ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ ВЕДЕНИЕ АГОНИСТА КАППА-ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ICI-204,448 ПОДАВЛЯЕТ АНКСИОЛИТИЧЕСКИЙ И СТИМУЛИРУЮЩИЙ ЭФФЕКТЫ КОФЕИНА У НИКОТИНЗАВИСИМЫХ КРЫС НА СТАДИИ ОТМЕНЫ НИКОТИНА

concentration of 10-5M of dopamine on the background of the blockade of 
α-adrenergic receptors cause an increase in the force of contraction of 
the myocardium. It should be noted that in rat pups 21 days of age 
without system-generated sympathetic regulation of the heart such 
changes have not been observed.
The obtained results allow us to conclude that the non-selective αadrenoreceptor blockade by phentolamine radically changes the influence 
of the dopaminergic regulation of heart at a sufficiently high level of 
development of sympathetic innervation.
REFERENCES
1. G. A. Bilalova, L. M. Kazanchikova, T. L. Zefirov, and F. G. 
Sitdikov // Bull. Exp. Biol. Med., 156, No. 8, 136-139 (2013).
2. Cavallotti C., Nuti F., Bruzzone P., Mancone M. // Clin. Exp. 
Pharmacol. Physiol., 29, No. 5-6, 412-418 (2002).
3. Wegener K., Kummer W. // Acta Anat. (Basel), 151, No. 2, 112-119 
(1994).
DOI:10.12737/12304

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ ВЕДЕНИЕ АГОНИСТА КАППА–ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ 

ICI-204,448 ПОДАВЛЯЕТ АНКСИОЛИТИЧЕСКИЙ И СТИМУЛИРУЮЩИЙ 

ЭФФЕКТЫ КОФЕИНА У НИКОТИНЗАВИСИМЫХ КРЫС НА СТАДИИ ОТМЕНЫ 

НИКОТИНА

Богданова Н.Г., Колпаков А.А., Судаков С.К.

НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина

natbog07@yandex.ru 

Ключевые 
слова: 
никотин, 
кофеин, 
двигательная 
активность, 

крестообразный приподнятый лабиринт, эндогенная опиоидная система, 
крысы

Известно, что при отмене никотина у никотинзависимых субъектов 

наблюдается существенная перестройка физиологических и нейрохимических 
механизмов положительного подкрепления, которая может приводить к 
изменению чувствительности к другим психоактивным веществам, в том 
числе и к кофеину [4,5]. Ранее нами было показано, что не проникающий 
через гематоэнцефалический барьер агонист каппа опиоидных рецепторов 
ICI-204,448, введенный периферически, подавляет синдром отмены никотина 
у никотинзависимых крыс [2].   Задачей настоящего исследования стало 
изучение эффектов кофеина у никотинзависимых крыс при отмене никотина, 
а так же после активации периферических каппа-опиоидных рецепторов. 

Методика
Эксперименты выполнены на 32 крысах линии Вистар, самцах, весом 

200-220 г. Животных содержали при искусственном освещении с 08:00 до 
20:00 со свободным доступом к корму и воде.  Эксперименты проводили в 
соответствии с требованиями приказа №267 МЗ РФ (19.06.2003) и 
“Правилами 
проведения 
работ 
с 
использованием 
экспериментальных 

животных” (НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина, протокол №1 от 
03.09.2005 г.)

В 
работе 
использовались 
следующие 
вещества: 
никотин 
(MP 

Biomedicals, LLC, France) в дозах 2 и 3 мг/кг, кофеин (AppliChem, 
Germany) в дозе 10 мг/кг, агонист каппа-опиоидных рецепторов ICI204,448 (Tocris Bioscience, UK) в дозе 200 мкг/кг. Физиологический 
раствор и кофеин вводили внутрибрюшинно (в/б), никотин подкожно. 
Агонист каппа-опиоидных рецепторов растворяли в воде и вводили через 
специальный зонд в желудок из расчета 0,1 мл/100 г веса крысы.  Крысы 
были разделены на 4 группы по 8 животных в каждой. Крысам
1-ой 

(контрольной) группы вводили изотонический физиологический раствор 
внутрибрюшинно (в/б), через 5 мин - воду внутрижелудочно (в/ж); крысам 
2-ой группы - физиологический раствор в/б, через 5 мин - раствор ICI 
204,448 в дозе 200 мкг/кг, в/ж; 3-ей группе
крыс кофеин в дозе 10 

