 г. [3] 2011 2,08% – – 2,30% – 2,50% 3,00% Указ Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 599 «О мерах по реализации государственной политики в области образования и науки» [4] 2012 – – – – – 2,44% – – Государственная программа Российской Федерации «Развитие науки и технологий на 2013–2020 г.» [5] 2012 2,06% 2,12% 2,21% 2,30% 2,44% 2,44% 2,50% 3,00% Примечание. Курсивом указаны доли полного несовпадения прогнозируемых значений публикаций России в WoS по годам. 3,38% 0,00% 0,50% 1,00% 1,50% 2,00% 2,50% 3,00% 3,5 0% 4,00% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Мир – все журнальные статьи Доля журнальных статей россии в WOS Мир – все журнальные статьи Доля журнальных статей России в WOS 3,16% 3,15% 2,94% 2,80% 2,63% 2,43% 2,45% 2,46% 2,42% 2,27% 2,27% 2,22% 2,18% 2,14% 2,10% Рис. 1. Доля журнальных статей России в системе «Web of Science» по отношению к общемировому массиву за период 2000–2011 гг. и прогноз на период 2012–2015 гг.
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3 Для вывода показателя доли российских статей в WoS на уровень 2,44% по отношению к общемировому массиву в 2015 г., как заявлено в Указе Президента РФ от 7 мая 2012 г. № 599 [4], необходимо увеличить публикационный массив научных статей России в 2015 г. не менее чем на 27%, или на 7,5 тыс. статей в абсолютном исчислении по сравнению с уровнем 2011 г. (рис. 2). Будет ли императивным и действенным Указ Президента РФ, покажет ближайшее будущее. Пока документальный анализ научной политики России свидетельствует, что использование библиометрических метрик, не подтвержденных точными расчетами, постановка заведомо недостижимых задач определенно формируют тупиковую ситуацию, при которой заявленный рост доли публикаций российских исследователей в общем числе публикаций в мировых научных журналах, индексируемых в WoS, до 2,44% не может быть достигнут в 2015 г. С этой точки зрения следует дать самую высокую оценку разработчикам «Стратегии развития медицинской науки до 2025 г.» (далее Стратегия), которые исключительно осторожно и обоснованно подошли к расчету индикативных показателей при разработке документа, определяющего основные направления отраслевой научной политики [6]. Так, согласно Стратегии, российским исследователям предстоит увеличить долю статей в общемировом потоке по медицине к 2013 г. до 0,6%, и в последующие 10 лет ежегодно увеличивать этот показатель приблизительно на 0,09%, чтобы достичь к 2025 г. 1,5% общемирового публикационного потока в данной области. Иными словами, разработчики программного документа вместо 2,44% к 2015 г. по Указу Президента устанавливают индикатор 1,5% к 2025 г. для журнальных публикаций по медицине, что, конечно же, является более реальным и выполнимым показателем. Вместе с тем большая часть российского профессионального медицинского сообщества затрудняется оценить абсолютные показатели публикационной активности, стоящие за этими долевыми характеристиками. Сделать подобные расчеты различных библиометрических метрик применительно к различным областям отечественной клинической медицины было целью настоящего исследования. В табл. 2 представлена в абсолютном выражении динамика числа публикаций российских исследователей в области медицины, которые должны быть проиндексированы в WoS для достижения прогнозных показателей Стратегии. Методология расчета состояла в следующем. При изучении динамики публикационного потока по клинической медицине в WoS в мире были отмечены довольно существенные колебания в публикационной активности, связанные с финансовым кризисом 2008 г., поэтому мы использовали средний показатель за последние 5 лет (с 2007 по 2011 г.), который составил 14 065 публикаций. Если допустить, что такая динамика роста останется неизменной (а это маловероятно, поскольку публикационный поток по клинической медицине имеет устойчивый во времени тренд роста за последние 30 лет), можно прогнозировать, что к 2015 г. общее число публикаций по клинической медицине, индексируемых в WoS, составит 323 423 статьи, а в 2025 г. — 464 073 статьи (см. табл. 2). Таким образом, если к 2015 г. публикационную активность российских исследовательских центров, ведущих работы в области биомедицины, нужно увеличить лишь в 1,1 раза, то к 2025 г. — уже в 4 раза (табл. 3). Доля российских публикаций по клинической медицине в WoS составила в 2011 г. 0,56% от общемирового потока медицинских журнальных статей. По этому показателю Россия уступила не только всем странам-научным лидерам и странам БРИКС (группа из пяти быстроразвивающихся стран: Бразилия, Россия, Индия, Китай, ЮжноАфриканская Республика), но даже такими государствам, как Турция, Иран, Греция, Тайвань, заняв 34-ю позицию по числу национальных публикаций (рис. 3). Однако вклад