Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2012, № 8

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

Академик РАН и РАМН И.И. Дедов, академик РАМН Г.А. Мельниченко, А.К. Липатенкова 

Эндокринологический научный центр, Москва

Современная нейроэндокринология

Ключевую 
роль 
в 
развитии 
нейроэндокринологии сыграли открытия, сделанные в начале — середине ХХ столетия и продемонстрировшие способность 
нейронов гипоталамической области мозга секретировать пептидные нейрогормоны. Первоначально исследовались нейроны преоптического ядра гипоталамуса рыб, 
соответствующие нейронам супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса млекопитающих, 
изучалась их способность синтезировать нонапептиды 
(аналоги окситоцина и вазопрессина), транспортировать 
их по аксонам в заднюю долю гипофиза и выделять в общий кровоток [1, 2]. Последнее роднило 
нервные клетки гипоталамуса с секреторными клетками эндокринных желез, и этот феномен был назван 
нейросекрецией [3]. 
Последующие исследования продемонстрировали, 
что способность секретировать пептидные нейрогормоны 
свойственна не только гипоталамической области мозга, 
а практически всей центральной и периферической 
нервной системе [4–6]. В гипоталамусе были найдены 
популяции мелкоклеточных нейронов, регулировавших 
функцию переднего отдела гипофиза с помощью стимулирующих и ингибирующих факторов (либеринов 
и статинов), транспортируемых в аденогипофиз из 
нервных отростков в области срединного возвышения через гипоталамо-гипофизарную портальную 
систему. Среди исследователей, занимавшихся изучением гипоталамо-гипофизарной регуляции, особое 
место занимают А. Shally и R. Guillemin, выделившие 
множество кандитатов на роль нейропептидов, за что 
в 1977 г. им была присуждена Нобелевская премия 
по медицине. 
Важнейшим этапом в понимании синтеза гормонов 
стало обнаружение рецепторов к гормонам периферических эндокринных желез на мембранах секреторных 
нейронов гипоталамуса, что стало основой теории механизма обратной связи. Секреторные клетки гипоталамуса и гипофиза получают информацию об уровне гормональной активности эндокринной периферии и в случае 
ее гипо- или гиперфункции корректируют нарушенный 
гормональный баланс, выделяя в портальное русло гипофиза, соответственно, стимулирующие или тормозящие 
нейрогормоны [7]. Необходимо отметить, что гипоталамус — филогенетически древнейший отдел промежуточного мозга — выступает в роли связующего звена 
между эндокринной и вегетативной нервной системой. 
К нему подходят волокна сенсорных нейронов от всех 
висцеральных, вкусовых и обонятельных рецепторов. 
Через продо лговатый и спинной мозг происходит регуляция сердечного ритма, кровяного давления, дыхания 
и перистальтики. В других участках гипоталамуса лежат 
специальные центры, от которых зависят не только физиологические потребности, такие как голод, жажда, сон, 
но также и поведенческие реакции [8].

В многочисленных экспериментах было показано, что регуляция синтеза гормонов по принципу отрицательной обратной связи сохраняется 
после полного отделения медиальной области гипоталамуса от остальных отделов центральной нервной 
системы. Роль центральной нервной системы заключается в приспособлении регуляции гормонального 
синтеза к внутренним и внешним факторам среды. 
В стрессовых ситуациях возрастает секреция кортизола 
корой надпочечников в результате увеличения активности нейронов медиальной области гипоталамуса, 
что ведет к усиленному выделению кортикотропинрилизинг-фактора 
в 
срединном 
возвышении 
[9]. 
Центральная регуляция гипоталамо-гипофизарной эндокринной системы осуществляется преимущественно 
центрами преоптической области, лимбической системы 
и среднего мозга. Влияние этих центров переключается 
через латеральную область гипоталамуса. Существуют 
предположения, что сигналы от этих центров передаются нейронами, медиаторами которых служат норадреналин, 
дофамин 
или 
серотонин. 
Возможно, 
к 
этим 
центрам 
также 
поступает 
информация 
о содержании эндокринных гормонов в плазме крови 
по принципу обратной связи. Нейроны, входящие 
в состав регуляторных систем, способны специфически реагировать на гормоны эндокринных желез 
и накапливать их [5]. 
Гипоталамо-гипофизарная система — уникальная 
функциональная система, позволяющая контролировать активность периферических желез, что в свою 
очередь формирует координированну ю эндокринную, 
поведенческую и автономную реакцию, необходимую 
для поддержания гомеостаза. В работе данной системы 
можно выделить важнейшие регулирующие звенья, или 
оси: гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную, гипоталамогипофизарно-надпочечниковую, 
гипота ламогипофизарно-гонадотропную, а также регулирующие 
механизмы гормона роста и пролактина. При пато логии любого уровня в нейрогипофизарной системе 
развиваются сложные многокомпонентные синдромы, 
обусловленные недостатком или избытком ее конечного продукта — гормона периферических желез, приводящие к дисфункции практически всех систем орга низма. 
К важнейшим нейроэндокринологическим синдромам 
относятся гиперкортицизм, акромегалия и карликовость, 
гиперпролактинемия, а также синдромы, связанные 
с нарушением репродуктивной функции. 

Синдром гиперкортицизма. Болезнь 
Иценко—Кушинга

История изучения синдрома Иценко—Кушинга неразрывно связана с выдающимся канадским нейрохирургом 

