Кожные порфирии: патофизиологические механизмы, клинико-биохимические особенности и лечение

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

КРИВОШЕЕВ Борис Никифорович

КОЖНЫЕ ПОРФИРИИ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ

        14.00.16 — патологическая физиология
        14.00.11 — кожные и венерические болезни

ДИССЕРТАЦИЯ в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук



НОВОСИБИРСК 1995

Работа выполнена в Новосибирском Государственном медицинском институте МЗМП РФ и в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН


Научные консультант:


    член-корреспондент РАМН
    доктор медицинских наук, профессор и.г.УРСОВ

Официальные оппоненты:

    академик РАМН,
    доктор медицинских наук, профессор Л.д. СИДОРОВА член-корреспондент РАМН,
    доктор медицинских наук, профессор Л.А. ТРУНОВА
    доктор медицинских наук, профессор с.г. милевская


Ведущая организация:


    НИИ фармакологии Томского научного центра
    СО РАМН (лаборатория патологической физиологии)


Защита диссертации состоится " /2”               1996 г.
в 1() часов на заседании Диссертационного совета Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел. 8-3832-32-31-56)


С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН


Научный доклад разослан " /0


Ученый секретарь совета доктор биологических наук


1995 г.

Е.ЛЛУШНИКОВА

            ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


   Актуальность проблемы. Нарушения порфиринового обмена и связанные с ними патологические состояния привлекают внимание клиницистов различных профилей, в том числе и дерматологов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редкимзаболсваниям, а исследования в этой области — к узким частным вопросам клинической медицины. Вместе с тем в современных условиях такая оценка этой проблемы в целом, и особенно в отношении поздней кожной порфирии (ПКП), которая по сравнению с другимиформами порфирии чаще всего диагностируется в России, должна быть пересмотрена. Начиная с 70-х годов, в различных регионах России и других странах констатируется увеличение количества больных ПКП, а в общей патологии эта форма начинает зани-матьзаметный удельный вес, составляя в среднем от 2,0 до 4,0 на 100 000 населения (Панков Б.С., 1970; Donald ct al., 1970; Kordac et al., 1981). По данным Doss (1980, 1982), у 10 — 13% больных с активно протекающим хроническим гепатитом и циррозом печсниформируются специфичные для ПКП нарушения порфиринового обмена. В последние годы большое внимание уделяется вирусному гепатиту С как фактору, провоцирующему ПКП (Lacour et al., 1993; Castanet et al., 1994; Koester et al., 1994; Monly et al., 1995). He исключается и причинная роль ВИЧ-инфекции в возникновении фотосенсибилизации при ПКП (Pappert et al., 1994; Colcbundcrs ct al., 1994) и в её манифестации (Elsaycd et al., 1993; Garsiasilva ct al., 1994).
   В этиологическом и патогенетическом плане нарушения порфиринового обмена и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы адаптации человека к современным условиям жизни и связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людейэкологичсских и профессиональных факторов, химизации сельского хозяйства и промышленности (Чубарова А.С. и др., 1974; Панков Б.С., 1974; Fiedler et al., 1981). Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена непосредственно связано с раннимпредупреждением последствий систематического бытового пьянства на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев профилакги
1

ческой работы по обеспечению здорового образа жизни (Скрипкин Ю.К. и др., 1986). Изложенное выше ставит проблемукож-ных порфирий в число актуальных и практически важных.
    В отечественной литературе представлена достаточно подробная информация о кожных порфириях, но она касается в основном ПКИ (Кузнецова Н.П., 1973; Белуха У.К., Плеч истова Л. А., 1977; Смирнов В.С., 1981; Бидрат М.С., 1985). В меньшей степени освещенывопросы об эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) [Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986; Идельсон Л.И., 1987J и практически отсутствуют сведения о латентных нарушениях обмена порфиринов и редких формах порфирий — гепатоэритропоэтической(ГЭП), неклассифицированных (НКП) и “двойных” порфириях (ДВП). Недостаточно изучены этапы и патофизиологические механизмы в развитии ПКП, а также не выделены труппы риска, из которых может формироваться этот контингент больных. Не получило четкой-оценки значение количественных определений порфиринов в плазме крови при кожных порфириях как диагностических и прогностических критериев, хотя этому вопросу в последние годы начинает уделяться внимание (DeSalamanca R.E. et al., 1993). Трсбуютдальнейшего совершенствования методы лечения больных кожными порфириями.
    Цель и задачи исследования. Цель работы — изучить патофизиологические механизмы и клинико-биохимические особенности при кожных порфириях, усовершенствовать методы их диагностики и лечения.
    Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
    1.     Провести комплексные исследования основных показателей нарушенного метаболизма порфиринов, определить их корреляционные отношения и динамику с учетом особенностей клинического течения кожных порфирий.
    2.     Определить биохимические синдромы и оценить дифференциально-диагностическое и прогностическое значение порфиринов в моче, кале, эритроцитах и плазме крови при манифестных кожных порфириях.
    3.     Выявить отличительные особенности биохимических синдромов при латентных и манифестных формах кожных пор