отдельных областей клинической медицины в этот интегральный публикационный поток сильно дифференцирован. В табл. 4 представлены данные, свидетельствующие о высокой публикационной активности отечественных кардиологов, психиатров, неврологов на фоне практически полного отсутствия в WoS публикаций отечественных ортопедов, отоларинголов, стоматологов. Индикаторы публикационной активности по отдельным предметным областям российской клинической медицины должны стать предметом особенно тщательного изучения при оценке и принятии управленческих решений. Например, хирургия, которая занимает верхние позиции по доле публикаций во всех развитых странах, в российском публикационном потоке представлена всего 114 публикациями в WoS за 5 лет. Российские хирурги написали в 460 раз меньше статей за 5 лет, чем их американские коллеги (табл. 5). Аналогичная ситуация с падением отечественной публикационной активности наблюдается и в онкологии (табл. 6). В предыдущих работах мы отмечали, что за последние 30 лет число российских журнальных статей в области онкологии, представленных в WoS, сократилось с 280 в 1987 г. до 75 в 2011 г., т.е. в 3,73 раза [7]. Это произошло на фоне 300-кратного роста публикаций онкологов Китая за тот же период. Из упомянутых 28 161 28 724 30 447 32 883 35 514 0 5 000 10 000 15 000 20 000 25 000 30 000 35 000 40 000 0 200 000 400 000 600 000 800 000 1 000 000 1 200 000 1 400 000 1 600 000 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Мир – журнальные статьи Россия – журнальные статьи Мир – журнальные статьи Россия – журнальные статьи Рис. 2. Прогнозируемый рост числа журнальных статей России в системе «Web of Science» в 2012–2015 гг., необходимый для достижения показателя 2,44%.
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ Таблица 3. Количественное выражение индикативных показателей публикационной активности в «Стратегии развития медицинской науки до 2025 г.» Индикативные показатели 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 Удельный вес научных публикаций российской медицинской науки в общемировом числе публикаций, % к общему числу публикаций, индексируемых в «Web of Science» 0,6 0,6 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Объем публикационного потока России по клинической медицине (число статей) 1771 1856 1940 2362 2812 3290 3796 3937 4485 5062 5667 6300 6961 Таблица 2. Реальная и прогнозируемая динамика публикационного потока по клинической медицине в России и в мире в системе «Web of Science» (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 29.11.2012 г.) Год Мир Россия Число документов в мире Изменение числа статей в WoS по отношению к предыдущему году Число документов в WoS Изменение числа статей в WoS по отношению к предыдущему году Доля документов России в мировом публикационном потоке WoS, % Реальные показатели 2001 169 221 – 1008 – 0,60 2002 166 688 (-2533) 1226 (+218) 0,74 2003 181 532 (+14844) 1294 (+68) 0,71 2004 171 718 (-9814) 1195 (-99) 0,70 2005 199 722 (+28004) 1315 (+120) 0,66 2006 196 838 (-2884) 1059 (-256) 0,54 2007 203 441 (+6603) 1082 (+23) 0,53 2008 244 452 (+41011) 1633 (+551) 0,67 2009 244 118 (-334) 1323 (-310) 0,54 2010 250 930 (+6812) 1350 (+27) 0,54 2011 267 163 (+16233) 1484 (+134) 0,56 Ожидаемые (расчетные) показатели Год Мир Россия Ожидаемое число документов в мире Ожидаемое среднее увеличение числа статей в WoS по отношению к предыдущему году Необходимое число документов в WoS для достижения индикативных показателей Изменение числа статей в WoS по отношению к предыдущему году Индикативные показатели Стратегии по доле публикаций российской медицинской науки в мировом публикационном потоке WoS, % 2012 281 228 (+14 065) 1687 (+203) 0,6 2013 295 293 (+14 065) 1771 (+84) 0,6 2014 309 358 (+14 065) 1856 (+85) 0,6 2015 323 423 (+14 065) 1940 (+84) 0,6 2016 337 488 (+14 065) 2362 (+422) 0,7 2017 351 553 (+14 065) 2812 (+452) 0,8 2018 365 618 (+14 065) 3290 (+478) 0,9 2019 379 683 (+14 065) 3796 (+506) 1,0 2020 393 748 (+14 065) 3937 (+141) 1,0 2021 407 813 (+14 065) 4485 (+548) 1,1 2022 421 878 (+14 065) 5062 (+577) 1,2 2023 435 943 (+14 065) 5667 (+605) 1,3 2024 450 008 (+14 065) 6300 (+633) 1,4 2025 464 073 (+14 065) 6961 (+661) 1,5 75 статей 2011 г. 59 работ (почти 79%) были созданы в международных авторских коллективах, в то время как в 1987 г. из 327 работ при международном участии было опубликовано всего 13 статей, или 4% публикаций. Таким образом, число международных статей по онкологии, в которых указаны российские авторы и организации, выросло в 20 раз за почти 25-летний период, но при этом общий объем российских статей в этой области медицины уменьшился в 4,36 раза. Нейронауки и клиническая неврология являются основополагающим направлением современной глобальной биомедицины и одной из самых сильных областей национальной науки, своего рода биомедицинским «мейнстримом». Однако и здесь российские публикации едва заметны для международного научного сообщества (табл. 7). В последние годы в наукометрических исследованиях широко используют такой показатель, как нормированное цитирование статей, который рассчитывается как среднее цитирование статьи по определенной предметной области в определенном году. Этот усредненный показатель по публикациям в конкретной дисциплинарной области во всем мире принимается за единицу. Из данных
