Методы и технологии получения радиофармпрепаратов

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение 
высшего профессионального образования 

«НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ 
ТОМСКИЙ ПОЛИТЕХНИЧЕСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ» 

В.С. Скуридин 

МЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ 
РАДИОФАРМПРЕПАРАТОВ 

Допущено УМО по классическому университетскому образованию РФ  
в качестве учебного пособия для студентов высших учебных заведений, 
обучающихся по направлению подготовки ВПО 011200 «Физика» 

Издательство 
Томского политехнического университета 
2013 

УДК 661.12(075.8) 
ББК 35.66я73 
С46 

Скуридин В.С. 
С46  
Методы и технологии получения радиофармпрепаратов: 
учебное пособие / В.С. Скуридин; Томский политехнический университет. – Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 2013. – 140 с. 

ISBN 978-5-4387-0339-6 

В пособии рассмотрены основы современных методов получения радионуклидов и радиофармацевтических препаратов (РФП) для медицинской 
диагностики и радиотерапии. 
Материал подготовлен на основе работ ведущих специалистов России  
в области радиофармацевтической химии и ядерной медицины, а также оригинальных исследований по созданию малоотходных технологий производства 
РФП на исследовательском реакторе ИРТ-Т и циклотроне Р-7М ФТИ ТПУ. 
Пособие предназначено для ознакомления студентов, магистрантов  
и научных сотрудников физических и химических специальностей с особенностями производства РФП и требованиями, предъявляемыми к радиофармацевтической продукции. 

УДК 661.12(075.8) 
ББК 35.66я73 

Рецензенты 

Доктор технических наук, профессор 
главный научный сотрудник НИИ онкологии СО РАН 
В.А. Лисин 

Доктор медицинских наук, профессор 
ведущий научный сотрудник лаборатории радионуклидных  
методов исследования НИИ кардиологии СО РАМН 
В.И. Чернов 

Доктор медицинских наук, профессор 
заведующая кафедрой лучевой диагностики и лучевой терапии 
СибГМУ 
В.Д. Завадовская 

ISBN 978-5-4387-0339-6
© ФГБОУ ВПО НИ ТПУ, 2013
© Скуридин В.С., 2013 
© Оформление. Издательство Томского 

политехнического университета, 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ ................................... 5 

1. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ ................................................................................... 6 
1.1. Использование радионуклидов и радиофармпрепаратов  
в медицине ............................................................................................ 6 
1.2. Выбор радионуклидов   
для медико-биологических исследований ......................................... 7 
1.3. Классификация радионуклидов по способам получения ............... 11 
1.4. Контрольные вопросы ........................................................................ 13 

2. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОБРАЖЕНИЙ   
С ПОМОЩЬЮ РАДИОИЗОТОПОВ ..................................................... 14 
2.1. Планарная, динамическая и томографическая сцинтиграфия. 
Радиодиагностические приборы ....................................................... 14 
2.2. Устройство и принцип действия гамма-камеры   
и позитрон-эмиссионного томографа .............................................. 16 
2.3. Контрольные вопросы ........................................................................ 24 

3. ПОЛУЧЕНИЕ РАДИОНУКЛИДОВ   
В ЯДЕРНЫХ РЕАКЦИЯХ ........................................................................ 25 
3.1. Стабильные и радиоактивные изотопы ............................................ 25 
3.2. Ядерные реакции под действием нейтронов 
и заряженных частиц ......................................................................... 25 
3.3. Корпускулярное излучение и гамма-излучение радионуклидов ..... 27 
3.4. Функции возбуждения, выходы радионуклидов ............................ 29 
3.5. Контрольные вопросы ........................................................................ 31 
3.6. Задачи .................................................................................................. 31 

