ВЛИЯНИЕ МОДУЛЯТОРОВ НИТРОЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА НА РАЗВИТИЕ АУДИОГЕННЫХ СУДОРОГ У КРЫС

Literature:
1.
Demin AV Features indicator balance function in men elderly 

with postural instability // Magazine of scientific publications 
graduate 
and 
doctoral 
students 
in 
2011 

http://www.jurnal.org/articles/2011/med7.html2

2.
Jancová J. Measuring the balance control system—review / J. 

Jancová // Acta medica (Hradec Králové). – 2008. – Vol. 51, № 3. – P. 
129–137.

3.
Shumway-Cook A. Motor Control: Translating Research into 

Clinical Practice. 4th Edition / A. Shumway-Cook, & M.Woollacott. –
Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. – 2011. – 656 p.

This work was performed by the author in collaboration with Tomsk 

Polytechnic University within the project in Evaluation and enhancement 
of social, economic and emotional wellbeing of older adults under the 
Agreement No.14.Z50.31.0029

DOI:10.12737/12297

ВЛИЯНИЕ МОДУЛЯТОРОВ НИТРОЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ МОЗГА НА РАЗВИТИЕ 

АУДИОГЕННЫХ СУДОРОГ У КРЫС

В. Г. Башкатова

ФГБНУ «НИИ нормальной физиологии им. П.К. Анохина», Москва, Россия

v.bashkatova@nphys.ru

Ключевые слова:
судорожные расстройства, ингибиторы NO-синтазы, 

предикторы оксида азота, аудиогенные судороги, фронтальная кора мозга

Недостаточная 
эффективность 
современных 
противосудорожных 

препаратов, используемых в клинической практике, а также широкое 
распространение эпилепсии, обуславливают высокую актуальность поиска 
новых мишеней для создания современных препаратов с оригинальным 
механизмом действия. В настоящее время активно изучается функциональная 
роль 
оксида 
азота 
(NO), 
газообразного 
химического 
мессенджера, 

являющегося универсальным модулятором разнообразных функций организма 
[2; 3; 4]. Однако вопрос о проили антиконвульсантом эффектах NO 

остается до сих пор недостаточно ясным [5]. Ранее нами было показано, 
что генерация NO значительно возрастает в коре мозга крыс при 
судорожных состояниях различной природы [1]. Целью данной работы было 
сравнительное изучение влияния модуляторов нитроергической системы 
мозга на развитие аудиогенных судорог и генерацию NO в коре мозга крыс. 

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
В 
работе 
была 
использована 
модель 
судорожных 
припадков, 

возникающих в ответ на звуковой сигнал, у животных с генетически 
обусловленной аудиогенной эпилепсией. Эксперименты были выполнены на 
крысах – самцах линии Genetically Epilepsy Prone (GEP) весом 210+7 г.  
Опыты проводили по стандартной методике в звукоизолированной камере, 
подавая звуко¬вой сигнал интенсивностью 120 дб в течение 60 с или до 
момента 
наступления 
клонико-тонических 
судорог. 
Для 
прямого 

количественного определения содержания NO во фронтальной коре мозга 
крыс применяли метод электронного парамагнитного резонанса, описанный 

нами ранее [1]. В качестве модуляторов нитроергической системы мозга 
использовали экзогенный донор NO нитропруссид натрия (5 мг/кг), 
предшественник образования NO L-аргинин (300мг/кг), и селективный 
ингибитор нейрональной NO-синтезы (NOS) 7-нитроиндозол (7-NI) в дозе 
100 мг/кг. Все вещества вводили внутрибрюшинно за 1 час до звуковой 
стимуляции. Статистическую обработку результатов осуществляли с помощью 
непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. 