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 8

Гарвеем Уильямом Кушингом, опубликовавшим в 1932 г. 
свою работу «Базофильные аденомы гипофиза и их клинические проявления», которая стала отправной точкой 
в понимании патогенеза заболевания. В своей работе 
автор высказал предположение, что типичные клинические проявления заболевания обусловлены развитием 
гормонально-активной базофильной опухоли гипофиза. 
В отечественной истории особая роль отведена воронежскому невропатологу Николаю Михайловичу Иценко, 
который в 1924 г. опубликовал клинические описания
15 пациентов с багрово-цианотичным цветом лица, специфическим перераспределением подкожной жировой 
клетчатки, «мраморностью» кожных покровов, стриями 
на передней брюшной стенке, повышением артериального давления и нарушением менструального цикла. 
При патологоанатомическом исследовании были выявлены изменения в области серого бугра, супраоптического и паравентрикулярного ядер, кисты и кровоизлияния в гипофизе. Автор предположил, что вышеуказанные изменения лежат в основе патогенеза болезни 
(названной позже именами ученых — Иценко—
Кушинга). К сожалению, эта работа была опубликована 
в местных медицинских журналах и долгое время не была 
доступна ни советским врачам и ученым, ни их коллегам 
за рубежом.
Механизм регуляции секреции глюкокортикоидов 
представлен прямыми и обратными связями. Прямые 
связи реализуются кортиколиберином гипоталамуса 
и вазопрессином. Усиливают эффекты кортиколиберина 
адреналин и ангиотензин II, ацетилхолин, норадреналин, 
адреналин, серотонин, холецистокинин, бомбезин, атриопептид, а ослабляют — опиоидные пептиды, гаммааминомасляная кислота. Глюкокортикоиды, циркулирующие в крови (кортизол), в гипоталамусе тормозят 
секрецию кортиколиберина, а в гипофизе — секрецию 
кортикотропина. Обратная связь имеет отрицательную 
направленность и замыкается как на уровне гипоталамуса 
(подавление секреции кортиколиберина), так и гипофиза 
(торможение секреции кортикотропина). Продукция 
кортикотропина резко возрастает при действии на организм стрессорных раздражителей: например, холода, 
боли, физической нагрузки, повышения температуры 
тела, эмоций, а также под влиянием гипогликемии 
(снижение сахара в крови), при этом суточная ритмика 
секреции исчезает [10]. 
В основе болезни Иценко—Кушинга лежит нарушение 
обратной связи в функциональной системе гипоталамус –
гипофиз — кора надпочечников, характеризующееся 
постоянно высокой активностью гипофиза и гиперплазией кортикотропов или — значительно чаще — развитием адренокортикотропных гормон-продуцирующих 
аденом гипофиза и, как следствие, гиперплазией коры 
обоих надпочечников. В результате этого повышается 
скорость продукции и суммарная суточная экскреция 
практически всех фракций кортикостероидов с развитием 
симптомов гиперкортицизма.
Вопрос патогенеза болезни Иценко—Кушинга остается открытым и требует дальнейших молекулярнобиологических, иммуногистохимических и генетических 
исследований. Согласно одной из концепций, развиваются рецепторно-пострецепторные дефекты [11]. Под 
влиянием избыточной стимуляции кортикотропинрилизинг-гормона, проопиомеланокортина, гормона 
роста кортикотрофы начинают экспрессировать широкий 
спектр рецепторов, что повышает их чувствительность к 
аномальным стимулам, обусловливающим чрезмерную 
пролиферацию. Наличие рецепторов к кортикотропин
рилизинг-гормону, соматотропину, дофамину, вазопрессину было подтверждено многочисленными исследованиями [12, 13]. Большое внимание уделяется развитию 
дефектов в системе протоонкогенов и опухолевых супрессоров. Вследствие хромосомных мутаций в питуиците 
наблюдается повышенная экспрессия протоонкогенов 
и снижение генов-супрессоров, что приводит к клональному росту опухолевой клетки. Помимо хромосомных 
мутаций, патологически трансформировать клеточный 
цикл способны ростовые факторы (сосудистый фактор 
роста, фактор роста фибробластов), цитокины, грелин, 
обусловливающие чрезмерную пролиферацию и неконтролируемую гормональную секрекцию. 
Симптомы болезни Иценко—Кушинга связаны 
с 
хронической 
длительной 
гиперкортизолемией. 
Ее характерные признаки: атипичное ожирение с отложением жира в области лица, шеи, туловища и его отсутствие на конечностях, багрово-цианотичные стрии 
на коже, «матронизм», повышенное артериальное 
давление и медленно нарастающие явления миокардиодистрофии, остеопороз, хронические воспалительные 
процессы, сахарный диабет, нарушение репродуктивной 
функции, депресии. Несмотря на яркую клиническую 
картину заболевания, диагностика гиперкортицизма 
и определение его генеза остаются наиболее сложными 
проблемами в клинической эндокринологии. Нередко 
встречаются ситуации, когда пациент с характерными 
внешними и клиническими проявлениями гиперкортицизма длительное время наблюдается у различных 
специалистов, получает безуспешное симптоматическое 
лечение по поводу артериальной гипертензии, опсо- 
или аменореи, сахарного диабета, депрессии, и только 
спустя несколько лет попадает на прием к эндокринологу. Средняя продолжительность болезни от первых 
симптомов до постановки диагноза составляет 6 лет: 67% 
пациентов диагностируются после смены врача, постоянно наблюдающего их, или вследствие попадания в больницу из-за осложнений основного заболевания, и только 
33% больных диагностируются семейным или участковым 
врачом. 
Поздняя 
диагностика 
приводит 
к тяжелым осложнениям, связанным с длительно протекающим гиперкортицизмом, что обусловливает стойкую 
инвалидизацию, приводит к сокращению продолжительности жизни и ранней смертности лиц трудоспособного 
возраста.
В настоящее время к основным патогенетическим 
методам лечения относят нейрохирургическую аденомэктомию и различные виды лучевой терапии. Появление 
и развитие трансфеноидальной техники, нейронавигации, 
интраоперационной 
магнитно-резонансной 
томографии открыли новую эпоху в лечении пациентов с болезнью Иценко—Кушинга. По данным 
различных авторов, успех от проведенного оперативного лечения со стойкой ремиссией заболевания наблюдается в 80—89% случаев [14]. Нейрорадиохирургия 
также используется в качестве самостоятельного метода 
лечения болезни Иценко—Кушинга. В ней используется облучение протонами, мегавольтным тормозным 
излучением на медицинских ускорителях, гамма-лучами 
на установке гамма-нож. С 1978 г. протонотерапия 
с успехом используется в ФГБУ «Эндокринологический 
научный центр» (ЭНЦ) на базе Государственного научного центра РФ «Институт теоретической и экспериментальной физики». При оценке отдаленных результатов 
протонотерапии у пациентов с болезнью Иценко—
Кушинга, проведенной в ФГБУ ЭНЦ, у 90% пациентов 
наблюдалось значительное клиническое улучшение, 

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

у 80% — клинико-гормональная ремиссия заболевания [15]. Однако, несмотря на успехи трансназальной 
трансфеноидальной хирургии и радиохирургии, рецидив 
болезни Иценко—Кушинга, по данным различных 
авторов, варьирует в пределах 15—22% [16, 17]. Таким 
образом, требуется не только дальнейшее развитие новых 
подходов в лечении, но и разработка медикаментозных 
препаратов. Большие надежды возлагают на новый аналог 
соматостатина — пасиреотид (SOM230), который в настоящее время проходит третью фазу клинических испытаний. По данным М. Colao и соавт., уровень свободного 
кортизола в моче достиг нормы на 6-м мес терапии у 14,6 
и 26,3% пациентов, страдающих болезнью Иценко—
Кушинга, 
распределенных 
для 
приема 
препарата 
по 600 и 900 мкг 2 раза в сут, соответственно [18]. После 
12 мес лечения полученные результаты доказали наличие 
устойчивого эффекта. Возможно, терапия пасиреотидом в 
будущем позволит получить биохимический контроль над 
болезнью Кушинга при неэффективности других методов
лечения.