4. ПОЛУЧЕНИЕ  ЦИКЛОТРОННЫХ  
РАДИОНУКЛИДОВ И РФП .................................................................... 32 
4.1. Циклотроны, мишени и устройства для их облучения .................. 32 
4.2. Методы получения таллия-201  
и РФП «Таллия хлорид, 201Т1» .......................................................... 36 
4.3. Получение препаратов на основе таллия-199 ................................. 39 
4.4. Методы получения йода-123 и его препаратов ............................... 44 
4.5. Получение галлия-67 и препарата «Галлия цитрат, 67Ga» ............. 54 
4.6. Получение позитрон-излучающих радионуклидов   
и РФП для ПЭТ................................................................................... 56 
4.7. Контрольные вопросы ........................................................................ 67 

5. ПОЛУЧЕНИЕ РЕАКТОРНЫХ РАДИОНУКЛИДОВ И РФП ...... 69 
5.1. Получение терапевтических радионуклидов .................................. 70 
5.2. Технологии получения молибдена-99 .............................................. 80 
5.3. Контрольные вопросы ........................................................................ 86 

6. МЕТОДЫ И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ   
ТЕХНЕЦИЯ-99M ........................................................................................ 87 
6.1. Хроматографические генераторы технеция-99m ............................ 88 
6.2. Сублимационные генераторы технеция-99m .................................. 94 
6.3. Экстракционное получение 99mТс ..................................................... 95 
6.4. Препараты на основе технеция-99m.   
Получение и применение ................................................................ 101 
6.5. Контрольные вопросы ...................................................................... 107 

7. ПОЛУЧЕНИЕ МЕЧЕННЫХ РАДИОНУКЛИДАМИ  
НАНОКОЛЛОИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ............................................ 108 
7.1. Применение и свойства наноразмерных частиц ........................... 108 
7.2. Примеры синтеза меченых наноколлоидных соединений ........... 112 
7.3. Вопросы безопасности использования   
наноматериалов в медицине ........................................................... 117 
7.4. Контрольные вопросы ...................................................................... 119 

8. МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА РФП ...................................... 120 
8.1. Проведение радиометрических измерений ................................... 120 
8.2. Определение химических примесей ............................................... 124 
8.3. Проведение микробиологического анализа .................................. 125 
8.4. Контрольные вопросы ...................................................................... 127 

9. ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА РФП   
ПО ПРАВИЛАМ GMP ............................................................................. 128 
9.1. Основные требования   
к производству лекарственных средств ......................................... 128 
9.2. Требования к производству   
радиофармацевтических препаратов ............................................. 132 
9.3. Контрольные вопросы ...................................................................... 135 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................................................... 136 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................... 137 
 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ 

λ – постоянная распада радионуклида; 

σ – сечение активации ядерной реакции; 
Т1/2 – период полураспада; 
Х – рентгеновское излучение; 
АФС – активная фармацевтическая субстанция; 
БЭ – бактериальные эндотоксины; 
ВЭЖХ – высокоэффективная жидкостная хроматография;  
ИП – изомерный переход; 
КЖР – короткоживущие радионуклиды; 
КТ – (рентгеновская) компьютерная томография; 
ЛС – лекарственное средство; 
НЧ – наночастица; 
ОФЭКТ – однофотонная эмиссионная компьютерная томография; 
ПЭТ – позитронно-эмиссионная томография; 
се – электроны конверсии; 
РН – радионуклид; 
РНП – радионуклидная примесь; 
РНЧ – радионуклидная чистота; 
РХП – радиохимическая примесь; 
РХЧ – радиохимическая чистота; 
РФП – радиофармацевтический препарат; 
УКЖР – ультракороткоживущие радионуклиды; 
ФВ – функция возбуждения; 
физиологический раствор – 0,9%-й раствор NaCl; 
ФС – фармакопейная статья; 
ФСП – фармакопейная статья предприятия; 
ФЭУ – фотоэлектронный умножитель; 
ЦНС – центральная нервная система;  
ЭЗ – электронный захват. 