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Установлено, что в ответ на звуковой сигнал крысы линии GEP 

реагировали резким двигательным возбуждением, переходящим в клоникотонический судорожный припадок. Предиктор NO L-аргинин достоверно не 
изменял ни один из регистрировавшихся показателей судорожного припадка 
у крыс GEP. При введении донора NO нитропруссида натрия наблюдалось 
значительное укорачивание латентного периода возникновения клоникотонических судорог в ответ на звуковое воздействие. В то же время, 
введение 
ингибитора 
NOS 
7-NI 
вызывало 
существенное 
увеличение 

латентного периода возникновения истинного клонуса. Кроме того, 
защитное действие 7-NI проявлялось в том, что момент наступления 
тонических судорог отдалялся. При исследовании влияния звуковой 
стимуляции на генерацию NO обнаружено, что генетически обусловленные 
аудиогенные 
эпилептиформные 
припадки 
сопровождаются 
двукратным 

увеличением содержания NO в коре мозга крыс GEP. Еще более выраженное 
усиление генерации NO наблюдалось после инъекции донора NO. При 
введении L-аргинина отмечалась лишь тенденция к повышению содержания 
NO. В то же время введение ингибитора нейрональной NOS 7-NI практически 
полностью предотвращало увеличение NO генерации в коре мозга крыс, 
обусловленное звуковым воздействием. 

Таким образом, в наших опытах, L-аргинин не влиял ни на развитие 

аудиогенного судорожного припадка, ни на повышенный под влиянием 
звуковой стимуляции уровень NO в мозге крыс.  В то же время, донор NO 
нитропруссид 
натрия 
в 
дозе 
5 
мг/кг 
оказывал 
выраженный 

проконвульсантынй эффект, что коррелирует с данными других авторов, 
наблюдавших подобный эффект на модели пикротоксиновых судорог у крыс 
[5]. В результате проведенных исследования было показано, что ингибитор 
NO-синтазы 7-NI полностью предотвращал увеличение генерации NO и в 
значительной 
степени 
подавлял 
судорожные 
проявления 
припадков, 

вызванных 
звуковой 
стимуляцией. 
Интерпретация 
этих 
результатов 

достаточно сложна, однако можно предположить, что защитное, в данном 
случае антиконвульсивное действие NO проявляется лишь в начальный, 
триггерный 
момент 
развития 
судорожного 
припадка, 
не 
оказывая 

существенного влияния на последующие этапы судорожного приступа. Таким 
образом, полученные данные свидетельствуют о существенном вкладе 
нитроергической системы мозга
в механизмы возникновения и развития 

аудиогенных эпилептиформных судорог.

Автор выражает глубокую благодарность проф. Брайну Мелдруму 

(Brain Medrum), который являлся одним из автором идеи данной работы, а 
также Астрид Чапмэн (Astrid Chapman) за техническую помощь в выполнении 
экспериментов.

ЛИТЕРАТУРА 
1. Башкатова В.Г., Вицкова Г.Ю., Наркевич В.Б. и др.  // Экспер.и 

клинич. фармакол. 1999. Т. 62. № 3. С. 11-14.

2.Раевский К.С., Башкатова В.Г. //Нейрохимия. 1996. Т. 13. № 1. С. 

61-64.

3. Фадюкова О.Е., Кузенков В.С., Кошелев В.Б. и др. //Экспер.и 

клинич. фармакол. 2001. Т. 64. №2. С. 31-34. 

4. Moraes-Neto T.B., Scopinho A.A., Biojone C. et al. // 

Neuroscience. 2014. Vol. 258. P. 364-373

5.Paul V., Ekambaram P. //Pharmacol Biochem Behav. 2005. V.80. № 

3. P.363-370.

THE EFFECT OF MODULATORS OF THE CEREBRAL NITRERGIC PATHWAY  

ON THE DEVELOPMENT OF AUDIOGENIC SEIZURES IN RATS

V. G. Bashkatova

P. K. Anokhin Research Institute of Normal physiology, Moscow, Russia

hismаilova@azdata.net 
v.bashkatova@nphys.ru

Keywords:
convulsive 
disorders, 
inhibitors 
of 
NO-synthase, 

predictors of nitric oxide, audiogenic seizures, frontal cortex

The insufficient efficacy of modern anticonvulsive drugs used in 

clinical practice as well as wide global distribution of epilepsy make 
actual the searching of novel targets for design of modern compounds 
with original mechanisms of action. There is a growing number of recent 
studies concerning the role of nitric oxide (NO), a molecule which is 
regarded as universal neuronal messenger in the central nervous system 
[2; 3; 4]. However, the question concerning proor anticonvulsant 

effects of NO remains still unclear [5]. Previously we have shown that 
the content of NO and secondary products of lipid peroxidation 
significantly increased in the brain cortex of rats with convulsive of 
different origin [1]. The aim of this work was to compare effects of 
modulators of the cerebral nitrergic pathway on the development of 
audiogenic seizures as well as the generation of NO in the brain cortex 
of rats. 