мг/кг, в/б, через 5 мин – воду в/ж;  крысам 4-ой группы кофеин в 

дозе 10 мг/кг, в/б, через 5 мин - раствор ICI 204,448 в дозе 200 мкг/кг 
в/ж. Через 10 мин после введения препаратов каждую крысу помещали в 
приподнятый крестообразный лабиринт (ПКЛ) на 5 мин, где регистрировали 
время пребывания и интенсивность движения в центре, в закрытых и 
открытых рукавах лабиринта. На следующий день у животных начинали 
формировать никотиновую зависимость. Для этого животным дважды в день 
(утром и вечером) вводили по 2 мг/кг никотина подкожно в течение 7 
дней, затем еще в течение 7 дней — по 3 мг/кг.  На 14 сутки вечером 
прекращали введение никотина и утром 15 дня для изучения синдрома 
отмены никотина повторяли все экспериментальные процедуры, описанные 
выше, с введением физиологического раствора, кофеина и ICI 204,448   и 
тестированием животных в ПКЛ. 

Для 
оценки 
статистически 
значимых 
различий 
между 

экспериментальными 
и 
контрольными 
группами 
животных 
использовали 

непараметрический 
U-критерий 
Манна-Уитни 
статистической 
программы 

Statistica 10.0. Результаты оценивали как значимые при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В результате проведенных экспериментов было обнаружено, что 

введение кофеина интактным крысам приводит к увеличению их двигательной 
активности. При этом значимый анксиолитический эффект не наблюдался. У 
никотинзависимых крыс во время отмены никотина наблюдалось увеличение 
двигательной активности. Введение кофеина приводило к большему, по 
сравнению с интактными животными, стимулирующему эффекту. У животных 
наблюдалось увеличение двигательной активности, как в закрытых, так и в 
открытых лучах ПКЛ, что может также свидетельствовать о появлении 
анксиолитического действия кофеина. Введение ICI 204,448 животным, 
которым вводили кофеин во время отмены никотина,
приводило к 

исчезновению психостимулирующего и анксиолитического эффектов кофеина. 

Таким образом, можно думать, что согласно описанному нами 

принципу взаимодействия периферических и центральных отделов эндогенной 
опиоидной 
системы 
[1], 
активация 
периферических 
каппа-опиоидных 

рецепторов приводит посредством вагусной афферентации  к снижению 
количества и аффинности  каппа-опиодных рецепторов в мозге крыс, а 
также к подавлению выделения дофамина в стриатуме, прилежащем ядре и 
каудат-путаментальном комплексе
[3], наблюдаемому во время отмены 

никотина.

ЛИТЕРАТУРА

1.
Судаков С.К., Башкатова В.Г., Колпаков А.А., Черняева 

Н.Н.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т. 153. № 
5. С. 674-676.

2.
Судаков С.К., Назарова Г.А., Алексеева Е.В., Колпаков

А.А.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Т. 156. № 
11. С. 549-551.

3.
Bruijnzeel A.W. // Brain Res. Rev. 2009, Vol. 62, N 1, 

P.127-146.

4.
Miyata H, Hironaka N, Takada K, Miyasato K, Nakamura K, 

Yanagita T.// Ann N Y Acad. Sci. 2008, Vol. 1139, P. 458-65

5.
Swanson JA, Lee JW, Hopp JW, Berk LS.// Addict Behav. 

1997,  Vol. 22(1), P.55-68.

PERIPHERAL ADMINISTRATION OF KAPPA-OPIOID AGONIST ICI–204,448 
SUPPRESSED PSYCHOSTIMULANT AND ANXIOLYTIC EFFECTS OF CAFFEINE 

DURING NICOTINE WITHDRAWAL IN NICOTINE DEPENDENT RATS

Bogdanova N.G., Kolpakov A.A., Sudakov S.K.

P.K. Anokhin Institute of Normal Physiology, Moscow, Russia

natbog07@yandex.ru  

Keywords: nicotine, caffeine, lokomotor activity, elevated plus 

maze, endogenous opioid system, rats.

It is known, the withdrawal of nicotine in nicotine dependent 

subjects 
accompanied 
by 
a 
substantial 
restructuring 
of 
the 

physiological and neurochemical mechanisms of positive reinforcement, 
which may lead to changes in sensitivity to other psychoactive 
substances, including caffeine [4, 5]. We have shown previously, that 
administered peripherally in does not penetrate the blood-brain barrier 
kappa-opioid receptor agonist ICI-204,448 inhibits nicotine withdrawal 
in nicotine dependent rats [2]. The objective of present study was to 
investigate the effects of caffeine during nicotine withdrawal in 
nicotine dependent rats, as well as after the activation of peripheral 
kappa-opioid receptors.