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3 Рис. 3. Топ-50 стран мира с самым крупным удельным весом публикаций по клинической медицине в 2011 г. в системе «Web of Science» (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 12.10.2012 г.). USA GERMANY ENGLAND JAPAN CHINA MAINLAND ITALY FRANCE CANADA AUSTRALIA NETHERLANDS SPAIN SOUTH KOREA BRAZIL TURKEY SWITZERLAND SWEDEN INDIA TAIWAN BELGIUM DENMARK AUSTRIA POLAND GREECE SCOTLAND ISRAEL IRAN NORWAY FINLAND IRELAND SINGAPORE NEW ZEALAND RUSSIA PORTUGAL EGYPT CZECH REPUBLIC SOUTH AFRICA THAILAND MEXICO ARGENTINA SAUDI ARABIA WALES SERBIA HUNGARY MALAYSIA CHILE PAKISTAN NIGERIA CROATIA NORTHERN IRELAND ROMANIA 0 5 10 15 20 25 30 35 40 33,51 7,96 7,80 6,52 5,78 5,38 5,24 4,95 3,90 3,82 3,28 3,27 2,91 2,59 2,33 2,14 2,05 1,75 1,68 1,41 1,23 1,20 1,20 1,06 1,05 0,97 0,94 0,89 0,61 0,60 0,57 0,56 0,52 0,50 0,50 0,49 0,43 0,42 0,39 0,38 0,35 0,34 0,33 0,33 0,32 0,32 0,25 0,23 0,20 0,19 табл. 8 видно, что в 2011 г. статьи отечественных онкологов имеют показатель цитируемости, в 3 раза превосходящий среднемировой. Столь же высокие показатели цитируемости отличают публикации отечественных пульмонологов, урологов, инфекционистов, эндокринологов. Однако следует отметить, что столь впечатляющие результаты связаны с тем, что в знаменателе у россиян стоят небольшие величины. Например, в 2011 г. было опубликовано всего 75 статей отечественных онкологов, большинство работ написано в составе международных авторских коллективов, что резко повышает их цитируемость, особенно в случае публикации в составе исследовательской коллаборации. Отсутствие значимой доли национальных публикаций в таких областях, как тканевая инженерия, клеточные и генные технологии, медицинская информатика, также говорит о том, что в России необходимо интенсивно на ращивать число научных заделов для развития медицины будущего (табл. 9). Полученные в ходе исследований данные показывают, что целевые библиометрические индикаторы, заявляемые в программных документах Правительства РФ, отраслевых органов государственного управления в качестве прогнозируемых показателей, далеко не всегда основаны на корректных и проверенных расчетах. Основными ошибками в планировании таких показателей следует считать явную недооценку опережающих темпов развития научных исследований в ряде стран, ранее считавшихся аутсайдерами в области производства научного знания (Китай, Южная Корея, Индия, Бразилия, Иран, Турция и другие государства). Кроме того, имеет место явно завышенная оценка публикационных возможностей отечественной науки, которая только сейчас начинает восстанавли
РЕДАКЦИОННАЯ СТАТЬЯ ваться после затяжного кризиса 1990-х гг., связанного с чрезмерно затянувшейся трансформацией централизованной системы организации и управления научными исследованиями, функционировавшей в СССР, а также хронического дефицита бюджетного финансирования отечественной науки. Тем не менее, можно прогнозировать достижение некоторых показателей, в т.ч. увеличение доли российских публикаций в общемировом потоке научной информации при условии реализации комплекса эффективных и действенных мероприятий, направленных на рост публикационной активности отечественных исследователей за счет системы академических надбавок за публикацию в международных журналах, увеличения числа публикаций на иностранных языках, в первую очередь на английском языке, создания открытых источников (журналов), соответствующих мировому уровню, росту профессиональной квалификации российских научных кадров. Однако все перечисленные мероприятия приведут к достижению положительных результатов только в случае реализации целенаправленного и публично контролируемого бюджетного финансирования со стороны государства. Таблица 4. Доля российских публикаций по отдельным областям клинической медицины в публикационном потоке «Web of Science» в 2011 г. (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.) Предметная область Доля российских публикаций в WoS в данной области, % Клиническая медицина 0,56 Кардиология 2,12 Психиатрия 1,78 Клиническая неврология 1,21 Инфекционные болезни 0,57 Фармакология 0,56 Иммунология 0,35 Ревматология 