Патология внутренних органов при латентных и манифестных нарушениях порфиринового обмена

 
 
НОВОСИБИРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ 
 
 

 

На правах рукописи 
 
 
 
 
Кривошеев Александр Борисович 
 
 
ПАТОЛОГИЯ ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ 
ПРИ ЛАТЕНТНЫХ И МАНИФЕСТНЫХ 
НАРУШЕНИЯХ ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА 
(14.00.05. – внутренние болезни) 
 
 
 
 
ДИССЕРТАЦИЯ 
на соискание ученой степени 
доктора медицинских наук 
 
 
 
 

Научный консультант  
доктор медицинских наук, 
профессор А.Д. Куимов 
 
 
 
 
 
 
НОВОСИБИРСК 2004 

ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТЕКСТЕ ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИЕ СОКРАЩЕНИЯ* 
 
АГ 
 
артериальная гипертензия 
АД 
 
артериальное давление 
АЛК  
δ-аминолевулиновая кислота 
АлАТ  
аланиновая аминотрансфераза 
АсАТ  
аспарагиновая аминотрансфераза 
АХП  
аминохинолиновые препараты 
БСХЛПП 
биохимический синдром хронической латентной печеночной порфирии 
ВП** 
вариегатная (смешанная) порфирия 
ГГТП 
гаммаглютамилтранспептидаза 
ГПК 
гиперпигментация кожи 
ИБС 
ишемическая болезнь сердца 
КВ 
красная волчанка 
КП 
копропорфирин 
КП-ген 
копропорфириноген 
ОПП 
острая перемежающаяся порфирия 
ПБГ 
порфобилиноген 
ПП 
протопорфирин 
ПП-ген 
протопорфириноген 
ПКП 
поздняя кожная порфирия 
СД 
сахарный диабет 
УП 
уропорфирин 
УП-ген 
уропорфириноген 
ФР 
факторы риска 
ХГ-В 
хронический гепатит В 
ХГ-С 
хронический гепатит С 
ХДЗП 
хронические диффузные заболевания печени 
ЦП 
цирроз печени 
СООН 
карбоксильная группа 
HBV 
вирус гепатита В 
HCV 
вирус гепатита С 
 
*) Для удобства чтения при первом упоминании дается полная расшифровка  
сокращенных терминов. 
**) В современной литературе отмечается тенденция к пересмотру терминоло- 
гии, в основу которой кладется биохимический принцип, предусматривающий  
особенности нарушений порфиринового обмена при каждой клинической фор- 
ме порфирии. По новой терминологии ПКП принято называть урокопропорфи- 
рией, ВП – протокопропорфирией и т.д. Вместе с тем в данной работе мы поль- 
зуемся классической традиционной терминологией, поскольку она чаще всего  
встречается в литературе, в том числе и в подавляющем большинстве современ- 
ных публикаций, и более знакома клиницистам. 

ОГЛАВЛЕНИЕ 
                                                                                                                           Стр. 
Введение 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Глава 1. Обзор литературы 
 
 
 
 
 
 
 
 
- 1.1. Физиологическое значение метаболизма порфиринов 
 
- 1.2. Порфирии: терминология, классификация, распростра 
-   ненность и частота регистрации 
 
 
 
 
 
- 1.3. Некоторые вопросы этиологии и патогенеза печеночных  
-   порфирий  
 
 
 
 
 
 
 
 
- 1.4. Биохимические нарушения при печеночной порфирии 
 
- 1.4.1. Специфические нарушения обмена веществ  
 
 
- 1.4.2. Обмен железа при поздней кожной порфирии 
 
 
- 1.4.3. Неспецифические нарушения обмена веществ 
 
 
- 1.5. Клинические проявления хронической печеночной  
-   порфирии  
 
 
 
 
 
 
 
 
- 1.5.1. Пол и возраст больных 
 
 
 
 
 
 
- 1.5.2. Наружные проявления хронической печеночной  
-      порфирии 
 
 
 
 
 
 
 