1. ВВОДНАЯ ЧАСТЬ 

1.1. Использование радионуклидов 
и радиофармпрепаратов в медицине 

Радионуклиды (РН) и меченные ими соединения широко используются для проведения высокоинформативных диагностических исследований в кардиологии, онкологии, эндокринологии, пульманологии, 
урологии, неврологии и других областях медицины. Еще одной, не менее значимой, областью применения РН является радиотерапия, проводимая с целью лечения доброкачественных и злокачественных новообразований и подавления болевого синдрома.  
Как известно, в состав живого организма помимо пяти основных 
элементов (кислорода, водорода, углерода, азота и кальция) входит  
до 70 других элементов периодической системы (йод, калий, железо, 
хлор и др.). Поэтому введение РН, имеющего химические свойства того 
или иного элемента-органогена, или же его введение в виде подходящего химического соединения (например, хелатного комплекса) позволяет 
получать информацию о физиологических процессах и патофизиологических изменениях, происходящих в тех или иных органах.  
Первые попытки использования РН в медицине относятся к середине 
20-х годов прошлого века, когда George de Hevesy (лауреат Нобелевской 
премии 1943 г.) провел первые эксперименты на мышах по метаболизму  
c 210Bi. В 1927 году Blumgart и Weiss применили газ радон для оценки 
геодинамики у больных с сердечной недостаточностью. В настоящее 
время радионуклидные методы диагностики и терапии вошли в повседневную медицинскую практику во всем мире. При этом ядерная медицина потребляет более 50 % всей производимой изотопной продукции. 
Как правило, при проведении исследований радионуклиды (за исключением изотопов инертных газов) применяют в виде специально 
приготовленных радиофармпрепаратов (РФП), представляющих собой 
химические соединения, содержащие в молекуле РН. РФП диагностического назначения содержат гамма- или позитрон-излучающий РН, являющийся информационным носителем, излучение которого проникает 
за пределы организма и регистрируется внешним измерительным комплексом (радиометрическим, радиографическим, гамма-сцинтиграфическим и т. п.), с помощью которого может быть проведена графическая 
регистрация или визуализация процессов, происходящих в исследуемых 
органах или отдельных участках тела.  

В отличие от диагностических препаратов, радионуклиды (β-, α- 
или γ-излучатели), входящие в состав РФП терапевтического назначения, являются основным лечебным началом, позволяющим локализовать лечебную дозу излучения непосредственно в органе-мишени и,  
соответственно, обеспечить минимальное облучение здоровых органов 
и тканей. В большинстве случаев химические соединения, входящие  
в состав РФП, не обладают собственной фармакологической активностью и/или используются в количествах, не вызывающих фармакологического действия. 
По своим биораспределительным характеристикам РФП можно  
условно разделить на две группы. К первой из них относятся РФП, биораспределение которых обусловлено исключительно их химическими  
и физическими свойствами, ко второй – так называемые РФП направленного действия, биораспределение которых определяется их рецепторным связыванием или другими биологическими взаимодействиями.  

1.2. Выбор радионуклидов  
для медико-биологических исследований 

Из всего разнообразия радионуклидов (известно более 2000) 
в ядерной медицине используются или потенциально могут найти применение около 100. В табл. 1.1 представлен перечень некоторых РН, которые в той или иной степени применялись для диагностики [1]. 
Радионуклиды, используемые для проведения исследований in-vivo 
(внутривенное введение), должны обеспечивать минимальный уровень 
лучевой нагрузки на так называемые критические органы. Вторым обязательным условием является органотропность (специфическая избирательность) РН или РФП по отношению к исследуемым органам (костные ткани, сердце, почки, головной мозг, легкие и проч.).  
Величина радиотоксичности РН в значительной степени зависит  
от их ядерно-физических характеристик: периода полураспада (Т1/2)  
и «жесткости» спектра излучения. Исходя из этого, основная тенденция 
в современной радионуклидной диагностике состоит прежде всего  
в снижении доли долгоживущих РН в общем объеме используемых 
РФП и в соответствующей их замене на короткоживущие радиоизотопы 
(КЖР). Кроме того, применяемые для синтеза диагностических РФП 
радионуклиды должны отвечать следующим требованиям [2]: 

• удобной для регистрации энергией γ-излучения (70…200 кэВ); 
• небольшим периодом полураспада (десятки минут, часы), близким по продолжительности промежутку времени между введением пациенту РФП и выполнением измерений; 