0,32 Онкология 0,28 Пульмонология 0,24 Дерматология 0,16 Гинекология 0,11 Хирургия 0,11 Урология 0,11 Педиатрия 0,08 Стоматология 0,04 Отоларингология 0,02 Медицинская информатика 0,00 Ортопедия 0,00 Таблица 5. Число российских публикаций в системе «Web of Science» по хирургии за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.) Страна Число публикаций в WoS по хирургии США 46 686 Германия 11 028 Великобритания 9808 Канада 4959 Китай 4045 Австралия 3065 Израиль 1065 Россия 114 Таблица 6. Число российских публикаций в системе «Web of Science» по онкологии за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.) Страна Число публикаций в WoS по онкологии США 52 722 Германия 11 252 Великобритания 9043 Китай 7295 Канада 6615 Австралия 3482 Израиль 1483 Россия 353 Таблица 7. Число российских публикаций в системе «Web of Science» по нейронаукам за 2006–2010 гг. (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.) Страна Число публикаций в WoS по нейронаукам США 63 993 Германия 15 887 Великобритания 13 489 Канада 10 226 Китай 6813 Австралия 5808 Израиль 2297 Россия 1158 Таблица 8. Нормированное цитирование публикаций Россией в системе «Web of Science» в 2011 г. в различных областях клинической медицины (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 06.08.2012 г.) Область российской клинической медицины Нормированное цитирование публикаций российских ученых в WoS в 2011 г. Онкология 3,34 Пульмонология 2,10 Урология 1,42 Инфекционные болезни 1,34 Радиология и ядерная медицина 1,34 Эндокринология 1,32 Гастроэнтерология 0,74 Педиатрия 0,60 Иммунология 0,59 Хирургия 0,55 Лечебное питание 0,45 Гематология 0,40 Трансплантология 0,33 Неврология 0,18 Психиатрия 0,13 Кардиология 0,11 Стоматология 0 Дерматология 0 Медицинская информатика 0
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3 Предметом активного обсуждения в начале 2013 г. стали индикаторы публикационной активности, установленные для НИУ РАМН «Программой фундаментальных научных исследований государственных академий наук на 2013–2020 гг.». Поэтому темой заключитель ной статьи цикла станет анализ публикационного потока РАМН за 2011 г. и перспектив увеличения его объемов, определенных индикаторами этого нового документа, утвержденного Распоряжением Правительства 3 декабря 2012 г. КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ Стародубов Владимир Иванович, доктор медицинских наук, академик РАМН, вице-президент РАМН, директор ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 619-00-70 Кузнецов Сергей Львович, доктор медицинских наук, член-корреспондент РАМН, начальник Управления инновационного развития науки РАМН Адрес: 109240, Москва, ул. Солянка, д. 14; тел.: (495) 698-56-31; e-mail: kuznetsov@ramn.ru Куракова Наталия Глебовна, доктор биологических наук, заместитель начальника Управления инновационного развития науки РАМН, заведующая отделением научно-технического прогнозирования в области биомедицины ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ Адрес: 109240, Москва, ул. Солянка, д. 14; тел.: (495) 618-07-92; e-mail: idmz@mednet.ru Цветкова Лилия Анатольевна, кандидат биологических наук, заведующая сектором научно-информационного обеспечения региональных отделений РАН, ВИНИТИ РАН, главный специалист ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 618-07-92; e-mail: idmz@yandex.ru Арефьев Павел Геннадьевич, главный специалист Департамента развития профессионального образования и науки Национального фонда подготовки кадров Адрес: 123022, Москва, ул. 1905 года, д. 7, стр. 1; тел.: (495) 937-43-50 (доб. 129); e-mail: arefiev@ntf.ru Иванов Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, главный специалист ФГБУ «ЦНИИОИЗ» МЗ РФ Адрес: 127254, Москва, ул. Добролюбова, д. 11; тел.: (495) 618-07-92 Еремченко Ольга Андреевна, научный сотрудник Центра научно-технологичексой экспертизы РАНХиГС при Президенте РФ Адрес: 119571, Москва, пр-т Вернадского, д. 82; тел.: (495) 553-74-89 1. Strategiya razvitiya nauki i innovatsii v Rossiiskoi Federatsii na period do 2015 g. (Utverzhdena Mezhvedomstvennoi komissiei po nauchno-innovatsionnoi politike, protokol ot 15 fevralya 2006 g. № 1). Ministerstvo obrazovaniya i nauki Rossiiskoi Federatsii. M. 2012. URL: http://www.sci-innov.ru/files/material-static /66/str_2015.doc. 2. Doklad «O rezul’tatakh i osnovnykh napravleniyakh deyatel’nosti na 2010–2012 g.». Ofitsial’nyi sait Ministerstva nauki i obrazovaniya RF. М. 2009. URL:http://ext.mon.gov.ru/files/materials/6511/ drond2009.pdf. 3. Strategiya innovatsionnogo razvitiya Rossiiskoi Federatsii na period do 2020 g. (Utverzhdena rasporyazheniem Pravitel’stva Rossiiskoi Federatsii ot 8 dekabrya 2011 g. № 2227-р). М. 2011. URL: http://government.ru/media/2011/12/21/46988/file/ 2227-pril.doc. 4. Ukaz Prezidenta RF ot 7 maya 2012 g. № 599 «O merakh po realizatsii gosudarstvennoi politiki v oblasti obra zovaniya i nauki». Ofitsial›nyi sait Prezidenta Rossii. М. 2012. URL: http://graph.document.kremlin.ru/page.aspx?1; 1610850. 