 
- 1.6. Состояние порфиринового обмена при заболеваниях  
-    внутренних органов  
 
 
 
 
 
 
- 1.6.1. Гепатотропные вирусы и обмен порфиринов  
 
 
- 1.6.2. Метаболизм порфиринов при хронических диффузных  
-           заболеваниях печени  
 
 
 
 
 
 
- 1.6.3. Метаболизм порфиринов и заболевания сердечно- 
-           сосудистой системы  
 
 
 
 
 
 
- 1.6.4. Расстройства углеводного обмена и хроническая  
-           печеночная порфирия 
 
 
 
 
 
 
- 1.6.5. Нарушения порфиринового обмена и диффузные  
-           заболевания соединительной ткани 
 
 
 
 
1.7. Гиперпигментация кожи как дифференциально- 
       диагностический признак при нарушениях метаболизма  
       порфиринов и других заболева-ниях внутренних органов  
- 1.8. Основные принципы лечения больных хронической  
-         печеночной порфирией 
 
 
 
 
 
 
- 1.9. Резюме 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Глава 2. Материал и методы обследования 
 
 
 
 
 
 
2.1. Общая характеристика обследованных больных  
 
 
 
2.2. Общая и клиническая характеристика лиц контрольной 
                  группы  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.3. Методы обследования больных 

2.4. Исследование показателей порфиринового обмена 
 
2.5.Методы математической обработки полученных данных 
 
Глава 3. Концепция об этапах нарушения порфиринового обмена и их  
клинико-биохимическая характеристика 
- 3.1. Этапы формирования хронической латентной и  
-   манифестной печеночной порфрии 
- 3.2. Дифференциальная диагностика нарушений  
-   порфиринового обмена 
- 3.3. Клинические проявления нарушений порфиринового  
-   обмена 
- 3.3.1. Характеристика наружных проявлений манифестной  
-      поздней кожной порфирии 
3.3.2. Гиперпигментация кожи – диагностический признак  
     заболеваний внутренних органов и различных  
вариантов порфиринового дисметаболизма 
3.4. Резюме 
 
Глава 4. Состояние порфиринового обмена при вирусных поражениях 
          печени и хронических алкогольных интосикациях 
- 4.1. Состояние порфиринового обмена при хронических  
-   HBV- и HCV-инфекциях 
- 4.2. Сравнительная характеристика нарушений  
-   порфиринового обмена при латентной и  
-   манифестной поздней кожной порфирии на фоне  
-   хронической HBV- и HCV-инфекции 
- 4.3. Алкоголь и его влияние на обмен порфиринов 
- 4.4. Резюме 
 
Глава 5. Латентная и манифестная хроническая печеночная порфирия  
     и заболевания сердечно-сосудистой системы 
- 5.1. Общая характеристика нарушений порфиринового  
-   обмена и патология сердечно-сосудистой системы 
- 5.2. Ишемическая болезнь сердца и дисметаболизм  
-   порфиринов 
- 5.3. Артериальная гипертензия и нарушения обмена  
-   порфиринов 
- 5.4. Резюме 
 
Глава 6. Метаболизм порфиринов при нарушениях углеводного  
    обмена и диффузных заболеваниях соединительной ткани 
 

- 6.1. Метаболизм порфиринов и нарушения углеводного  
-  обмена 
6.2. Порфирины – фактор, ассоциированный с нарушениями  
  углеводного обмена 
6.3. Обмен порфиринов м системные заболевания  
  соединительной ткани (Дискоидная красная волчанка) 
- 6.4. Резюме 
 