Синдром акромегалии и карликовости

Гормон роста играет ключевую роль в процессах 
роста и развития организма. Гормон роста является основным гормоном, стимулирующим линейный 
рост. Он способствует росту костей в длину, росту 
и дифференцированию внутренних органов, развитию 
мышечной ткани. Основные эффекты соматотропина на 
уровне костной ткани состоят в стимуляции роста хряща 
и синтеза белка, а также индуцировании митоза клеток. 
Ростостимулирующие воздействия гормона роста опосредуются через инсулиноподобные факторы роста (ИФР-1, 
ИФР-2), которые синтезируются главным образом 
в печени под влиянием соматотропина [9].
 Секреция соматотропина гипофизом имеет пульсирующий характер с выраженным суточным ритмом. 
Основное его количество секретируется в ночное 
время, в начале глубокого сна, что особенно выражено 
в детстве. Регуляция секреции гормона роста осуществляется посредством рилизинг-фактора (соматолиберина) и ингибирующего фактора (соматостатина). 
Их эффекты опосредуются гипоталамическими нейротрансмиттерами, которые оказывают либо стимулирующее (α-адренергические, серотонинергические, дофаминергические рецепторные системы), либо ингибирующее (α-адренергические и серотонинергические антагонисты, β-адренергические агонисты) влияние. Кроме 
того, cтимулируют секрецию гормона роста грелин, сон, 
физические упражнения, употребление большого количества белков с пищей. Подавляют секрецию гормона 
роста высокая концентрация гормона роста и инсулиноподобного фактора роста-1 в плазме крови (действие 
по принципу отрицательной обратной связи на гипоталамус и переднюю долю гипофиза), гипергликемия, 
высокое 
содержание 
свободных 
жирных 
кислот 
в плазме крови [9, 10]. 
Недостаток гормона роста в детском возрасте связан 
в основном с генетическими дефектами и вызывает 
задержку роста, а также полового созревания. Во взрослом 
возрасте дефицит гормона роста вызывает усиленное 
отложение жира на теле. Выявлены гены HESX1 и LHX3, 
которые контролируют развитие гипофиза и различных 
структур переднего мозга, а также ген PROP1, контролирующий созревание клеток передней доли гипофиза [19]. 
Мутации этих генов приводят к нехватке гормона роста, 

или полигормонной недостаточности. Мутации гена 
рецептора гормона роста с потерей функции приводят 
к развитию синдрома Ларона. 
С 1985 г. в клинической практике используются рекомбинантные препараты гормона роста человека. Согласно материалам международного научного
общества по изучению соматотропного гормона — 
СТГ (2001), около 100 тыс. детей во всем мире получают лечение рекомбинантным гормоном роста чело-
века. До этого, с 1958 г., во всех странах использовались исключительно препараты соматотропного гормона, 
полученные экстрактным путем из гипофизов трупов 
человека. Генно-инженерные препараты соматотропина 
позволили добиться значительных успехов в лечении 
пациентов с соматотропной недостаточностью, то есть 
возможности достижения нормального роста и полноценного качества жизни этих людей [20].
Избыток гормона роста в препубертатном периоде — 
до закрытия зон роста — приводит к гигантизму. После 
полового созревания, когда эпифизарные пластинки 
закрываются, и прекращается удлинение костей, избыток 
гормона роста вызывает акромегалию.
Первое сообщение об акромегалии было заслушано 
в 1772 г. на заседании Академии хирургии во Франции. 
В 1912 г. Г. Кушинг и С. Бенда впервые высказали гипотезу о развитии акромегалии вследствие гиперфункции 
гипофиза (ацидофильной опухоли). 
В настоящее время в патогенезе развития соматотропином большое внимание уделяется пермиссивному влиянию соматолиберина, а также мутациям 
альфа-субъединицы G-белка. В результате образования 
Gsp-онкогена происходит чрезмерная активация рецепторов соматолиберина, и развивается гиперплазия и автономная секреция гормона роста соматотрофами [21, 22]. 
В соматотропиномах гипофиза с меньшей частотой обнаруживается повышенная активность и других клеточных 
протоонкогенов, в частности протеинкиназы С (РКС) — 
фермента семейства кальций- и фосфолипидзависимых 
белковых киназ. РКС, являясь важным энзимом в передаче клеточных сигналов в гипофизе, стимулирует форболовые эстеры, способствующие опухолевому развитию. 
Более того, инвазивный рост опухоли сочетается с обнаружением мутации V3 области альфа-изоформы РКС. 
Не исключена также роль в гипофизарном туморогенезе 
мутаций мощного онкогена — гена, трансформирующего 
опухоль гипофиза — PTTG [21]. Повышение экспрессии 
данного онкогена более чем на 50% отмечено в большинстве соматотропином гипофиза, а самая высокая 
экспрессия — в активных опухолях с инвазией в клиновидную кость. Повышение экспрессии PTTG приводит 
к нарушению разделения хромосом, ведущему к потере 
или появлению избыточной хромосомы. Последующая 
хромосомная анеуплоидия может привести к активации 
протоонкогенов или потере гетерозиготности опухольсупрессорных генов [23].
Клиническая картина у больных с акромегалией 
складывается из симптоматики, обусловленной избыточной секрецией СТГ/ИРФ-1, и включает в себя отечность мягких тканей, увеличение размера кольца и обуви, 
повышенную потливость, огрубение черт лица, прогнатизм, увеличение языка, боли в суставах, ночное апноэ, 
нарушения углеводного обмена, артериальную гипертонию. Акромегалия относится к медленно прогрессирующим заболеваниям. Как правило, от появления 
первых симптомов заболевания до установления диагноза 
проходит приблизительно 8 лет [24]. При этом причиной 
обращения пациента часто служат не характерные изме

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 8

нения внешности, а поздние осложнения аромегалии, 
такие как сердечно-сосудистые и респираторные заболевания, а также злокачественные новообразования 
(рак кишечника и молочных желез), симптомы, обусловленные сдавлением опухолевой тканью окружающих 
структур: нарушение зрения вследствие компрессии 
зрительных нервов, головные боли и другие. Поздняя 
диагностика акромегалии приводит к ранней инвалидизации пациентов, а также значительному снижению 
продолжительности жизни (на 10—15 лет) и повышенной смертности. С января 2005 года в РФ работает единый реестр больных с акромегалией, что значительно повысило выявляемость заболевания в регионах. Кроме того, работа реестра позволила осуществлять высокотехнологичную помощь данной группе 
пациентов, организовывать динамическое наблюдение. 
Имеются несколько основных методов лечения больных 
с акромегалией: хирургический, лучевой терапии, медикаментозный и комбинированный. Усовершенствование 
транссфеноидального доступа делает этот вид лечения 
методом 
выбора 
при 
микроаденомах, 
эндоселлярных опухолях [25]. Успешная операция приводит 
к быстрому снижению уровня соматотропина и в ряде 
случаев к излечению заболевания. Однако у 40—60% 
больных ввиду большого размера и инвазивного роста 
опухоли радикальное удаление соматотропиномы невозможно, и необходима дополнительная терапия. Вопрос 
о тактике ведения пациентов после неэффективного хирургического лечения остается спорным. Среди 
возможных методов дополнительной терапии могут 
обсуждаться повторное оперативное вмешательство, 
лучевая или медикаментозная терапия (аналоги соматостатина, агонисты дофамина). Повторная операция 
сопряжена с высоким риском послеоперационных осложнений, результат лучевой терапии отсрочен во времени и 
сопровождается обязательным развитием гипопитуитаризма. При выборе медикаментозного лечения предпочтение отдают аналогам соматостатина, которые считают 
более эффективными и безопасными средствами по сравнению с агонистами дофамина, однако эти препараты 
отличает высокая стоимость и болезненный (парентеральный) способ введения. Кроме того, около 1/3 больных, 
получающих лечение аналогами соматостатина, не достигают ремиссии заболевания [26]. Чувствительность к 
препаратам зависит от наличия в опухолевых клетках 
соматостатиновых рецепторов. В ряде случаев повысить эффективность терапии аналогами соматостатина 
позволяет их совместное применение с агонистами дофамина, что, видимо, обусловлено ролью дофаминовых 
рецепторов [27]. Своевременное и адекватное лечение 
этого заболевания позволяет снизить риск смертности 
среди больных акромегалией до общепопуляционного 
уровня [28]. 