5. Programma fundamental’nykh nauchnykh issledovanii v Rossiiskoi Federatsii na dolgosrochnyi period (2013–2020 gg). (Utverzhdena rasporyazheniem Pravitel’stva Rossiiskoi Federatsii ot 27 dekabrya 2012 g. 538-r). М. 2012. URL:http://government.ru/media/2012/12/27/54214/file/ 2538.doc. 6. Strategiya razvitiya meditsinskoi nauki v Rossiiskoi Federatsii na period do 2025 g. Ofitsial’nyi sait Ministerstva zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii. М. 2012. URL:http://www.rosminzdrav.ru/ health/62/Strategiya_razvitiya_meditcinskoj_nauki.pdf. 7. Starodubov V.I., Kuznetsov S.L., Kurakova N.G., Tsvetkova L.A. Predstavlennost’ publikatsii uchenykh RAMN v Web of Science: otsenka tekushchikh pokazatelei i perspektiv ikh uvelicheniya. Vestnik RAMN. 2012; 9: 59–64. REFERENCES Таблица 9. Число российских публикаций в системе «Web of Science» за 2006–2010 гг. по клеточной биологии, клеточной и тканевой инженерии, биомедицинской инженерии, медицинской информатике (с международными сопоставлениями) (данные InCites: раздел «National Comparisons», актуальны на 25.07.2012 г.) Страна Число публикаций в WoS по клеточной биологии Число публикаций в WoS по клеточной и тканевой инженерии Число публикаций в WoS по биомедицинской инженерии Число публикаций в WoS по медицинской информатике США 44 634 2582 12 799 3501 Германия 10 552 535 2874 859 Великобритания 7984 458 2779 721 Китай 6810 378 2795 639 Канада 5494 314 2191 421 Австралия 3061 226 1163 202 Израиль 1519 124 412 93 Россия 944 11 121 9
Е.С. Куликов1, Л.М. Огородова1, М.Б. Фрейдин2, И.А. Деев1, П.А. Селиванова1, С.В. Федосенко1, Н.А. Кириллова1 1 Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация 2 ФГБУ «НИИ медицинской генетики» СО РАМН, Томск, Российская Федерация Молекулярные и фармакогенетические механизмы тяжелой бронхиальной астмы В обзоре обобщены результаты исследований по определению доминирующих механизмов формирования и персистенции воспаления при тяжелой бронхиальной астме и результаты фармакогенетических исследований детерминации ответа на лекарственные средства. Данные механизмы в перспективе могут быть использованы как в диагностических целях, так и стать новыми таргетными мишенями терапии бронхиальной астмы. Применение фармакогенетической информации сделает возможным использование персонифицированного подхода к терапии бронхиальной астмы, что позволит скорректировать технологии ведения пациента и повысить вероятность достижения контроля болезни. Ключевые слова: бронхиальная астма, терапия, тяжелая бронхиальная астма, терапевтическая резистентность, молекулярные механизмы. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ Kulikov E.S.1, Ogorodova L.M.1, Freidin M.B.2, Deev I.A.1, Selivanova P.A.1, Fedosenko S.V.1, Kirillova N.A.1 1 Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation 2 Research Institute of Medical Genetics, Tomsk, Russian Federation Molecular and pharmacogenetic mechanisms of severe asthma This review summarizes the results of studies to identify the dominant mechanisms of development and persistence of inflammation in severe asthma and results of pharmacogenetic studies of determination response to drugs. These mechanisms could potentially be used for diagnostic purposes and become the new targets of asthma therapy. Pharmacogenetic information will enable the use of a personalized approach to the asthma management which will adjust the therapy technology and increase the possibility of achieving disease control. Key words: asthma, therapy, severe asthma, therapy resistance, molecular mechanisms. Введение Согласно современной концепции астмы, тяжелая форма болезни является гетерогенным заболеванием, в структуре которого выделяют несколько клинических вариантов течения (фенотипов), существенно различающихся по характеристике [1]. Первую успешную попытку классифицировать тяжелую астму на фенотипы предпринял член экспертной группы Европейского респираторного общества по сложной астме S. Holgate в монографии «Difficult asthma» в 1999 г. [2]. Необходимо отметить, что данная клиническая группировка остается актуальной и сегодня. Американское торакальное общество (American Thoracic Society) в 2000 г. впервые опубликовало критерии терапевтически резистентной астмы [3]. Однако, несмотря на существование достаточно четко сформулированных клинических критериев отдельных фенотипов, данные знания не позволяют с достаточной степенью ясности определить фенотип-специфичный подход к терапии болезни. Основным