• распадом, происходящим путем изомерного перехода (ИП) либо 
путем захвата орбитального электрона (ЭЗ) с испусканием монохроматического гамма-излучения; 

• отсутствием при распаде сопутствующих β-, α- и γ-излучений; 
• преобладающим процессом при взаимодействии излучения с веществом исследуемых органов или тканей должен быть фотоэффект; 
• ценность получаемой информации должна соответствовать затратам на производство РФП и его экологическим последствиям. 
Говоря о требованиях к химическим свойствам РН, следует отметить, что они должны обеспечивать высокий радиохимический выход 
при проведении мечения, а также возможность включения метки в заданное положение молекулы.  
Из перечня РН, представленного в табл. 1.1, на сегодняшний день 
наиболее востребованными являются: технеций-99m, таллий-201 (либо 
таллий-199) и йод-123. Так, например, препараты на основе 99mТс  
используются в 80 %, а препараты 201Т1 – в 13 % тестах от общего количества диагностических процедур. Объем их производства в мире измеряется десятками тысяч Кюри (Ки) и возрастает примерно в 2 раза через 
каждые 3–5 лет. В меньшей степени применяются диагностические методики с использованием 51Cr, 67Ga, 81mKr, 111In, 131I и т. д. 
Кроме перечисленных КЖР в последние десятилетия бурно развиваются методы получения и использования в диагностике позитронных 
излучателей: ультракороткоживущих (УКЖ) 11С, 13N, 15O, 18F с периодами полураспада от 2,03 до 109,7 минут, а также с периодами 3 часа 
и более (45Ti, 61Cu, 66Ga и др.), распадающихся преимущественно с испусканием β+-частиц и образованием в результате их аннигиляции двух 
противоположно направленных γ-квантов с энергией 511 кэВ. Указанные РН и их РФП используются для проведения позитрон-эмиссионной 
томографии (ПЭТ). С помощью ПЭТ возможно исследование молекулярных механизмов, таких как рецепторное связывание (либо периферическое, церебральное, внутриклеточное, на поверхности мембран), 
метаболизм (активность ферментов, улавливание и вымывание радиоактивности), транспорт через клеточные мембраны и связывание с некоторыми макромолекулами (ДНК, РНК, белки). 
В отличие от диагностических РФП, эффективность которых определяется соотношением специфичность / фоновое облучение, успех 
опухолевой радиотерапии в основном зависит от концентрации РН  
в опухоли. Терапевтические РФП должны иметь высокую поглощаемость опухолью и обеспечивать быстрый почечный клиринг (выведение  
из почек). 
 

 

Таблица 1.1 
Радионуклиды, используемые в диагностических целях (кроме ПЭТ) 

