Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии

Перейти в содержание Вестника РНЦРР МЗ РФ N11.

Текущий раздел: Обзоры 

Метастазы в кости рака молочной железы: механизм развития, осложнения, 

современный взгляд на сочетание бисфосфонатов и лучевой терапии. 

Большакова С.А., ФГУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздравсоцразвития 

РФ, г.Москва. 

Адрес документа для ссылки: http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/v11/papers/bolsh_v11.htm 

 

Статья опубликована 30 сентября 2011 года.

Идентификационный номер статьи в ФГУП НТЦ “ИНФОРМРЕГИСТР”: 

 

Сведения об авторе:

Рабочий адрес:

117485, Москва, ул. Профсоюзная, 86, ФГУ «РНЦРР» 

Большакова Светлана Алексеевна : врач – онколог РНЦРР, тел. +7(495)333-93-60, 

bolshakovasvetlana@rambler.ru 

 

Резюме 

 В статье представлена информация относительно современного взгляда на проблемы 

метастазирования в кости рака молочной железы, лечения, в частности, на сочетанное 

использование различных режимов фракционирования лучевой терапии и препаратов из 

группы бисфосфонатов. 

Ключевые 
слова: 
костные 
метастазы, 
рак 
молочной 
железы, 
режимы 

фракционирования лучевой терапии, бисфосфонаты. 

 

 

Bone metastases of breast cancer: mechanism of development, complications, new 

approaches in the treatment with combination of bisphosphonates and radiotherapy. 

Bolshakova S.A. 

Federal State Establishment Russian Scientific Center of Roentgenoradiology  (RSCRR) 

of  Ministry of Health and Social Development of Russian Federation, Moscow 

 

Summary 

This review contains the modern view on the development of breast cancer bone metastases, 

treatment, especially on the problems of different palliative fractionated radiotherapy in 

combination with bisphosphonates. 

Key 
words: 
bone 
metastases, 
breast 
cancer, 
different 
fractionated 
radiotherapy, 

bisphosphonates. 

 

Оглавление:

Введение

Современный взгляд на процессы костного метастазирования 

• 
Сигнальные пути и факторы транскрипции 

• 
Физические факторы 

Бисфосфонаты и их роль в лечении костных метастазов 

Проблема ведения многокомпонентного болевого синдрома 

Роль лучевой терапии  в лечении болевого синдрома, возникшего на фоне костного 

метастазирования 

Способы оценки эффективности лучевой терапии, качества жизни пациенток 

Рентгенологическая оценка костных метастазов, подвергшихся лучевой терапии, 

осложнения, возникающие на фоне метастатического поражения костей 

Дозы и режимы фракционирования лучевой терапии 

Потенцирующий эффект комбинации лучевой терапии и системного введения 

бисфосфонатов 

Заключение 

Список литературы 

 

Введение 

 Рак молочной железы (РМЖ) является одной из ведущих причин онкологической 

смертности среди женщин. В случае диагностики заболевания на этапе регионарного 

метастазирования уровень 5-тилетней выживаемости составляет 83%, при наличии 

отдаленных метастазов он составляет 26% [1].  

Костные метастазы довольно часто встречаются у пациентов с диссеминированной 

формой РМЖ, бывают остеолитические, остеобластические и смешанные. Эти процессы 

являются результатом разбалансировки между остеобластными медиаторами костной 

формации и остеокластными медиаторами костной резорбции. При раке молочной железы 

в 80% случаев выявляются остеолитические очаги [2], они характеризуются увеличением 

активности остеокластов и ускорением деструктивных процессов [3], в 20% случаев 

выявляются остеобластические и смешанные метастазы. Причиной остеобластического 

типа метастазирования является увеличение остеобластной активности по отношению к 

уровню резорбции костной ткани остеокластами, что способствует образованию 

патологической костной ткани. Как остеобластические, так и остеолитические костные 

метастазы могут вызывать ряд осложнений, таких как костные боли, патологические 

переломы, компрессионные переломы позвоночника со сдавлением спинного мозга, 

гиперкальциемию [4]. Такие патологические состояния ухудшают качество жизни и 

уменьшают ее продолжительность [3-6].  