принципом традиционной классификации GINA-2010, согласно степеням тяжести, является то, что все пациенты, находящиеся «на одной ступени» тяжести астмы, имеют сходные характеристики болезни и риск будущих обострений астмы, которые должны управляться аналогичными терапевтическими режимами. Данный классификационный подход не учитывает подтипов внутри степеней тяжести, и особенно остро это несоответствие проявляется при ведении пациентов с тяжелыми формами болезни [4–6]. Важно, что предложенные клинические группировки фенотипов бронхиальной астмы (БА) не позволяют скорректировать фармакотерапевтический подход в связи с отсутствием знаний о патофизиологических механизмах, лежащих в основе формирования фенотипов тяжелой астмы [7]. На сегодняшний день накоплено достаточно данных, чтобы утверждать, что в основе течения тяжелой астмы лежат особенности формирования и персистенции воспаления, но при этом доминирующие механизмы пока не определены [4]. Попытки группировки БА по клиническим признакам предпринимались многими ведущими учеными как для популяции астмы в целом, так и в структуре тяжелой БА, и подобные исследования проводятся до сих пор. Наиболее известными являются результаты работ, выполненных в 2006 и 2010 гг. Так, в 2006 г. S.E. Wenzel опубликовала в журнале «Lancet» обзор, в котором были проанализированы все статьи по астме в рецензируемых журналах
ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 3 за последние 20 лет, содержащие ключевые слова, определяющие фенотипическую принадлежность. Ею было определено 13 фенотипов астмы, которые классифицированы в 3 категории: клинико-физиологические фенотипы; фенотипы, связанные с воздействием триггеров, и фенотипы воспаления. Однако анализ полученных данных показал, что каждый конкретный пациент имел паттерны разных фенотипических вариантов, принадлежащих сразу к нескольким категориям, что не позволяло четко разделить фенотипы и использовать данную классификацию на практике [8]. В 2010 г. был проведен неконтролируемый иерархический кластерный анализ данных по 726 пациентам из базы данных «Severe Asthma Research Program» (Программа исследования тяжелой астмы). Пациенты, участвовавшие в данной программе, имели детализированную фенотипическую характеристику [9]. В результате анализа было выявлено 5 групп (фенотипов). Тем не менее, и в данном исследовании, выполненном на высоком доказательном уровне, все кластеры включали пациентов, которые соответствовали определению терапевтически резистентной астмы по критериям American Thoracic Society (ATS), что доказывает клиническую гетерогенность тяжелой астмы и необходимость новых подходов к идентификации фенотипов тяжелой астмы с использованием молекулярных паттернов. С точки зрения изучения проблемы неконтролируемой БА и, в частности, терапевтической резистентности, особый интерес представляет оценка роли генетических факторов в детерминации ответа на лекарственные средства. Так, например, для ряда препаратов показано, что 20–95% доли межиндивидуальной изменчивости по эффективности их метаболизма объясняется генетической вариабельностью [10]. Также установлено, что генетическая изменчивость может быть ответственна за 60–80% вариабельности ответа на ряд противоастматических препаратов [10]. В связи с этим изучение изменчивости ответа на терапию является важной задачей, которая в ближайшей перспективе способна обеспечить персонифицированный подход к лечению пациента. Молекулярные механизмы По данным современных исследований, наиболее вероятные причинные факторы и молекулы, лежащие в основе формирования тяжелой БА и терапевтической резистентности, можно условно разделить на следующие группы: дисбаланс цитокинового профиля, феномен резистентности к кортикостероидам, ангиогенез и ремоделирование бронхов, детерминация иммунного ответа в направлении Th2-звена. Экспрессия цитокинового профиля У терапевтически резистентных пациентов, находящихся на терапии высокими дозами системных кортикостероидов, в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) зарегистрировано большое число нейтрофилов, в то время как у пациентов, не получающих системные кортикостероиды, преобладает эозинофилия [11]. Наряду с повышенным содержанием эозинофилов в индуцированной мокроте регистрируют большое число нейтрофилов и высокий уровень интерлейкина (IL) 8 [11]. Необходимо также отметить, что у тяжелых пациентов с частыми обострениями имеют место достоверно более высокие уровни проэозинофильных цитокинов по сравнению с больными с фиксированной бронхиальной обструкцией [12]. В период тяжелых обострений, фатальных атак преобладает нейтрофильное воспаление [11]. В исследовании Л.М. Огородовой и П.