Синдром гиперпролактинемии. 
Пролактин

Пролактин — гормон полипептидной природы, продуцируемый аденогипофизом. Cинтез пролактина стимулируется многими либеринами (пролактин-рилизинг факторами), среди которых вазоактивный тонкокишечный 
пептид, тиролиберин и пролактолиберин. Основным 
ингибирующим фактором синтеза пролактина считается дофамин, вырабатываемый в нейронах гипоталамуса. При высокой секреции пролактина стимулируется 
продукция в гипоталамусе дофамина, и секреция пролак
тина снижается. Выработку пролактина также стимулируют эстрогены и комплекс гормонов, сопровождающих 
беременность [9, 10]. 
Гиперпролактинемия — наиболее часто встречаемый биохимический маркер гипоталамо-гипофизарной 
дисфункции, с которой сталкиваются в клинической 
практике эндокринологи. Несмотря на то, что пролактиномы составляют до 45% общего количества гипофизарных аденом, не только они являются причиной гиперпролактинемии [29]. Повышенная секреция пролактина может наблюдаться при различных клинических 
и физиологических состояниях (стресс, период лактации), 
во время приема некоторых лекарственных препаратов. Гиперпролактинемией сопровождаются заболевания, приводящие к нарушению функции гипоталамуса: различные инфекции, инфильтративные процессы, 
опухоли (глиомы, менингиомы), повреждение гипофиза 
различной этиологии, заболевания других эндокринных 
желез — вторичный гипотиреоз, эктопированная 
секреция гормонов, синдром поликистозных яичников, 
тяжелые соматические состояния.
Наиболее частые и значимые клинические проявления 
гиперпролактинемии у женщин: нарушение менструального цикла, бесплодие, психоэмоциональные нарушения, 
ожирение, избыточное оволосение; у мужчин — импотенция, бесплодие. Почти у 19% пациенток с бесплодием 
наблюдается повышенный уровень пролактина, а среди 
больных с аменореей гиперпролактинемия имеет место 
у каждой 4-й женщины. Частота гиперпролактинемии 
у мужчин с эректильной дисфункцией составляет до 20%, 
при бесплодии — до 30% [30].
Ведущее место в лечении гиперпролактинемии занимает медикаментозная терапия агонистами дофамина 
[31]. Препараты, способные снижать секрецию пролактина, делятся на 2 группы: производные алкалоидов 
спорыньи (эрголиновые) и препараты, не относящиеся 
к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые). 
Неэрголиновые препараты являются производным трициклических бензогуанолинов, синтезированным специально для снижения уровня пролактина (Норпролак); 
обладают селективным и пролонгированным действием. 
Агонисты дофамина снижают синтез и секрецию пролактина, уменьшают размеры лактотрофов, а также подавляют
пролиферацию клеток, что, в свою очередь, позволяет 
достичь значительного уменьшения размеров опухоли. 
Во многих исследованиях продемонстрирована эффективность агонистов дофамина, сопоставимая с трансназальной аденомэктомией [32, 33]. Однако, несмотря на 
достигнутые успехи медикаментозной терапии в лечении 
гиперпролактинемии, вопрос о необходимости оперативного лечения, лучевой терапии в случае резистентности 
к медикаментозным препаратам остается открытым, 
поэтому разработка алгоритмов лечения синдрома гиперпролактинемии остается актуальным направлением 
клинических исследований. 
Особое внимание уделяется вопросу гиперпролактинемии и беременности. На фоне коррекции гиперпролактинемии с помощью препаратов — агонистов дофамина овуляция, а следовательно, и фертильность восстанавливаются более чем в 90% случаев. У многих пациенток репродуктивного возраста, планирующих беременность, возникают вопросы: как влияют агонисты 
дофамина на внутриутробное развитие плода и каково 
влияние самой беременности на опухоль. В исследовании С. Gemzell и соавт. проанализировали данные 
187 пациенток с пролактиномами, у которых наступила 
беременность [34]. Клинически значимый риск увели

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

чения размеров микроаденом гипофиза во время беременности достигает 5,5%. В отношении увеличения размеров 
макроаденомы гипофиза при беременности риск значительно выше — 25–50%. Применение в подобных случаях 
агонистов дофамина достоверно снижает выраженность 
симптомов увеличения размеров опухоли. Возможно, 
использование агонистов дофамина в профилактических целях во время беременности предотвратило бы 
дальнейший рост опухоли, предупредило бы прерывание 
беременности и экстренную трансфеноидальную аденомэктомию в некоторых случаях. Длительное наблюдение 
за детьми, рожденными женщинами, беременность 
которых наступила на фоне приема бромокриптина, патологии не выявило [35, 36]. Здоровье этих детей не отличается от средних показателей в популяции.
Несмотря на возрастающее количество пациенток, 
у которых беременность развилась на фоне гиперпролактинемии, результаты исследований остаются спорными 
и требуют дальнейшего комплексного изучения течения 
беременности, родов и перинатальных исходов. 

Репродуктивная система: 
гонадотропные гормоны

Репродуктивная система находится под непосредстенным 
влиянием 
гипоталамо-гипофизарной 
системы. В гипоталамусе синтезируется и секретируется 
гонадотропин-рилизинг-гормон (рилизинг-гормон лютеинизирующего гормона, гонадолиберин). Своевременное 
начало пубертата зависит от импульсной секреции гонадолиберина, стимулирующей выброс из аденогипофиза гонадотропных гормонов — лютеинизирующего 
(ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ), контролирующих функцию гонад. Пульсовой ритм секреции 
гонадолиберина осуществляется под влиянием многочисленных нейротрансмиттеров и нейромодуляторов. 
Стимулирующее влияние на секрецию гонадолиберина 
способны оказывать норэпинефрин, нейропептид Y, 
стимулирующие аминокислоты (глутамат), окситоцин, 
эндотелин, галанин и гипофизарный аденилциклазаактивирующий пептид. Препубертатное нарастание 
гонадотропин-рилизинг-гормона ингибируется низкой 
концентрацией половых стероидов, а также опиоидными пептидами и гамма-аминомасляной кислотой 
через механизмы центральной нервной системы. Гаммааминомасляная кислота блокирует выброс гонадолиберина в половозрелом возрасте, но стимулирует перинатальный и препубертатный выброс гонадотропинрилизинггормона [9, 10].
Гонадотропины — лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны — стимулируют развитие 
и функционирование половых желез, половое созревание, 
регулируют репродуктивную функцию. У женщин ФСГ 
вызывает стимуляцию фолликула яичника и выработку 
эстрогена, у мужчин — сперматогенез. Лютеинизирующий 
гормон индуцирует выработку  тестостерона мужскими 
половыми железами, а у женщин — изменения в яичнике, 
приводящие к овуляции и продукции прогестерона. 
Эстрогены, гестагены и андрогены регулируют секрецию 
гонадотропинов по механизмам положительной или 
отрицательной обратной связи в зависимости от пола, 
концентрации стероидного гормона и его соотношения 
с другими стероидами. 
Актуальность нарушений полового развития  детей и 
подростков не вызывает сомнения, ведь они связаны не 
только с патологией систем органов, но и психоэмоци
ональной дезадаптацией. Тяжелое положение больных 
с нарушением полового развития усугубляется еще и 
тем, что в отношении таких лиц до сих пор допускается 
большое количество лечебно-диагностических ошибок. 
Нарушение 
регуляции 
 