Перейти в оглавление статьи >>>

 

Современный взгляд на процессы костного метастазирования 

Метастазирование в кости является многоступенчатым процессом Опухолевые 

клетки отделяются от первичной опухоли и путем локальной миграции внедряются в 

кровеносные сосуды. Находясь в кровотоке, они могут адгезироваться на поверхность 

кости, их взаимодействие с костным микроокружением способствует появлению 

клеточных циклов с опухолевым ростом и костной деструкцией [2,6]. Опухолевые клетки 

секретируют факторы, которые стимулируют деструкцию кости посредством воздействия 

на остеокласты, что способствует появлению более агрессивного опухолевого фенотипа.  

Перейти в оглавление статьи >>>

 

Сигнальные пути,  факторы транскрипции 

 Опухолевые клетки и остеоциты могут высвобождаться посредством одних и тех 

же сигнальных путей и факторов транскрипции, способствующих их взаимодействию в 

области метастазов. Этот феномен получил название «остеомимикрии» части опухолевых 

клеток 
[7]. 
Например, 
метастатические 
клетки 
РМЖ 
экспрессируют 
костный 

сиалопротеин [8] под контролем Runx2 и MSX2 факторов транскрипции, которые также 

являются важными факторами регуляции функции остеобластов. Активность Runx2 как в 

опухолевых клетках, так и в остеобластах, стимулирует продукцию и высвобождение 

ангиогенных факторов матрикс металлопротеиназ (ММР) в микроокружение кости и 

надрегуляцию адгезии протеинов, что позволяет опухоли и клеткам кости связываться [9]. 

Гиперэкспрессия 
Runx2 
опухолевыми 
клетками 
может 
также 
поддерживать 

индуцированный опухолью остеокластогенез. Гиперэкспрессия костных сиалопротеинов 

и секреция факторов транскрипции позволяет сосуществовать этим двум типам клеток и 

способствует росту метастатических очагов.  

Считается, что костное микроокружение играет критическую роль в развитии 

дефектных циклов, путем изменения фенотипа опухолевых клеток и формирования 

высоко агрессивных метастатических очагов. Костный матрикс богат различными 

факторами роста, такими как трансформирующий фактор роста – β (TGF-β), 

инсулиноподобные факторы роста I и II (IGF-I и IGF-II), которые высвобождаются при 

остеолизисе и могут стимулировать пролиферацию костных и опухолевых клеток. 

Физические факторы в костном матриксе, включая низкий уровень оксигенации, 

кислотный pH и высокий внеклеточный уровень концентрации Са2+, обеспечивают 

создание условий, благоприятных для опухолевого роста. Гипоксия, ацидоз, высокий 

уровень Са2+, а также факторы роста TGF-β, IGF-I и IGF-II способствуют в комбинации 

развитию дефектных циклов и появлению костных метастазов.  

Как упоминалось выше, при разрушении кости остеокластами высвобождаются 

Са2+ и факторы роста. Первый рассматриваемый нами фактор роста - TGF-β играет 

ведущую роль в развитии остеолитических метастазов. TGF-β прикрепляется к 

гетеродимерным рецепторам и может активировать Smad-зависимый или Smad
независимый сигнальные пути посредством регулирования сигналов от внеклеточной 

сигнал-регулирующей киназы 1/2, р38 митоген-активированной протеинкиназы и c-Jun
NH2 терминальной киназы [10]. TGF-β накапливается в костном матриксе при помощи 

остеобластов, высвобождается и активируется во время резорбции остеокластов [11]. Он 

регулирует развитие и ремоделирование костной ткани [12]. При распространенных 

формах рака часто не происходит блокады процессов роста фактором TGF-β, он является 

медиатором процессов метастазирования, активизирует инвазию опухолевых клеток, 

увеличивает уровень ангиогенеза и подавляет иммунное окружение вокруг опухолевых 

клеток[13].  