А. Селивановой (2008) было показано, что в БАЛ пациентов с «brittle»фенотипом определяется более низкий общий цитоз за счет сниженного содержания лимфоцитов, эозинофилов и эпителиальных клеток по сравнению со среднетяжелой астмой, а в БАЛ больных с фенотипом «астма с фиксированной обструкцией» преобладают нейтрофилы [13]. Таким образом, имеются различные паттерны воспаления при астме с фиксированной бронхиальной обструкцией и хаотичной нестабильной (brittle) астме. Повышенные концентрации провоспалительных цитокинов, потенциально способные активировать каскад воспалительных процессов, могут объяснить тяжесть клинического течения заболевания. Так, у пациентов с тяжелой астмой регистрируют более высокие уровни IL 4, 5, 11, трансформирующего фактора роста (TGF) β, эотаксина [14]. К интерлейкинам с наиболее выраженным провоспалительным эффектом можно отнести IL 4, 5, 10, 13. Адекватная противовоспалительная терапия сопровождается снижением содержания провоспалительных цитокинов, медиаторов и эффекторных клеток, что может подтверждать корреляцию повышенного уровня цитокинов со степенью тяжести заболевания. Механизма, объясняющего повышенную интенсивность синтеза провоспалительных медиаторов, на данный момент не установлено. С другой стороны, сниженная экспрессия противовоспалительных цитокинов также может играть роль в формировании тяжелой астмы. IL 13 и 4 опосредуют свои провоспалительные эффекты посредством взаимодействия с IL 13Rα1 и IL 4Rα. Прямой эффект IL 13 на эпителий бронхов приводит к повышению неспецифической бронхиальной гиперреактивности (БГР) и гиперпродукции слизи даже в отсутствии признаков воспаления [15]. Также экспрессируется IL 13Rα2, который функционально не способен к передаче сигнала, но при этом обладает высоким аффинитетом к IL 13. По последним данным, трансмембранная форма IL 13Rα2 может ослаблять действие IL 13 и 4 [15]. Таким образом, снижение уровня экспрессии IL 13Rα2 может быть причиной персистенции воспаления у больных с тяжелой БА. Также IL 13 является важным Тh2-цитокином, участвующим в эозинофильном воспалении и способствующим переключению В клеток на продукцию IgЕ. Формирование резистентности к кортикостероидам В основе терапевтической эффективности кортикостероидов при лечении астмы лежит способность данной группы препаратов блокировать экспрессию провоспалительных цитокинов через подавление активности NF-κB. Показано, что у пациентов, длительно принимающих системные кортикостероиды, экспрессия NF-κB достоверно выше, чем у пациентов, получающих терапию ингаляционными кортикостероидами (ИКС) (p <0,001), пациентов, прежде не получавших терапию (p <0,04), и в группе контроля (p <0,01) [16]. Понятие терапевтической резистентности неразрывно связано с чувствительностью к кортикостероидам. Кортикостероидная резистентность определяется как отсутствие прироста объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) или пиковой объемной скорости выдоха (ПСВ) более чем на 15% по отношению к исходным значениям после назначения 30–40 мг преднизолона в течение 2 нед.
Большая часть кортикостероид-резистентных пациентов приобретает резистентность в процессе заболевания. В процессе длительной иммуностимуляции, опосредованной цитокинами, развивается дефект связывания кортикостероидного (глюкокортикоидного) рецептора (ГКР) в Т клетках [17]. Лишь небольшая группа больных обладает первичной резистентностью, которая характеризуется отсутствием побочных эффектов и изменений утреннего уровня кортизола при применении высоких доз кортикостероидов. Молекулярная основа данного типа резистентности заключается в снижении числа центров связывания внутри клетки [17]. Среди молекулярных механизмов формирования резистентности к кортикостероидам в настоящее время рассматривают дефект связывания с лигандом, нарушение ядерной транслокации и альтернативный сплайсинг рецепторов. Установлено, что резистентные к терапии индивидуумы не имеют нарушений в секреции эндогенного кортизола и в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе [18]. По данным опубликованных исследований, до сих пор не было выявлено мутаций ГКР у резистентных пациентов. Описано 2 типа дефектов связывания с лигандом. Наиболее распространенным является дефект первого типа — снижение аффинитета ГКР. Данный дефект является специфичным для Т клеток. Менее распространена сниженная плотность ГКР при нормальной степени аффинитета — этот эффект специфичен для мононуклеаров [19]. Механизмы нарушения ядерной транслокации ГКР точно не установлены, но предполагается, что это может быть связано с нарушенным фосфорилированием ГКР системой МАРК (mitogen-activated protein kinase) и частичным взаимодействием с транспортным протеином — импортином. Анализ связывающей способности не показал нарушений аффинитета в комплексе лиганд–рецептор, но установил