Синдром Шегрена: Руководство для врачей

ММ. В. ЛФГБУ НИИ РАМН
ФГБУ НИИ РАМН

Lomonosov Moscow State University
State Research Institute of Eye Diseases of the Russian Academy of Medical Sciences
Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences

T. N. Safonova, V. I. Vasiliev, V. G. Likhvantseva

SJÖGREN’S SYNDROME

TUTORIAL FOR DOCTORS

Edited by V. G. Likhvantseva

Moscow University Press
2013

ММ. В. ЛФГБУ НИИ РАМН
ФГБУ НИИ РАМН

Т. Н. С, В. И. В, В. Г. ЛСИНДРОМ ШЕГРЕНА

РУКОВОДСТВО ДЛЯ ВРАЧЕЙ

Под редакцией В. Г. Лихванцевой

Издательство Московского университета
2013

УДК 617.7
ББК 56.7
 
С21

Рекомендовано к изданию Ученым советом 
факультета фундаментальной медицины 
Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова
в качестве руководства для врачей, послевузовского и дополнительного
профессионального образования врачей по направлению 
«Офтальмология», «Ревматология», студентов медицинских вузов,
аспирантов и клинических ординаторов 
(Протокол №10 от 26 декабря 2012 года)

Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г.
Синдром Шегрена: Руководство для врачей / Т.Н. Сафонова, В.И. Ва сильев, 
В.Г. Лихванцева; под ред. В.Г. Лихванцевой. – М.: Издательство Московского 
университета, 2013. – 600 с. 
ISBN 978-5-19-010836-1

Многие заболевания выходят за рамки одной медицинской дисциплины, и это становится 
серьезной преградой на пути к их изучению. Создание мультидисциплинарной группы с участием 
всех заинтересованных специалистов – путь к решению проблемы. Именно такое решение было 
принято в далекие 1980-е годы Российской Академией наук в отношении синдрома Шегрена. 
Объединение совместных усилий нескольких академических институтов привело к серьезным 
прорывам при изучении фундаментальных основ этой сложной патологии. Благодаря этому 
сегодня Российская Федерация вошла в десятку стран – лидеров в решении этой проблемы.
В настоящем руководстве на основании многолетнего собственного опыта авторов и анализа данных мировой литературы освещены особенности клиники, диагностики и современных 
методов лечения больных с синдромом Шегрена.
Ключевые слова: аутоиммунное заболевание, ксеростомия, сухой кератоконъюнктивит, 
слезная железа, слюнные железы.

Safonova T.N., Vasiliev V.I., Likhvantseva V.G.
Sjögren’s Syndrome: Tutorial for doctors / T.N. Safonova, V.I. Vasiliev,
V.G. Likhvantseva; ed. by V.G. Likhvantseva. – Moscow: Moscow University 
Press, 2013. – 600 p. 
ISBN 978-5-19-010836-1

Many diseases are beyond one medical discipline, and it turns out to be a serious obstacle for 
their research. Creation of multidisciplinary group involving all the specialists interested – is a key 
to solving this problem. Such a decision was made long ago, in 1980’s, by the Russian Academy of 
Sciences concerning Sjögren’s syndrome. Uniting together efforts of several academic institutions has 
led to a serious breakthrough in the research of fundamental basis of this complicated pathology. Due 
to this, nowadays the Russian Federation is one of the ten leaders in this problem solution.
The book reflects a long-term experience of the authors as well as analysis of the world literature 
data to present the peculiarities of clinical picture, diagnostics and contemporary methods of curing 
patients with Sjögren’s syndrome.
Key words: autoimmune disease, xerostomia, dry eye syndrome, lacrimal gland, salivary gland. 

С21

УДК 617.7
ББК 56.7 

ISBN 978-5-19-010836-1 
© Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г., 2013
 
© Издательство Московского университета, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

6

8
16
29

37
64
72
125
213

225
258
265
343
348
491

519

541

598

Введение ...............................................................................................................................