MATERIALS AND METHODS
The model of seizures that developed in response to sound 

stimulation in animals with genetically determined audiogenic epilepsy 
was used. The experiments were performed on male Genetically Epilepsy 
Prone (GEP) rats (weigh 210+7 g). The experiments were carried out 
according to standard methods in a soundproof box. Sound stimulus (120 
dB) was delivered  during 60 s or until the onset of clonic-tonic 
seizures. NO content in brain cortex of rats was determined using he 
method of electronic paramagnetic resonance as described earlier [1]. 
The exogenous precursor in the formation of NO sodium nitroprusside (5 
mg/kg), predictor of NO L-arginine (300 mg/kg) and selective inhibitor 
of neuronal NO synthase (NOS) 7 - nitroindazole (7-NI) at a dose of 100 
mg/kg were used as modulators of nitrergic pathway. All substances were 
injected intraperitoneally 1 h before sound stimulation. Statistical 
processing was calculated using nonparametric Mann-Whitney test and 
Wilcoxon test.

RESULTS 
It is established that the animals demonstrated locomotor activity 

and then a clonic-tonic seizures in response to sound stimulation. 
Predictor NO L-arginine did not change significantly any registered 
seizure parameters of GEP rats. Administration of NO donor sodium 

nitroprusside shortened significantly the latent period of clonic-tonic 
convulsions in GEP rats in response to sound stimulation. Conversely, 
pretreatment with NOS inhibitor 7-NI produces substantial increase of 
latent period of clonic convulsions. In addition, 7-NI delayed 
manifestation of tonic seizures. NO generation was dramatically (2fold) increased in the brain cortex of GEP rats during genetically 
determined audiogenic seizures. Even more pronounced enhancement of NO 
generation was observed after the injection of the donor NO. 
Administration of L-arginine produced a slight increase of NO content 
only. While pretreatment with neuronal NOS inhibitor 7-NI near 
abolished the increase of NO generation in the cerebral cortex of rats 
evoked by sound stimulation. Thus, in our experiments, L-arginine did 
not influence the development of audiogenic seizures as well as the 
increase of brain NO level produced by sound stimulation. NO donor sodium nitroprusside at dose of 5 mg/kg demonstrated a proconvulsant 
effect that correlates with data obtained by other authors. They 
observed a similar effect of sodium nitroprusside at the same dose in 
the model of picrotoxin-induced convulsions [5]. The studies have shown 
that NOS inhibitor 7-NI completely prevented the increase of NO 
generation and partially suppressed convulsive manifestations induced 
by sound stimulation. The interpretation of these results is quite 
complicated, but it might be assumed that the protective anticonvulsant 
effect of NO appears only at the initial trigger moment of development 
of seizures, without significant impact on the subsequent stages of 
convulsive attack. Thus, these data suggest a significant contribution 
of the cerebral nitrergic pathway in the mechanisms of initiation and 
development of audiogenic epileptiform convulsions.

The author expresses his deep gratitude to prof. Brian Meldrum, 

who was one of the author of the idea of this work, as well as to 
Astrid Chapman for technical 
assistance in performing of the 

experiments

REFERENCES
1. V.G. Bashkatova, G.Iu. Vitskova, V.B. Narkevich, et al., // 

Eksp Klin Farmakol. 62, №3, 11-14 (1999).

2. K.S. Ra evskii and V.G. Bashkatova, //Neirokhimiya, 13,. № 1, 

61-64 (1996).

3. O.E. Fadyukova, V.S. Kuzenkov, V.B. Koshelev  et al., // Eksp 

Klin Farmakol. 64, №2, 31-34 (2001).

4. 
T.B. 
Moraes-Neto, 
A.A. 
Scopinho, 
C. 
Biojone 
et 
al., 

//Neuroscience, 258, 364-373 (2014)

5. V. Paul and P. Ekambaram, //Pharmacol Biochem Behav,80, 3, 363
370 (2005).
DOI:10.12737/12298