гипоталамо-гипофизарногонадотропной функции в детском и подростковом 
возрасте лежит в основе синдрома задержки полового 
развития или преждевременного полового созревания. 
В 
основе 
преждевременного 
полового 
созревания 
лежат 
гетерогенные 
причины. 
Выделяют 
истинные или центральные формы, патогенез которых 
обусловлен преждевременной активностью гипоталамогипофизарной системы, и ложные (периферические 
формы), связанные с преждевременной секрецией 
половых гормонов опухолями или надпочечниками (независимо от гонадотропинов). Гонадотропин-зависимое 
преждевременное половое созревание может быть 
вызвано семейной предрасположенностью (идиопатический вариант), опухолями или другими патологическими процессами в гипоталамо-гипофизарной 
облас ти. Редкой причиной центрального преждевременного созревания является наследственно обусловленный синдром Рассела–Сильвера, сопровождающийся 
умеренно избыточной продукцией гонадотропинов с 
раннего детства. Самое частое осложнение истинного 
преждевременного полового развития — низкорослость во взрослом возрасте. Отставание в росте зависит 
от срока начала заболевания [37]. Цель лечения преждевременного полового развития — подавление лютеинизирующих и фолликулостимулирующих гормонов. 
В настоящее время успешно используются синтетические  аналоги гонадолиберина, вызывающие десентизацию рецепторов на гонадотропных клетках аденогипофиза, и тем самым подавляющие импульсную секрецию 
ЛГ и ФСГ [38]. После отмены препаратов функция гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы быстро 
восстанавливается и половое развитие возобновляется. 
Задержка пубертата может быть связана с нарушением на одном из уровней гипоталамо-гипофизарногонадной оси. Причиной развития функциональной 
задержки пубертата являются нарушения на уровне 
центральной нервной системы, связанные с запуском 
импульсной секреции гонадолиберина. Врожденные 
или приобретенные аномалии центральной нервной 
системы и гипоталамо-гипофизарных структур вызывают полное или частичное нарушение способности гипоталамуса секретировать гонадолиберин или 
гипофиз — ЛГ и ФСГ, что приводит к развитию гипогонадотропного гипогонадизма. Дефект гонад, врожденного или приобретенного характера, состоящий 
в их неспособности к выработке достаточного количества половых гормонов, лежит в основе гипергонадотропного гипогонадизма. В клинической практике в подавляющем большинстве случаев встречается функциональная задержка пубертата, и лишь у 0,1% подростков 
причины задержки полового созревания имеют органическую природу, обусловленную патологией гипофизарногонадной системы или патологией гонад [37].
Задержка роста, костного возраста, полового созревания ребенка являются симптомами многих патогогических состояний эндокринной системы с дефицитом 
анаболических и избытком катаболических эффектов. 
Совместное действие гормонов обеспечивает нормальные 
процессы роста и развития. Диагностика данных состояний довольно трудна, так как гормональные дисфункции 
не всегда проявляются ярко и однозначно, а зачастую маскируются сопутствующими заболеваниями. 

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 8

1.  Scharrer E. Die Lichtempfindilichkeit blinder Elritzen 
(Untersuchungen uber das Zwischenhirn der Frische. 
Z.Vergleich.Physiol. 1928; 7: 1—38.
2.  Scharrer E. Scientia. 1952; 46: 177—183.
3.  Polenov A.L. Gipotalamicheskaya neirosekretsiya. L., 
1968.
4.  Hоkfelt Т., Johansson O., Efendic S. et al. Are 
there somatostatin-contatning nerves in the rat gut? 
Immunohistochemical evidence for a new type of 
peripheral nerves. Experientia.1975.
5.  Hоkfelt Т., Johansson O., Ljungdahl et al. Peptidergic 
neurones. Nature.1980; 284 (5756): 515—521.
6.  Inagaki S., Kitos S. Peptides in the peripheral nervous 
system. Progr Brain Res. 1986; 66: 269—316.
7.  Akmaev I.G. Strukturnye osnovy mekhanizmov gipotalamicheskoi 
regulyatsii 
endokrinnykh 
funktsii. 
M.: Nauka. 1979.
8.  Pelletier G. Hypothalamus and endocrine functions. 
Ed. F. Labrie et al. N.Y: Plenum Press. 1976. P. 433—
450.
9.  Kettail V.M., Arki A.R. Patofiziologiya endokrinnoi 
sistemy M.: Binom. 2009. S. 32—40.
10.  Mehlmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R., Kronenberg H.M. Eds. Williams Textbook of Endocrinology, 
12 ed. 2011. Р. 8.
11.  Babichev V.N. Retseptory steroidnykh gormonov i ikh 
rol' v razvitii gipofizarnykh opukholei. Problemy endokrinologii. 2004; 50 (5): 49—54.
12.  Maisello D. Shomo melmed pituitary tumorogenesis. 
Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabolisma. 
2005; 49 (5): 12—14.
13.  Pivonello R. Dopamin D2 receptor expression in the 
corticotroph cells of the human normal pituitary gland. 
J Hormones. 2006; 5 (1): 45.
14.  Chee G.M., Mathias D.B., James R.A., KendallTaylor 
P. 
Transsphenoidal 
pituitary 
surgery 
in Cushing’s disease: can we predict outcome? 
Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 54: 617—626.

15.  Kolesnikova G.S., Goncharov N.P., Zhimirikina M.L. 
i dr.  Funktsional'noe sostoyanie gipofizarnoi sistemy 
v otdalennye sroki posle protonnogo oblucheniya u 
patsientov s bolezn'yu Itsenko—Kushinga. Sovremennye 
tekhnologii v endokrinologii. M., 2009. S. 107.
16.  Рatil C.G., Veeravagu A., Prevedello D.M. et al. 
Outcomes after repeat transsphenoidal surgery for recurrent Cushing’s disease. Neurosurgery. 2008; 63 (2): 
266—270. [Discussion 270—271]. 
17.  Liubinas S.V., Porto L.D., Kaye A.H. Management 
of recurrent Cushing’s disease. J Clin Neurosci. 2011; 
18 (1): 7—12. [Epub 2010 Sep 18].
18.  Colao M.D. et al. Pasireotide B2305 Study Group. 
N Engl J Med. 2012; 366: 914—924.
19.  Chikulaeva O.A. Molekulyarno-geneticheskie, gormonal'nye i immunologicheskie osobennosti vrozhdennoi 
somatotropnoi nedostatochnosti u detei. M., 2005. S. 40.
20.  Dedov I.I., Peterkova V.A., Nagaeva E.V. Gormon rosta 
v sovremennoi klinicheskoi praktike. Lechashchii vrach. 
2007; 2: 22—27.
21.  Dedov I.I., Vaks V.V. Molekulyarno-geneticheskie 
aspekty patogeneza opukholei gipofiza. Aktual'nye 
problemy neiroendokrinologii: Materialy konferentsii. 
M., 2003. S. 41—45.
22.  Barlier A., Gerard С. Oncogene gsp and Gsα overexpression in pituitary cell biology. Endocrine. 2007; 14. 
[Abstracts].
23.  Zhou C., Wawrowsky K., Bannykh S. et al. E2F1 induces pituitary tumor transforming gene (PTTG1) expression in human pituitary tumors. Mol Endocrinol.  2009; 
23 (12): 2000—2012. [Epub 2009 Oct 16].
24.  Nabarro J.D. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 
26 (4): 481—512.
25.  Cook D.M., Ezzat S., Katznelson L. et al. Vance and 
aACE acromegaly guidelines task force AACE medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and 
treatment of acromegaly. Endocrinol Pract. 2004; 10 (3): 
213—225.