Глава первая. Историческая справка ..........................................................................
Глава вторая. Эпидемиологические аспекты синдрома Шегрена . .................
Глава третья. Современная классификация ..........................................................
Глава четвертая. Слезная железа как орган иммунного надзора, интегрированный в единую иммунную систему слизистых оболочек. ...................
Глава пятая. Сравнительная характеристика слезной и слюнной желез.........
Глава шестая. Патогенетические аспекты синдрома Шегрена .........................
Глава седьмая. Клинические проявления синдрома Шегрена ..........................
Глава восьмая. Лабораторные нарушения при синдроме Шегрена .................
Глава девятая. Исследование кожной микроциркуляции при синдроме 
Шегрена ..........................................................................................................................
Глава десятая. Морфологические исследования при синдроме Шегрена. ......
Глава одиннадцатая. Диагностика синдрома Шегрена. ......................................
Глава двенадцатая. Дифференциальная диагностика синдрома Шегрена......
Глава тринадцатая. Лечение синдрома Шегрена .................................................
Глава четырнадцатая. Лимфопролиферативные заболевания при ПСШ .....
Глава пятнадцатая. Стандартизированные показатели смертности и ее 
структура в популяции ПСШ. Прогнозирование летальных исходов при 
первичном синдроме Шегрена ...............................................................................

Список литературы ..........................................................................................................

Список сокращений .........................................................................................................

ВВЕДЕНИЕ

Острый дефицит информации в определенных областях медицины порой 
порождает неверное представление о «безобидности» той или иной патологии, а также уверенность врачей-специалистов узкого профиля в том, что они 
могут с ней справиться самостоятельно. Это в полной мере касается синдрома 
Шегрена. Более того, в отечественной литературе бытует представление о 
том, что это заболевание не нуждается в системной терапии, ибо оно «почти 
не прогрессирует». 
Настоящее руководство является результатом коллективного творчества 
специалистов различного профиля: ревматологов, стоматологов, офтальмологов, морфологов ведущих учреждений Российской Академии медицинских 
наук, более 30 лет сотрудничавших в исследовании специфических закономерностей одного заболевания и разработке эффективных методов его лечения. 
В основу легли несколько кандидатских и докторских диссертаций, посвященных изучению различных аспектов синдрома Шегрена, а также анализ 
накопленных мировых данных о расшифровке иммунных, молекулярных и 
генетических механизмов этой сложной аутоиммунной патологии. Немалая 
заслуга в этом принадлежит российским исследователям.
Целью настоящей работы является изложение врачебному сообществу 
современных представлений о синдроме Шегрена, принятой международной 
классификации, принципах диагностики и базисной терапии. 
Детальный анализ 30-летнего наблюдения за пациентами в корне меняет 
бытующее представление о «безобидности» этой патологии. Авторы установили, что системные проявления заболевания только за 10-летний период наблюдения прогрессируют у 67,4% больных ПСШ, а риск развития летальных 
исходов возрастает многократно. Кроме этого, популяция больных с синдромом Шегрена является группой высокого риска развития лимфопролиферативных заболеваний. Экспертам удалось выявить и обосновать экспертные 
маркеры неблагоприятного витального прогноза. 

В В Е Д Е Н И Е

Выявление таких маркеров на этапе первичной или повторной диагностики 
представляется очень важной и полезной информацией – в равной степени и 
для пациента, и для лечащего врача. Эта информация  позволяет отнести больного к группе высокого риска летальных исходов, обосновывает необходимость 
его частых визитов к врачу, тщательного лабораторно-инструментального 
мониторинга и, возможно, более агрессивного лечения, предлагающего новые 
иммунные механизмы терапевтического эффекта уже на ранней стадии заболевания, которые при таком прогнозе вполне оправданны. В ряде случаев 
такая информация избавляет пациента от мыслей о преждевременной смерти, 
а усилия врача сводит к проведению менее жесткой базисной и/или заместительной терапии и обучению стратегии выживания и борьбе с усталостью, 
чтобы улучшить качество жизни пациента. 
Авторы выражают искреннюю признательность директору ФГБУ НИИ 
глазных болезней РАМН академику С.Э. Аветисову за предоставленную возможность работать над проектом, моральную и финансовую поддержку при 
создании книги. 
Мы глубоко признательны директору ФГБУ НИИ ревматологии РАМН 
академику Е.Л. Насонову, обеспечившему клиническую базу, содействие и 
помощь в организации работы мультидисциплинарной команды.
Слова глубокой благодарности заведующему кафедрой офтальмологии 
ФФМ МГУ имени М.В. Ломоносова профессору В.С. Акопяну, создавшему 
условия для работы над проектом и оказавшему организационную поддержку 
издания книги. 
Выражаем сердечную благодарность за предоставление данных своим 
коллегам, принимавшим активное участие в разработке этой патологии, –
С.И. Харлапу, А.Г. Маркосян, М.В. Симоновой.
Выражаем глубокую признательность заведующему патолого-анатомическим отделением ЦКБ РАН профессору М.В. Самойлову и его сотруднику 
К.А. Кузьмину, а также сотруднику ФГБУ НИИ ГБ РАМН канд. мед. наук 
А.А. Федорову, сотрудникам отдела морфологии опухолей РОНЦ профессору 
Н.А. Пробатовой и Н.В. Кокосадзе за помощь в проведении гистологических 
и цитологических исследований.
Отдельные слова благодарности нашей коллеге зав. лабораторией гематологии ФГБУ НИИ гематологии канд. мед. наук Е.Ю. Варламовой.
Авторы выражают искреннюю признательность академику В.А. Насоновой, 
профессору И.Ф. Ромачевой и канд. мед. наук Ю.В. Юдиной, инициирующим 
изучение проблемы в ревматологии, стоматологии и офтальмологии.