Глава 7. Коррекция манифестных и латентных нарушений  
     порфиринового обмена 
- 7.1. Лечение манифестной поздней кожной порфирии 
- 7.1.1. Терапевтическая эффективность аминохинолиновых  
-      препаратов 
- а) Клинический и биохимический эффект  
от обычных доз делагила 
- б) Клинический и биохимический эффект  
- от малых доз делагила 
- в) Клинический и биохимический эффект  
- модифицированного метода лечения делагилом 
7.1.2. Лечение больный поздней кожной порфирией,  
ассоциированной с хроническим гепатитом С 
7.2. Лечение латентной поздней кожной порфирии 
7.3. Коррекция ранних форм порфиринового дисметаболизма 
7.3.1. Результаты лечения делагилом больных с синдромом  
симптоматического повышения порфиринов в кале 
7.3.2. Результаты лечения делагилом больных с синдромом  
вторичной копропорфиринурии 
7.4. Влияние делагила на нормальные показатели  
  порфиринового обмена 
7.5. Резюме 
 
Глава 8. Обсуждение результатов исследований 
 
Практические рекомендации 
 
Выводы 
 
Литература 

ВВЕДЕНИЕ 
 
Актуальность проблемы. Специфические нарушения порфиринового 

обмена и связанные с ними патологические состояния – порфирии в связи с 

многообразными клиническими проявлениями привлекают внимание специалис
тов различных медицинских профилей, в том числе и терапевтов. Порфирии 

традиционно относились и продолжают относиться к редким заболеваниям. А 

исследования в этой области – к узким частным вопросам клинической медицины 

[Идельсон Л.И., 1987; Кузнецова Н.П. и соавт., 1998; Nordmann Y. et al., 1999]. 

Вместе с тем в современных условиях такая оценка проблемы нарушений 

метаболизма порфиринов должна быть пересмотрена по следующим причинам: 

Во-первых, наряду со специфическими для различных клинических форм 

порфирий 
нарушениями 
обмена 
порфиринов 
известны 
неспецифические 

нарушения метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии и 

симптоматического 
повышения 
протопорфирина 
в 
кале. 
Последние 

регистрируются при хронических диффузных заболеваниях печени (алкогольные 

поражения печени, цирроз печени) [Мансуров Х.Х. и соавт., 1991; Кривошеев 

А.Б.. Кривошеев Б.Н., 1994; Doss M., 1980; Pascal J., 1990], болезнях крови 

[Идельсон Л.И., 1968, 1987; Doss M., 1977], хронических интоксикациях 

алкоголем, тяжелыми металлами, промышленными и сельскохозяйственными 

ядами, лекарственными препаратами и другими факторами [Шустов В.Я. и соавт., 

1989; Hykes P. et al., 1989; Li C. et al., 1995; Jensen N. et al., 1995; Ashley E., 1996]. 

Упомянутые выше факты дают основание считать, что в этиологическом и 

патогенетическом 
плане 
специфические 
и 
неспецифические 
нарушения 

порфиринового метаболизма и обусловленные ими патологические состояния 

затрагивают вопросы адаптации человека к современным условиям жизни и 

связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людей экологических и 

профессиональных факторов, химизации сельского хозяйства и промышленности, 

радиационной обстановки [Чубарова А.С. и соавт., 1974; Панков Б.С., 1974; Fiedler 

H. et al., 1981]. Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена 

непосредственно связано с ранними предупреждениями последствий системати

ческого бытового пьянства и алкоголизма на здоровье населения и может рассмат
риваться одним из звеньев профилактической работы по обеспечению здорового 

образа жизни [Скрипкин Ю.К. и соавт., 1986]. 

Во-вторых, в последние годы заболеваемовть населения хроническими 

вирусными гепатитами, прежде всего гепатитами В и С, имеет неуклонную 

тенденцию к росту во всех странах мира. Многообразие и тяжесть клинических 

проявлений, вариабельность течения и связанные с этим сложности ранней 

диагностики, а также серьезный прогноз при вирусных поражениях печени дают 

основание отнести эту патологию к числу актуальных социально-экономических и 

междисциплинарных медицинских проблем [Ивашкин В.Т., 1995; Шахгильдян 

И.В., 1999; Шерлок Ш., Дули Дж.. 1999; Радченко В.Г. и соавт., 2000; Серов В.В., 

Апросина З.Г., 2002; Alter M. et al., 1999, 2000]. Способность вирусов гепатита В 