сниженное число рецепторов, способных к связыванию с ДНК у резистентных пациентов. У части резистентных больных наблюдается нормальная ядерная транслокация ГКР, но воздействие дексаметазона не приводит к достаточному стимулированию ацетиляции Н4-гистона [20]. Таким образом, кортикостероиды не способны активировать гены, отвечающие за противовоспалительный эффект, и не могут подавить экспрессию воспалительного каскада. Причиной терапевтически резистентной астмы может быть и альтернативный сплайсинг ГКР, который приводит к генерации ГКР-β, который не только не способен образовывать с молекулой кортикостероида комплекс лиганд–рецептор, но и препятствует активации нативного ГКР [21]. Так, у пациентов с резистентностью в БАЛ регистрируют более высокие уровни ГКР-β по сравнению с индивидуумами, чувствительными к терапии, и группой контроля [21]. Более того, высокий уровень экспрессии ГКР-β зафиксирован и в Т клетках дыхательных путей [21]. Однако исследования экспрессии IL 8 и GM-CSF в периферической крови у пациентов с резистентной астмой не показали взаимосвязи между содержанием данных цитокинов, снижением активности мРНК ГКР-α и увеличением уровня экспрессии ГКР-β [21]. Таким образом, отсутствие дисбаланса ГКР-α, ГКР-β в периферических мононуклеарах может свидетельствовать о нарушении внутриклеточного транскрипционного комплекса — дисфункции транскрипционных факторов NF-κB и AP-1 (activating protein-1), что в свою очередь может приводить к неспособности ГКР повышать/ подавлять активность кортикостероид-зависимых генов. Увеличенная экспрессия и активация NF-κB в эпителии бронхов потенциально может подавлять противовоспалительный эффект глюкокортикоидов в условиях ограниченного числа ГКР. Данный феномен можно отнести к потенциальному механизму формирования резистентности. Выраженное ремоделирование бронхов и ангиогенез Важность ремоделирования бронхиальной стенки как компонента тяжелой астмы доказана во многих исследованиях, демонстрирующих взаимосвязь процессов ремоделирования с тяжестью заболевания и степенью бронхиальной обструкции [22]. Для тяжелой астмы, по сравнению со среднетяжелой, характерны некоторые особенности ремоделирования стенки бронха. Так, при тяжелом течении заболевания наблюдается достоверно более выраженное утолщение базальной мембраны, гипертрофия эпителия и более интенсивный ангиогенез [22–24]. При этом паттерн ремоделирования, по данным некоторых авторов, носит фенотип-специфичный характер. Так, в слизистой оболочке бронхов пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА явления ремоделирования носят более выраженный характер (снижение объемной плотности и высоты покровного эпителия, уменьшение числа реснитчатых и бокаловидных эпителиоцитов, снижение относительного объема желез, значительное увеличение толщины базальной мембраны и относительного объема соединительной ткани) по сравнению с больными средней степени тяжести [25]. В свою очередь, фенотип «астма с фиксированной обструкцией» отличается от «brittle»-БА более выраженным утолщением базальной мембраны и снижением высоты эпителиального пласта. Наблюдается и более выраженная гипертрофия гладкомышечных клеток, при этом в группе тяжелых пациентов регистрируется достоверно более развитый слой гладкомышечной ткани с характерным снижением расстояния между слоем эпителия и мышечным слоем [22]. Гипертрофированные миоциты при тяжелой БА интенсивно экспрессируют IL 8 и эотаксин, обладающие провоспалительным эффектом. Гиперплазия гладкомышечной ткани, истончение базальной мембраны служат причиной комплексного взаимодействия между мезенхимальными факторами роста — TGF β, эпидермальным фактором роста (EGF), инсулиноподобным фактором роста (IGF) и их рецепторами [26]. По последним данным, гипоксия приводит к активации синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и индуцированного гипоксией транскрипционного фактора-1α (HIF-1α), которые активируют ангиогенез, что приводит к нарушению микроциркуляции и усилению интенсивности воздействия элементов воспалительного каскада [27]. Важную роль играет дисбаланс деградативных энзимов — металлопротеиназы 9 (MMP-9) и тканевого ингибитора металлопротеиназ TIMP-1. При тяжелой астме обнаружено повышение экспрессии MMP-9 и снижение TIMP-1 [28]. Низкий коэффициент соотношения MMP-9/TIMP-1 наблюдается у больных с терапевтической резистентностью как следствие того, что процессы бронхиального фиброгенеза у них преобладают над воспалением. Таким образом, ремоделирование бронха при тяжелой БА можно рассматривать не только как статический компонент, формирующий бронхиальную обструкцию, но и как компонент, участвующий в воспалительном каскаде, способствующий персистенции воспаления. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