REFERENCES

Важнейшей клинической проблемой полового созревания детей является дифференциальная диагностика 
различной этиологии заболевания, особенно в рамках 
наследственных генетических синдромов.  Неоспоримо, 
что развитие ДНК-диагностики представляется приоритетным направлением в области наследственных заболеваний у детей, в том числе большое внимание уделяется 
возможностям пренатальной диагностики.
Преимплантационная 
генетическая 
диагностика 
представляет собой анализ генетических нарушений 
у эмбрионов до их имплантации в полость матки, что 
стало возможным при проведении лечебного цикла 
экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). 
Впервые преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) была проведена в 1990 году. В настоящее 
время ПГД проводится во многих странах, активно развивающих вспомогательные репродуктивные технологии. 
К методам пренатальной диагностики относятся флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) и полимеразная 
цепная реакция (ПЦР). FISH-метод позволяет определить пол эмбриона, выявить хромосомные абберации, 
а ПЦР используется для обнаружения нарушений в структуре гена [39].
Возможность диагностики еще до наступления беременности является главным преимуществом преимплан
тационной генетической диагностики. Минимизируются 
риски прерывания беременности по генетическим 
причинам. Кроме того, в цикле получают обычно 
несколько эмбрионов, что позволяет выбрать эмбрион 
без генетического нарушения. Недостатками метода 
считаются необходимость прохождения лечебного цикла 
ЭКО и достаточно высокая стоимость. Тем не менее, 
преимущества  и опыт применения в разных клиниках во 
всем мире доказывают эффективность этой технологии. 
На сегодняшний день преимплантационная диагностика 
предоставляет пациентам с наследственной патологией 
альтернативный способ снизить риск рождения ребенка с 
генетическим заболеванием. 

Заключение

Современная нейроэндокринология — быстро развивающаяся отрасль медицинской науки, исследующая 
сложное взаимодействие нервной и эндокринной систем. 
Новейшие методы молекулярной биологии, прогресс 
радиоиммунных и иммуноферментных визуализирующих 
методов исследования произвели революцию в понимании причин нейроэндокринных заболеваний, а также 
открыли новые перспективы в диагностике и лечении 
патологии гипоталамо-гипофизарной системы.

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

26.  Freda P.U., Katznelson L., Aart J. et al. Longacting somatostatin analog therapy of acromegaly: 
a meta-analysis. J Clin Endocr Metab. 2005; 90 (8): 
4465—4473. 
27.  Ferone D., Gatto F., Arvigo M. et al. The clinicalmolecular interface of somatostatin, dopamine and their 
receptors in pituitary pathophysiology. J Mol Endocrinol. 
2009; 42 (5): 361—370. [Epub 2009 Jan 13].
28.  Swearingen В., Barker F.G., Katznelson L. et al. Longterm mortality after transsphenoidal surgery and adjunctive therapy for acromegaly. J Clin EndocrMetab. 1998; 83 
(10): 3419—3426.
29.  Erfurth E.M., Bulow B., Mikoczy Z. et al. Is there an 
increase in second brain tumours after surgery and irradiation for a pituitary tumour? Clin Endocrinol (Oxf). 
2001; 55: 613–616.
30.  Gerasimov G.A. Differentsial'naya diagnostika i lechenie 
adenom gipofiza i sindroma giperprolaktinemii. Avtoref. 
dis. …dokt. med. nauk. M., 2001. S. 40.
31.  Dedov I.I., Mel'nichenko G.A., Romantsova T.I. 
Sindrom giperprolaktinemii. M.: Triada. 2004. S. 304.
32.  Colao A., Di Sarno A., Landi M.L. et al. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists: a prospective 

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Дедов Иван Иванович, академик РАН и РАМН, Президент РАМН, директор ФГБУ «Эндокринологический научный 
центр» Минздравсоцразвития России
Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11
Тел.: (499) 124-43-00
Мельниченко Галина Афанасьевна, академик РАМН, директор института клинической эндокринологии ФГБУ ЭНЦ 
Минздравсоцразвития России, Москва
Адрес: 117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11
Тел.: (495) 500-00-96
E-mail: teofrast2000@mail.ru

study in 110 patients. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 
85 (6): 2247—2252.
33.  Nomikos P., Buchfelder M., Fahlbusch R. Current management of prolactinomas. J Neurooncol. 2001; 54 (2): 
139—150.
34.  Gemzell C., Wang C.F. Outcome of pregnancy in 
women with pituitary adenoma. Fertil Steril. 1999; 
31: 363–372.
35.  Raymond J.P. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Horm Res. 1985; 22: 239—246.
36.  Rashidova E.Yu. Reproduktivnoe zdorov'e devushek, 
rozhdennykh ot  indutsirovannykh bromokriptinom 
beremennostei. Avtoref. dis. …kand. med. nauk. M., 2007. 
S. 20.
37.  Dedov I.I., Semicheva T.V., Peterkova V.A. Polovoe 
razvitie detei: Norma i patologiya. M., 2002. S. 52–55, 
141–150.
38.  Bertelloni, Baroncelli G., Sorrentino M.C. et al. Effect 
of central precocious puberty and gonadotropinreleasing hormone analogue treatment on peak bone 
mass and final height in femail. Eur J Pediatr. 1998; 
157: 363—367.
39.  Materialy XX ezhegodnoi mezhdunarodnoi konferentsii 
RARCh «Reproduktivnye tekhnologii segodnya i zavtra». 
Moskva. 2010. S. 30—31.

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

Изучение геномных основ неврологической патологии имеет особую актуальность в связи с ее высокой распространенностью в популяции, 
тяжелым течением и глубокой инвалидизацией больных, прогрессирующей психической и физической дезадаптацией. В статье подробно рассматриваются вопросы генетической гетерогенности наследственных заболеваний нервной системы и характер соответствующего генетического груза в регионах Российской Федерации, анализируется свойственный многим нейродегенеративным болезням «динамический» тип 
мутаций (увеличение числа копий микросателлитных повторов), представлены достижения российских исследователей в идентификации 
генов наследственных неврологических заболеваний и в реализации первых протоколов генной терапии. Обсуждаются проблемы, связанные с 
исследованием генетической предрасположенности к частым многофакторных заболеваниям нервной системы.
Ключевые слова: наследственные неврологические заболевания, генетическая гетерогенность, динамические мутации, генетическая предрасположенность, генная терапия.