(HBV) и С (HCV) к внепеченочной репликации и обусловленные ими 

патологические отклонения в иммунном гомеостазе рассматриваются в настоящее 

время 
основными 
патогенетическими 
механизмами, 
инициирующими 

разнообразные эндокринно-обменные нарушения и многочисленные внепече
ночные проявления хронических HBV- и HCV-инфекций [Лопаткина Т.Н., 1997; 

Шерлок Ш., Дули Дж., 1999; Evans A., 1991; Esteban J. et al., 1992; Nelson D., Lan 

G., 1996]. К числу убедительно доказанных внепеченочных проявлений 

хронической HCV-инфекции относится манифестная поздняя кожная порфирия 

(ПКП) [De Castro M. et al., 1993; Castanet J. et al., 1994; Durand J., 1997]. Не 

исключается, что HCV оказывает избирательное действие на метаболизм порфи
ринов [Herrero C. et al., 1993; Dabrowska E. Et al., 1998]. По данным зарубежных 

авторов [lacour J. et al., 1993; De Castro M. et al., 1993; Bonkovsky H. et al., 1998] 

при клиническом обследовании у 65-80% больных манифестной ПКП диагности
руется хроническая HCV-инфекция, в том числе у 85-100% из них в стадии реп
ликации вируса [Roux V. et al., 1996], что дает основание рассматривать хрони
ческую HCV-инфекцию в качестве триггерного фактора при ПКП [Cribier B., 1997; 

Chuang I. et al., 1998; Malina L. et al., 1998; Lamoril J. et al., 1998; Cohen P., 2000]. 

В-третьих, в связи с ростом заболеваемости населения хроническими HBV- 

HCV-инфекциями, по-видимому, неслучайным является и тот факт, что в 

различных регионах России и в других странах, начиная с 70-х годов прошлого 

столетия, констатируется увеличение количества больных ПКП, которая, по срав
нению с другими формами порфирий, чаще всего диагностируется в медицинской 

практике. В общей патологии человека ПКП начинает занимать заметный 

удельный вес, составляя в среднем от 2 до 4 на 100000 населения [Панков Б.С., 

1971; Кузнецова Н.П., 1974; Кривошеев Б.Н., 1995; Kordac V. et al., 1981; Lamoril 

L. et al., 1998; Elder G., 1998б; Hift R., 1999]. Однако для условий России частота 

регистрации хронических HBV- и HCV-инфекций у больных ПКП остается 

неизвестной. Кроме того, в литературе практически отсутствуют сведения о роли 

этих инфекций на ранних этапах формирования порфиринового дисметаболизма. 

В-четвертых, 
в 
последние 
годы 
наблюдается 
тенденция 
к 
росту 

заболеваемости сахарным диабетом (СД), проблема которого в современных 

условиях приобретает значение “социальной болезни” [Зефирова Г.С.. 1991; Дедов 

И.И.. Фадеев В.В.. 1998; Балаболкин М.И. и соавт., 2002] и требует проведения 

комплексных междисциплинарных исследований для адекватной организации 

профилактических и реабилитационных мероприятий [Сидоров П.И. и соавт., 

2001]. Различные нарушения углеводного обмена сопутствуют манифестной ПКП 

в 25-42% случаев [Burnham T., Fosnaugh R., 1961; Sagranoso S., 1967], из них у 11 

% больных они соответствуют нарушению толерантности к глюкозе [Kostler E., 

1986], у 12% - панкреатогенному диабету [Farkas B. et al., 1982] и только у 4-9% - 

СД 2 типа [Смирнов В.С., 1970; Goerz G., Korda S., 1977]. Высокий удельный вес 

патологических отклонений в обмене углеводов на фоне нарушенного метаболи
зма порфиринов свидетельствует о закономерном характере такого сочетания и 

позволяет исключить случайность совпадений. Вместе с тем состояние углевод
ного обмена в основном изучалось у больных с манифестной формой ПКП, а 

сведения по этому вопросу при латентных нарушениях порфиринового 

метаболизма отсутствуют. По-видимому, сравнительные исследования состояния 

углеводного обмена на латентных и манифестных этапах порфиринового 

дисметаболизма могут иметь определенный интерес в плане раскрытия вероятных 

причинных 
факторов 
и 
патогенетических 
механизмов, 
способствующих 

формированию нарушений как углеводного, так и порфиринового обменов. 