Радионуклид
Т1/2
Еγ, кэВ
Радионуклид
Т1/2
Еγ, кэВ
Радионуклид
Т1/2
Еγ, кэВ

7Be
53,2 сут.
478
81mKr
13 с
190
128Cs
3,6 мин
441

28Mg
21,1 ч
401
85mKr
4,5 ч
151
129Cs
32,1 ч
372

28Al
2,2 мин
1779
81Rb
4,6 ч
190
133mBa
38,9 ч
276

38Cl
37,2 мин
1642
85Sr
64,8 сут.
514
137mBa
2,6 мин
662

43K
22,6 ч
373
87mSr
2,8 ч
388
134La
6,5 мин
605

47Cs
3,4 сут.
159
89mY
16,1 с
909
139Ce
138 сут.
166

51Cr
27,7 сут.
320
90mNb
18,8 с
122
140Pr
3,4 мин
307

54Mn
312,2 сут.
835
95Tc
20 ч
766
144Pr
17,3 мин
697

52Fe
8,3 ч
169
97mTc
89 сут.
96,5
157Dy
8,1 ч
326

59Fe
44,5 сут.
1099
99mTc
6 ч
141
167Tm
9,3 сут.
208

55Co
17,5 ч
477
97Ru
2,9 сут.
216
169Yb
32 сут.
63

57Co
272 сут.
122
103mRh
56,1 мин
40
172Lu
6,7 сут.
1094

62Cu
9,7 мин
1173
109mAg
39,6 с
88
178Ta
9,3 мин
93

64Cu
12,7 ч
1346
111In
2,8 сут.
171
183mW
5,2 с
108

67Cu
61,8 ч
185
113mIn
99,5 мин
392
191mIr
4,9 с
129

62Zn
9,3 ч
597
115mIn
4,5 ч
336
195mPt
4 сут.
130

69mZn
13,9 ч
439
117mSn
13,6 сут.
159
195mAu
30,5 с
262

66Ga
9,4 ч
1039
117Sb
2,8 ч
159
197mAu
7,8 с
279

67Ga
61,8 ч
185
118Sb
3,6 мин
1230
198Au
2,7 сут.
412

72As
26 ч
834
121Te
16,8 сут.
573
197Hg
64,1 ч
77

74As
17,8 сут.
596
123mTe
119,7 сут.
159
197mHg
23,8 ч
134

72Se
8,4 сут.
46
123I
13,3 ч
159
203Hg
46,7 сут.
279

73Se
7,2 ч
361
131I
8,1 сут.
365
199Tl
7,4 ч
455

75Se
120 сут.
136
132I
2,3 ч
668
201Tl
72,9 ч
167

77mSe
17,4 с
162
127Xe
36,4 сут.
203
203Pb
52 ч
279

77Br
56 ч
239
127mXe
70 с
125
204Bi
11,2 ч
6687

79mKr
50 с
130
133Xe
5,3 сут.
81
206Bi
6,2 сут.
203

9

В табл. 1.2 приведены радионуклиды, которые используются или 
же могут быть использованы в перспективе для радиотерапии [1].  
За последние годы особенно вырос спрос на такие РН, как 89Sr, 
153Sm, 103Pd, 188Re и 90Y. Например, более чем 10-летний опыт использования препаратов 90Y в США показал, что с их помощью достигается 
более эффективное уничтожение раковых клеток и в 2–10 раз дешевле, 
чем при традиционном курсе химиотерапии в сочетании с внешним 
гамма-облучением [3]. Кроме того, 89Sr, 153Sm, и 90Y применяют для снятия болевого синдрома у больных с костными метастазами, что позволяет исключить использование для этих целей наркотиков. 

Таблица 1.2 
Радионуклиды для терапии открытыми источниками 

Радионуклид 
Т1/2 
Тип распада 

Средняя энергия β-излучения 

и энергии наиболее интенсивных 

α- и γ-излучений, кэВ

32P
14,3 сут.
−
β
695,2

47Sc 
3,4 сут. 
−
β  
162,5; γ159,4 

67Cu 
61,8 ч 
−
β  
147,5; γ 184,6 

77Br 
56 ч 
ЭЗ; 
+
β  
γ 239; 521 

86Y
14,7 ч
ЭЗ; 
+
β
γ 1077; 628

88Y 
106,6 сут. 
ЭЗ; 
+
β  
γ 1836; 898 

90Y 
64,3 ч 
−
β  
928 

91Y 
58,5 сут. 
−
β  
606,6 

89Sr 
50,6 сут. 
−
β
583 

97Ru
2,9 сут.
ЭЗ
γ 216; 325

103Pd
17 сут.
ЭЗ
γ 357,5

111Ag 
7,5 сут. 
−
β  
358 

111In
2,8 сут.
ЭЗ
γ 171,3; 245,4

115Cd 
53,5 ч 
−
β  
324,5; γ 336,3 

117mSn
13,6 сут.
ИП
γ 158,6

124I
4,2 сут.
ЭЗ; 
+
β
γ 602,7; 1691

125I
60 сут.
ЭЗ
γ 35,5

131I 
8,1 сут. 
−
β  
191,4; γ 364,5 

149Tb
4,2 ч
ЭЗ; 
;
+
β
α
α 3967; γ 165; 362,3

153Sm
46,7 ч
−
β
223,2; γ 103,2

166Ho
26,8 ч
−
β
668; 1850; γ 80,6