Достижения генетики и геномики 
в неврологии

1ФГБУ «Медико-генетический научный центр» РАМН
2ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН

Е.К. Гинтер1, С.Н. Иллариошкин2

Е.К. Ginter1, S.N. Illarioshkin2

1Research Center of Medical Genetics, Russian Academy of Medical Sciences
2Research Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences

Advance of genetics and genomics in neurology

Studies of genomic background of neurological disorders are very actual in view of their high population prevalence, severe course, serious impact 
on patients’ disability and progressive mental and physical de-adaptation. In the paper, problems of genetic heterogeneity of hereditary neurological 
disorders and character of the respective genetic burden in the regions of Russian Federation are discussed in detail, a ‘dynamic’ type of mutations 
(increase in number of microsatellite repeats copies) attributable to many neurodegenerative diseases is analyzed, and achievements of Russian 
researchers in the identification of genes for hereditary neurological disorders and in the realization of pilot protocols of gene therapy are presented. 
Problems related to studies of genetic predisposition to common multifactorial diseases of the nervous system are discussed.
Key words: hereditary neurological disorders, genetic heterogeneity, dynamic mutations, genetic predisposition, gene therapy.

Наследственные неврологические заболевания (ННЗ) 
занимают заметное место среди всей наследственной 
патологии человека, в том числе среди моногенных 

заболеваний. По данным N. Lоpez-Bigas et al. (2005), 
основанным на анализе 1260 клонированных генов, 
мутации в которых вызывают наследственные болезни, 
примерно 14% генов обусловливают наследственные 
неврологические заболевания [1]. Сейчас в геноме человека известна последовательность примерно 7000 генов, 
мутации в которых являются причиной наследственных 
болезней. Это означает, что из них примерно 900 — 
это гены ННЗ. Такой прогресс в изучении этиологии 
ННЗ оказался возможным благодаря бурному развитию 
методов молекулярной генетики и генетической инженерии, 
а главное — реализации Международной программы 
«Геном человека». Основной инструмент, который 
использовался и используется для идентификации генов 
ННЗ, — генетическое и физическое картирование [2]. 
В интернет-версии книги В.А. Маккьюсика можно найти 
генетические карты всех хромосом человека с картированными на них генами, кодирующими как нормальные 
признаки, так и наследственные болезни. На рис. 1 и 2 
показан пример проведенного сотрудниками Медикогенетического научного центра РАМН картирования 
и идентификации гена легкой цепи нейрофиламентов, 
мутации в котором вызывают болезнь Шарко–Мари–Тус 
тип 2Е [3]. Сходным образом российскими исследовате
1  3
3  1
3  3
1  4

2  3
4  1
1  4
3  4

3  2
1  2
4  2
4  4

3  2
1  2
4  2
4  4

2  3
4  1
1  4
3  4

2  6
2  1
2  2
3  5

1  1
2  2
2  3
2  3

3  3
6  1
1  2
3  2

5  2
5  1
2  2
3  6

3  1
6  2
1  2
3  4

1  1
2  3
3  2
3  2

1  1
2  2
3  2
3  4

1  1
2  3
3  2
3  2

3  1
6  2
1  2
3  4

3  4
6  2
1  2
3  4

1  5
6  5
1  2
3  3

5  1
1  2
2  2
2  2

2  3
4  1
1  3
3  4

2  3
4  1
1  3
3  1

3  3
1  1
4  3
4  4

2  5
4  1
1  2
3  2

3  1
1  2
3  2
4  2

D8S322
D8S136
NEFL(GT)n
D8S1769

Больные НМСН
Здоровые
Неизвестный 
НМСН статус

1  4
2  2
2  2
4  4

1  4
2  2
2  2
4  4

4  3
2  5
2  2
1  2

3  2
6  1
1  4
3  6

3  1
6  2
1  3
3  3

1  4
5  2
1  3
5  6

tel

I

II

III

IV

V

VI

cent

Рис. 1. Генетическое картирование локуса болезни Шарко–
Мари–Тус (наследственная моторно-сенсорная нейропатия, 
НМСН) тип 2Е с помощью анализа гаплотипов генетических 
маркеров, расположенных на хромосоме 8р.

МАТЕРИАЛЫ СЕССИИ РАМН

лями были картированы гены Х-сцепленной врожденной 
гипоплазии мозжечка, атипичной формы аутосомнорецессивной мышечной дистрофии и некоторых других 
заболеваний [4, 5]. Всего в России было идентифицировано и секвенировано около 10 генов ННЗ. Одной 
из наиболее интересных стала работа по картированию 
и идентификации генов болезни Альцгеймера (пресенилина 1 и 2), выполненная канадско-российской группой 
исследователей, в которой ведущую роль сыграл проф. 
Е.И. Рогаев [6, 7].
Если коротко суммировать достижения в картировании и идентификации генов ННЗ, то можно отметить, 
что более 500 генов ННЗ и их белковых продуктов идентифицированы, еще более 200 локусов ННЗ картировано на хромосомах, но в них пока не идентифицированы 
гены ННЗ; более чем для 100 нозологических форм ННЗ 
проводится ДНК-диагностика, как пост-, так и пренатальная, причем число таких форм постоянно растет [8].
Выполнение Международной программы «Геном 
человека» неожиданно привело к обнаружению нового 
класса мутаций, в абсолютном большинстве в генах ННЗ, 
обусловленных так называемым расширением (экспансией) зоны тринуклеотидных повторов (динамические 
мутации). Первым заболеванием такого рода оказался 
синдром ломкой Х-хромосомы (FRAXA). В соответствующем гене FMR1 на длинном плече Х-хромосомы расположены CGG-повторы, которых в норме может быть до 
54. В случае расширения зоны этих тринуклеотидных 
повторов до 60–230 возникает так называемая премутация, 
не имеющая обычно клинических проявлений. В мейозе 
у женщин, носительниц таких премутаций, число повторов 
может возрасти вплоть до 4000, что выключает ген FMR1 
и приводит к развитию клинических симптомов, в том 
числе к тяжелой умственной отсталости [9]. Вскоре было 
обнаружено, что число ННЗ с динамическими мутациями 
достаточно велико, и их стали делить на группы в зависимости от того, располагались ли повторы в кодирующей 
или некодирующей области гена. При этом механизмы 
дегенерации нейронов для отдельных групп «тринуклеотидных» заболеваний могут быть различными — нарушение транскрипции гена (атаксия Фридрейха), токсичность мутантных транскриптов на уровне РНК (миотоническая дистрофия, синдром FXTAS) или на уровне 
патологически удлиненного белка (болезнь Гентингтона, 
аутосомно-доминантные атаксии) [10]. Было показано, 
что именно генетическая нестабильность мутантного 
аллеля c нарастанием числа копий тринуклеотидных 
повторов в ряду поколений является молекулярной 
основой антиципации, эффекта «отцовской передачи» 
и ряда других уникальных клинико-генетических феноменов, не находивших ранее удовлетворительного объяснения при данных заболеваниях [11, 12]. Таким образом, 
открытие динамических мутаций при ННЗ имеет 
не «узконеврологическое», а серьезное общебиологическое значение.
Интересно, что в одной из российских территорий, 
а именно в Якутии, наблюдается накопление нескольких 
ННЗ, обусловленных динамическими мутациями. К ним 
относятся спиноцеребеллярная атаксия типа 1, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха и окулофарингеальная миодистрофия [13]. С точки зрения популяционной генетики объяснение накопления указанных заболеваний у якутов объясняется случайным процессом, 
а именно дрейфом генов. Дрейф генов — это случайное 
изменение частоты гена при переходе популяции от 
одного поколения к другому. Очевидно, что чем меньше 
размер популяции, тем большие изменения в частотах 