В-пятых, патология внутренних органов, в частности состояние сердечно
сосудистой системы, изучалась в основном у больных с манифестными 

нарушениями обмена порфиринов [Кузнецова Н.П., Максимова Л.П., 1977; 

Сумароков А.В., Моисеев В.С., 1995; Blieden L., Moller J., 1974; Silber E., Katz L., 

1975]. Вопрос же о состоянии сердечно-сосудистой системы на ранних стадиях 

порфиринового 
дисметаболизма 
остается 
практически 
не 
изученным. 

Представляет 
также 
интерес 
и 
вопрос 
влияния 
скрытых 
нарушений 

порфиринового обмена на течение и прогноз при хронических диффузных 

заболеваниях печени. Показано, что у 10-13% больных хроническими гепатитами 

и циррозом печени различной этиологии неспецифическая копропорфиринурии 

под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего систематической 

алкогольной интоксикации, трансформируется в биохимический синдром 

хронической печеночной порфирии [Doss M., 1980, 1997]. В отечественной 

литературе по этому вопросу имеются единичные сообщения [Кривошеев А.Б.. 

Кривошеев Б.Н., 1994]. В связи с этим дальнейшие исследования по изучению 

последовательных этапов в формировании порфиринового дисметаболизма, 

вероятных патогенетических механизмов этого процесса и роли алкоголя как 

фактора, способствующего прогрессированию обменных нарушений могут быть 

отнесены к числу теоретических значимых и имеющих практическое значение. 

Таким образом, изложенное выше свидетельствует, что в современных усло
виях проблема латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена с 

позиций клинициста должна считаться весьма актуальной, а изучение клинико
биохимических, дифференциально-диагностических, этиологических и патогене
тических аспектов этой проблемы может быть отнесено к числу перспективных и 

важных в прикладном отношении. 

Цель и задачи исследования: 

 
Цель работы – выявить патогенетические особенности внутренней патоло
гии (болезни сердечно-сосудистой системы, хронические диффузные заболевания 

печени, состояние углеводного обмена) при латентных и манифестных наруше
ниях порфиринового обмена. 

 
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 

1. 
Определить основные этапы формирования порфиринового дисметабо- 

лизма, вероятные патогенетические механизмы и роль хронической алкогольной 

интоксикации как фактора, индуцирующего прогрессирование нарушений обмена 

порфиринов. 

2. 
Очертить клинико-биохимические, дифференциально-диагностические  

и прогностические критерии при латентных и манифестных нарушениях порфири
нового обмена у больных с патологией внутренних органов. 

3. 
Определить частоту хронической HBV- и HCV-инфекций у больных с  

латентными и манифестными нарушениями порфиринового обмена и уточнить 

роль этих инфекций и других синергически действующих факторов в возникно
вении и прогрессировании дисметаболизма порфиринов. 

4. 
Изучить варианты нарушений углеводного обмена и их частоту у боль- 

ных с латентными и манифестными нарушениями обмена порфиринов; выявить 

комплекс причинных факторов, индуцирующих их прогрессирование. 

5. 
Оценить роль латентных и манифестных нарушений порфиринового  

обмена как фактора риска при хронических диффузных заболеваниях печени и у 

больных с сердечно-сосудистой патологией. 

6. 
Уточнить дифференциально-диагностическое значение одного из кли- 

нических признаков скрытых и манифестных нарушений порфиринового обмена – 

гиперпигментации кожи в клинике внутренних болезней. 

7. 
Изучить коррегирующее действие на обмен порфиринов аминохиноли- 

новых препаратов (делагил) и интерферона-альфа у больных с латентными и 

манифестными вариантами порфиринового дисметаболизма и определить наибо
лее рациональные схемы лечения.