 TGF-β стимулирует рост костных метастазов путем индукции экспрессии 

протеолитического 
гена 
в 
опухолевых 
клетках 
и 
протеина, 
высвобождаемого 

паратиреоидным гормоном (PTHrP), что играет центральную роль. PTHrP экспрессия 

наблюдается 
в 
клеточных 
линиях 
при 
остеолитическом 
варианте 
костного  

метастазирования рака молочной железы и предстательной железы [14,15]. Повышение 

его экспрессии характерно для очагов костного метастазирования [16]. Среди факторов, 

высвобождаемых из кости во время процессов резорбции, только TGF-β увеличивает 

продукцию PTHrP [14], что происходит через Smad-зависимый и Smad-независимый 

сигнальные пути [17].  

PTHrP 
не 
является 
единственным 
фактором, 
регулируемым 
TGF-β. 

Циклооксигеназа-2 экспрессируется у 87% пациентов с костными метастазами [18]. TGF-β 

повышает экспрессию циклооксигеназы-2 в остеобластах, стромальных клетках костного 

мозга и опухолевых клетках РМЖ, в то время как блокада костной резорбции 

бисфосфонат резидронатом снижает стабильность циклооксигеназы-2 в кости [18]. 

Экспрессия циклооксигеназы-2 коррелирует с увеличением продукции интерлейкина-8. 

Интерлейкин-8 (ИЛ-8) индуцирует активность остеокластов [19] и может также 

активизировать интерлейкин-11 (ИЛ-11) [20]. ИЛ-11 воздействует на остеокласты 

посредством RANK (рецептор-активатор ядерного фактора каппа-В)  лиганд [21] и путем 

регуляции 
ГМ-КСФ 
(гранулоцитарно-макрофагального 
колониестимулирующего 

фактора) [22]. Однако гиперэкспрессия ИЛ-11 не влияет на развитие  костных метастазов 

в отсутствие других прометастатических факторов, таких как остеопонтин, фактора роста 

соединительной ткани и хемокин-рецептора 4 [23]. ИЛ-11, фактор роста соединительной 

ткани, хемокин-рецептор 4 и ММР-1 являются надрегуляторами  генной структуры РМЖ, 

они ответственны за формирование остеолитических костных метастазов [23]. 

Остеопонтин – это белок, секретируемый остеобластами и вовлеченный в минерализацию 

костного матрикса [24]. Его экспрессия регулируется посредством Runx2 [25], уровень 

которого в клетках рака молочной железы возрастает при участии TGF-β [26]. 

Опухолевые клетки, являющиеся источником костных метастазов, часто секретируют 

протеазы ММР-9 и ММР-13 и катепсин-К [27]. Протеазы вовлечены в процессы костной 

резорбции [28], а катепсин-К необходим для нормального костного метаболизма.  

Другие факторы роста - IGF-I и IGF-II являются наиболее часто встречаемыми и 

важными протеинами костной ткани [29]. Сигнальные IGF также важны для опухоли и ее 

метастазов, они стимулируют процессы трансформации и ангиогенеза, индуцируют 

пролиферацию клеток и их инвазию, являясь антиапоптотиками [30].  

Перейти в оглавление статьи >>>

 

Физические факторы 

Теперь перейдем к рассмотрению физических факторов, способствующих 

созданию условий, благоприятных для роста костных метастазов. Так, например, гипоксия 

регулирует продукцию веществ, способствующих пролиферации опухолевых клеток. 

Солидные опухоли особенно быстро растут в условиях гипоксии, при этом сосуды 

развиваются по типу патологической васкуляризации, уровень оксигенации клеток не 

может отвечать метаболическим потребностям растущих тканей, что также способствует 

поддержанию состояния гипоксии. Кость имеет гипоксичное микроокружение, способное 

потенцировать рост опухолевых клеток, так как гипоксия регулирует в норме костный 

гематопоэз и дифференциацию хондроцитов. У человека парциальное давление кислорода