генов могут возникнуть при переходе к следующему 
поколению. По-видимому, в истории якутского этноса 
был период резкого уменьшения численности популяции, и ее последующего бурного роста (популяционная волна). Такие события нередко приводят к тому, 
что популяционной волной могут быть подхвачены 
и размножены, даже те гены, которые снижают приспособленность их носителей. Доказано, что аналогичный 
механизм, т.е. дрейф генов, ответственен за накопление 
наследственных болезней, преимущественно аутосомнорецессивных, у финнов, евреев-ашкенази, чувашей 
и многих других популяциях [14].
Следует специально подчеркнуть, что только в России 
проведены 
широкие 
генетико-эпидемиологические 
исследования, которые ставили целью изучить распространенность широкого круга наследственных менделирующих заболеваний, включая ННЗ, и выяснить 
причины неравномерности распределения этих заболеваний в разных популяциях. Этими исследованиями 
были охвачены различные популяции: русские, финноугорские, тюркские и др. общей численностью более 3 млн 
человек. Средняя распространенность всех менделирующих (аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных 
и Х-сцепленных) ННЗ колебалась от 4,6 больных в сельских популяциях до 1,59 больных в городских популяциях на 10 000 человек обследованного населения. 
Кроме дифференциации по грузу ННЗ городских и сельских популяций наблюдалась дифференциация между 
разными этническими группами, а также между популяциями, относящимися к одной этнической группе.
Велико оказалось также нозологическое разнообразие ННЗ в исследованных российских популяциях 
даже без учета генетической гетерогенности многих ННЗ. 
Всего было выявлено 75 нозологических форм ННЗ: 
28 аутосомно-доминантных, 32 аутосомно-рецессивных
и 15 Х-сцепленных. Поскольку выявление ННЗ шло преимущественно клиническими методами, реальное число 
нозологических форм ННЗ в российских популяциях 
должно быть существенно больше. Распространенность 
отдельных групп ННЗ показана на рис. 3. Наибольшее 
разнообразие, как и следовало ожидать, характерно 
для наследственных нервно-мышечных заболеваний. 
Условно все ННЗ, выявленные в ходе экспедиционных 

330
331
332
333 334
335
336 337
Leu
CTGG AG AAGCAG CTGCAGG AGCTG

Glu
Lys
Gln
Leu
Gln
Glu
Leu

Alu l
Alu l

330
331
332
333 334
335
336 337
Leu
CTGG AG AAGCCG CTGCAGG AGCTG

Glu
Lys
Pro
Leu
Gln
Glu
Leu

Alu l

Нормальный
аллель

Замена А998>C
Gln333Pro

Аллель
с мутацией

Рис. 2. Секвенирование гена NEFL, локализованного с помощью генетического картирования на хромосоме 8р (обследована семья с болезнью Шарко–Мари–Тус 2Е), и выявление мутации в 1-м экзоне.

ВЕСТНИК РАМН /2012/ № 8

исследований, можно разделить на относительно частые 
(в нашем случае, встречающиеся с частотой 1:50 000 
и чаще) и более редкие. В популяции достаточно большой 
численности (несколько миллионов человек) основная 
группа ННЗ представлена редкими формами.
Одной из наиболее важных проблем в генетике ННЗ 
является проблема их генетической гетерогенности. 
Классической является так называемая локусная генетическая гетерогенность — феномен, когда клинически одно 
наследственное заболевание может быть обусловлено мутациями разных генов. Генетическая гетерогенность наследственных болезней непосредственным образом связана с 
картированием генома человека: чем больше генов картировано, тем более очевидной становится генетическая 
гетерогенность. Конечно, это имеет отношение не только 
к ННЗ, но и другим наследственным болезням.
На рис. 4 представлен пример генетической гетерогенности наследственной моторно-сенсорной нейропатии (НМСН), или болезни Шарко–Мари–Тус. 
Как видно из данного рисунка, генетическая гетерогенность этого заболевания проявляется прежде всего 
существованием аутосомно-доминантных, аутосомнорецессивных форм и Х-сцепленных форм. В обеих 
группах НМСН клинически различают миелинопатии 
и аксонопатии, отличающиеся скоростью проведения 
электрического импульса по периферическим нервам 
и другим клиническим признакам. Предлагается также 
выделять промежуточную группу. Внутри каждой группы 
выделяется еще ряд клинических вариантов. В общей 
сложности сейчас известно около 40 генетических форм 
НМСН и, по-видимому, это число не окончательное [15]. 
На рис. 4 схематически представлены гены, мутации 
которых приводят к возникновению различных типов 
НМСН. Видно, что каждый тип может быть связан 
с мутациями в разных генах. Так, аутосомно-доминантный 

демиелинизирущий тип 1 болезни Шарко–Мари–Тус 
может быть обусловлен мутациями в генах белка миелина 0 
и белка миелина 22, легкой полипептидной цепи нейрофиламентов, фактора некроза опухолей альфа, фактора 
раннего ростового ответа и др. Мутации, как минимум, 
в восьми генах приводят к возникновению аутосомнорецессивной болезни Шарко–Мари–Тус, тип 4, мутации 
также в восьми генах обусловливают аксональную доминантную форму этого заболевания и т.д. Ниже представлена функция белков, мутации в генах которых приводят 
к развитию различных форм болезни Шарко–Мари–Тус. 
Уже сейчас известно 20 генов, мутации которых ведут 
к проявлению сходных фенотипов клинически относительно небольшого числа нозологических форм.
К 
возникновению 
болезни 
Шарко–Мари–Тус 
приводят мутации:

 
• в генах белков миелина;

 
• белков щелевых соединений (коннексин 32) — служат для переноса различных молекул из шванновской 
клетки в миелин;

 
• кинезин (Kif1b) может транспортировать митохондрии 
вдоль микротрубочек;

 
• митофузин (MFN2) способствует слиянию митохондрий и обеспечивает баланс слияния и разъединения 
митохондрий;

 
• продукт гена GDAP1 — митохондриальная глутатионтрансфераза;

 
• продукт гена RAB7 — эндосомальный транспорт;

 
• два белка теплового шока — обеспечивают устойчивость клеток периферических нервов у условиях 
стресса (термоустойчивость);

 
• нейрофиламенты — нейронспецифические белки;

 
• продукт гена ERG2 – белок, активирующий гены миелина, периферина и др.;

 
• периаксин — белок, взаимодействующий с миелином.

40

8,84

НЭПЗ

31,76

НЗМ
НСП
СЦА
НЭПЗ

30

20

10

Рязанская обл.

Брянская обл.

Владимирская обл.

Кировская обл.

Костромская обл.

Краснодарский кр.

Тверская обл.

Адыгея

Башкартостан

Марий Эл

Мордовия

Удмуртия

Чувашия

0

СЦА
НСП
НМЗ

Рис. 3. Распространенность основных групп наследственных неврологических заболеваний в регионах РФ (на 100 000 населения). 
НЭПЗ — наследственные экстрапирамидные заболевания, СЦА — спиноцеребеллярные атаксии, НСП — наследственные спастические параплегии, НМЗ — нервно-мышечные заболевания.