The experiments were performed on 32 male Wistar rats, weighing 

200-220 g. The animals were kept under artificial light from 08:00 to 
20:00, with free access to food and water. Experiments were carried out 
in accordance with the requirements of the order № 267 Public Health 
Ministry (19.06.2003) and "Rules of work with experimental animals" 
(Anokhin Institute of Normal Physiology. protocol №1 from 03.09.2005). 

We used the following materials: nicotine (MP Biomedicals, 

LLC, France) at doses of 2 and 3 mg / kg, caffeine (AppliChem, Germany) 
at a dose of 10 mg / kg, agonist of kappa-opioid receptor ICI-204,448 
(Tocris Bioscience, UK) at a dose of 200 mg / kg. Saline and caffeine 
were administered intraperitoneally (i/p), nicotine subcutaneously. 
Agonist of kappa-opioid receptor was dissolved in water and injected 
directly into the stomach in volume of 0.1 ml / 100 g of body weight of 

rat. Rats were divided into 4 groups of 8 animals each. Rats of first 
(control) group received isotonic saline intraperitoneally (i/p), 5 min 
after intragastrically water (i/g); rats of 2nd group were 

administererd by saline, i/p and ICI 204,448 at a dose of 200 mg/kg, 
i/g; rats of 3rd group received caffeine 10 mg/kg, i/p and water, i/g; 
rats of group 4 received caffeine 10 mg/kg, i/p and ICI 204,448. 10 
minutes after drug administration, each rat was placed into the 
elevated plus maze (EPM) for 5 min,  and residence time and crossings 
from one compartment to another where recorded. The next day, the 
animals begin to form nicotine dependence. Twice a day they were 
administered by 2 mg/kg nicotine subcutaneously for 7 days, and for a 
further 7 days - 3 mg/kg. On day 14th the administration of nicotine 
was stopped in the evening, and in the morning of the 15th day the 
studying of nicotine withdrawal was repeated with all experimental 
procedures described above, with administration of saline, caffeine and 
ICI 204,448 and test animals in EPM.

To estimate statistically significant differences between the 

experimental and control groups of animals non-parametric U-criterion 
of Mann-Whitney of the statistical program Statistica 10.0 was used. 
The results were evaluated as significant at p<0.05.

As 
a 
result 
of 
experiments, 
it 
was 
found, 
that 
the 

administration of caffeine to intact rats leads to an increase in their 
motion activity. At the same time a significant anxiolytic effect was 
not observed. An increase in physical activity was observed in nicotine 
dependent rats during nicotine withdrawal. Introduction of caffeine 
resulted in more stimulating effect compared to intact animals. An 
increase of motor activity was observed both in closed and in open rays 
EPM, which may also indicate the appearance of anxiolytic
action of 

caffeine. Administration ICI 204,448 in animals, treated with caffeine 
during nicotine withdrawal, lead to the disappearance of the anxiolytic 
and psychostimulant effects of caffeine.

Thus, it is possible to think, that according to the principle, 

we have described earlier, concerning the interaction of peripheral and 
central parts of the endogenous opioid system [1], the activation of 
peripheral kappa-opioid receptors leads via vagal afferentation to the 
reduction in dencity and affinity of kappa-opioid receptors in the rat 
brain which can lead to the suppression of release of dopamine in the 
striatum, nucleus accumbens and caudal-putamen complex [3], observed 
during nicotine withdrawal.

References: 
1.
Sudakov S.K., Bashkatova V.G., Kolpakov A.A., Chernyaeva 

N.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2012; Vol.153, N 5, P.717-719. 

2.
Sudakov S.K., Nazarova G.A., Alekseeva E.V., Kolpakov 

A.A. // Bull. Exp. Biol Med.  2014, Vol. 156, N5, P. 609-611.

3.
Bruijnzeel A.W. // Brain Res. Rev. 2009, Vol. 62, N 1, 

P.127-146.

4.
Miyata H., Hironaka N., Takada K., Miyasato K., Nakamura 

K., Yanagita T. // Ann. NY Acad. Sci. 2008, Vol. 1139, P. 458-465.

5.
Swanson J.A., Lee J.W., Hopp J.W., Berk L.S. // Addict 

Behav. 1997, Vol. 22, N 1, P.55-68.
DOI:10.12737/12305