2

фирий.
    4.     Для уточнения некоторых вопросов патогенеза, патофизиологических механизмов и этапности развития ПКП изучить влияние алкоголя на обмен порфиринов при различных патологических состояниях и выделить с учетом этого группы риска, из которых можетформироваться этот контингент больных.
    5.     Рекомендовать наиболее целесообразное комплексное лечение больных ПКП и определить клинико-биохимические критерии эффективности терапии.
    Научная новизна. Впервые в отечественной литературе проведены исследования по изучению влияния алкоголя как одного из основных факторов на обмен порфиринов у больных с различными патологическими состояниями и с учетом полученных данныхвыделены группы риска, из которых может формироваться контингент больных ПКП.
    При комплексном исследовании основных показателей порфиринового обмена изучены латентные формы кожных порфирий и очерчены их клинико-биохимические синдромы, показаны этапы и вероятные патофизиологические механизмы в формировании хроническойпечсночной порфирии. Впервые выделены 3 типа порфиринемий, которые отражают этапность в развитии специфических обменных нарушений на манифестной стадии ПКП.
    Впервые изучены корреляционные отношения между основными показателями порфиринового обмена и показано, что при ПКП преимущественное повышение уропорфирина в плазме крови определяет количественные соотношения других фракций порфиринов. Обоснованозначение исследований порфиринов в плазме крови как диагностического и прогностического критериев, разработаны принципы дифференциальной диагностики кожных порфирий по процентному соотношению между фракциями порфиринов в различных биосубстратах.
    Многолетние диспансерные наблюдения над больными дали основание впервые выделить 4 сезонные стадии ПКП и 5 клинических вариантов ЭПП. Впервые в России описаны ГЭП и ДВП, показан клинический полиморфизм ГЭП, установлено существование 2 новых формкожных порфирий, детально описаны их клинические и биохимические синдромы. С учетом

3

динамики нарушений обмена порфиринов разработан метод поддерживающего профилактического лечения ПКП делагилом.
    Практическая значимость. Предложен патогенетически обоснованный метод профилактического поддерживающего лечения ПКП небольшими дозами делагила. Внедрение его в практику дерматологических учреждений г.Новосибирска позволило в 1,5 раза сократитьповторную обращаемость больных с сезонными рецидивами болезни. Уточнены биохимические критерии эффективности терапии этим методом.
    Рекомендована в качестве отборочного теста проба с гемолизатом крови для предварительной диагностики ЭПП. Как свидетельствуют публикации в отечественной литературе (Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986), она используется в практике адиагностическими целями.
    Разработаны принципы диагностики и дифференцированной оценки нарушений метаболизма порфиринов при хронических заболеваниях печени и у больных латентными и манифестными формами кожных порфирий по биохимическим синдромам и процентным соотношениям междуфракциями порфиринов в моче, кале, плазме крови и эритроцитах.
    Материалы Исследований с конца 70-х годов внедрены в учебный процесс и лечебную работу дерматологических клиник 7 медицинских институтов России. Рекомендации по практическому использованию результатов исследований изложены в монографии “Порфирии”(М., Медицина, 1981) и методическом пособии для врачей “Эритропоэтическая протопорфирия” (Горький, 1968).
    Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VI Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов (Харьков, 1973), П Всероссийском съезде дерматологов и венерологов (Казань, 1968), республиканской научно-практической конференции дсрмато-венерологовЧувашской АССР (Чебоксары, 1968), научной конференции по проблемам биологических ритмов (Горький, 1970), 1, П, Ш симпозиумах “Физиология и патология обмена порфиринов и гема”, (Таллинн, 1974, 1979, и 1989), Всесоюзной научной конференции “Адаптация ипроблс-мы общей патологии” (Новосибирск, 1974), научных конференциях Новосибирского медицинского института (Новосибирск,

4