Несмотря на то что синдром назван именем Шегрена, не Шегрен был первооткрывателем проблемы. Задолго до него, в 1882 г., некто доктор Leber описал 
клинические проявления синдрома сухого глаза и ввел в офтальмологию 
термин «нитчатый кератит» (синоним сухого кератоконъюнктивита), который в дальнейшем стал «золотым» маркером синдрома Шегрена (СШ) [615]. 
Заметим, симптомы нитчатого кератита были описаны и другими авторами:
E. Fischer (1889), C. Hess (1892) [477]; J.P. NuöI (1892–1893) [771; 772];
T.H. Saemisch (1904) [152; 353; 891].
Семью годами позже (1889) E. Fischer укажет на связь нитчатого кератита 
с артритом [353].
Имя другого исследователя (W.B. Hadden; 1856–1893) также не упоминается, между тем именно W.B. Hadden [448] стал первым автором, описавшим 
клинические особенности синдрома Шегрена. 8 марта 1888 г. он представил 
Лондонскому врачебному сообществу в качестве клинического наблюдения 
(case report) 65-летнюю пациентку с тяжелой ксеростомией. Перечисляя 
ее жалобы, доктор указал, что пациентка испытывает постоянную сухость 
носоглотки и трудности при глотании пищи, что вынуждает ее непрерывно 
«потягивать» жидкость. Он отметил, что ее язык был красным, исчерченным 
по всем направлениям, подобно «крокодиловой коже», и абсолютно сухим. 
Тестируя сохранность вкусовых качеств языка с помощью сахара и/или соли, 
Hadden [448] продемонстрировал снижение вкусовой чувствительности. Для 
описания гипофункции слюнных желез автор впервые ввел термин «ксеростомия». После курсового лечения пилокарпином, который использовался per 
os х трижды в день, рот несколько увлажнялся. Несмотря на то что внешне 
конъюнктива выглядела нормальной, раздражение слизистых носа и глаз 
концентрированным раствором аммиака не сопровождалось стимуляцией 
слезопродукции. Автор прокомментировал ксеростомию как «арест» секреции 
слюнных и щечных желез – сухость во рту.

Глава первая

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

И С Т О Р И Ч Е С К А Я  С П РА В К А

В своем знаменитом учебнике «Принципы и 
практика медицины», впервые опубликованном 
в 1892 г., W. Osler (1849–1919) [785] удивительным образом забыл упомянуть Hadden в качестве 
первого клинициста, давшего мировому сообществу клиническое описание симптомокомплекса 
синдрома Шегрена. Вероятно, ошибочно Osler 
утверждал, что ксеростомия впервые была описана сэром J. Hutchison (1828–1913) из Лондона, 
который также дал характеристику зубчатых 
резцов («зубы Hutchison») и «триады Hutchison» 
(паренхиматозный кератит, верхние центральные 
резцы в виде бочкообразных зубов, шире у шейки с 
полулунной выемкой по свободному краю, глухота 
вследствие поражения слухового лабиринта) при 
врожденном сифилисе. Практически полностью 
цитируя Hadden в своем учебнике, Osler писал, что 
при ксеростомии «язык является красным и сухим, 
иногда в нем имеются трещины; слизистая оболочка 
щек и неба гладкая, блестящая и сухая, при этом 
затруднены акты жевания, глотания и артикуляции. Анализируя отдельные эпидемиологические 
аспекты, Osler указывал, что это состояние встречается крайне редко, развивается главным образом 
у женщин с неослабленным здоровьем. Объясняя 
причины возникновения патологии, Osler буквально цитирует Hadden, предположившего, что 
развитие заболевания обусловлено «вовлечением в 
процесс некоторых центров контроля и управления 
секрецией слюнных и щечных желез».
Одновременно с выходом в свет учебника Osler (1892) J. von MikuliczRadecki (рис. 1) опубликовал статью с описанием сорокадвухлетнего внешне 
«здорового» фермера с двусторонним симметричным увеличением слезных и 
всех групп слюнных (околоушных, подчелюстных, небных) желез [701]. Гистологические исследования биоптатов слезной и подчелюстной желез выявили 
обширные участки ацинарной атрофии, вокруг которых имела место очаговая 
инфильтрация. Пациент умер шесть месяцев спустя от разрыва аппендикса. 
Патолого-анатомическое исследование выполнено не было. Справедливости 
ради следует отметить, что в этой публикации нет сведений, о том, что клиникоморфологические изменения в слезных и слюнных железах сопровождались 
функциональными нарушениями секреции слезы и/или слюны [701].
Свое сообщение Mikulicz-Radecki опубликовал на немецком языке, но 
вскоре оно было переведено на английский язык и напечатано в «Medical 

Рис. 2. H. Gougerot
(1881–1955)

Рис. 1. J. von Mikulicz-Radecki
(1850–1905)

И С Т О Р И Ч Е С К А Я  С П РА В К А

Classics» [701]. После этой публикации всякий пациент с увеличением слезной 
и слюнных желез был диагностирован как «имеющий болезнь Микулича». 
Несмотря на то что в своей статье Mikulicz-Radecki подробно остановился на клинических и патологических аспектах этого наблюдения, показав 
доброкачественность лимфоидной инфильтрации желез и четкие отличия от 
специфического воспаления слюнных и слезных желез, вызванных туберкулезом, лейкемией или злокачественными лимфомами, более половины столетия термин «синдром Микулича» ошибочно использовали при постановке 
диагноза и описании патологических состояний, вызванных туберкулезом, 
саркоидозом и лимфомами. Постепенно становилось очевидным, что описанный Mikulicz-Radecki симптомокомплекс может развиваться при многих 
заболеваниях различного генеза. Поэтому в 1927 г. Schäffer [917] и Jacobsen 
[918] предложили охарактеризовать болезнь Микулича как хроническое 
воспаление слезной и слюнных желез для дифференцирования болезни от 
синдрома Микулича. (Синдром – устойчивая совокупность ряда клинических 
симптомов с единым патогенезом.)
Несмотря на интенсивные пионерские разработки Schirmer [926] в области 
дакриологии, начатые им в 1903 г. и направленные на изучение механизмов 
секреции слезы и разработку способов оценки секреторной функции слезной 
железы, до 1919 г. связь между снижением слезопродукции и нитчатым кератитом отмечал только A. Fuchs [388]. В 1919 г. он представил сообщение,
в котором описал 54-летнюю женщину с сухостью рта и глаз, сопровождавшейся двусторонним увеличением околоушных слюнных желез). В 1924 г. 
связь нитчатого кератита с гипофункцией слезных желез была подтверждена 
работами другого исследователя – L. Schöninger [934].
В 1926 г. H. Gougerot (рис. 2), практикуя в госпитале Saint Louis в Париже, 
описал трех пациентов с прогрессирующей атрофией слюнных желез, а также 
сухостью конъюнктивы, рта, носа, гортани и влагалища, которые в совокупности, по его мнению, представляли собой единый синдром [424]. 
В 1927 г. A.W.M. Houwer [489] вновь обращает внимание мирового сообщества на тесную связь нитчатого кератита с хроническим артритом:
6 пациентов в наблюдаемой им популяции (n = 10) с нитчатым кератитом 
имели хронический артрит.
Следом за ним J. Isakowitz [500] указывает на ассоциативную связь нитчатого кератита не только с артритом, но и снижением потовой секреции 
(генерализованная сухость).
Затем A. Betsch [196] описывает точечный кератит, а K. Albrich [117] 
представляет гистологические изменения в слезной железе при этом виде 
кератита.
Несколькими месяцами позднее Albrich [117] предлагает доказательства 
взаимосвязи нитчатого кератита с массивной лимфоидной инфильтрацией 
слезных желез и двусторонним увеличением околоушных и подъязычных 
слюнных желез.