Эффективность и безопасность комбинированной терапии росиглитазоном и производными сульфонилмочевины больных сахарным диабетом 2 типа


Лечение

  Эффективность и безопасность комбинированной терапии росиглитазоном и производными сульфонилмочевины больных сахарным диабетом 2 типа


     И.В. Кононенко, Т.В. Никонова, О.М. Смирнова


                                               ГУ Эндокринологический научный центр (дир. — акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) РАМН, Москва

Сахарный диабет (СД) 2 типа — хроническое, прогрессирующее заболевание, в основе которого лежит периферическая инсулинорезис-тентность и нарушения секреции инсулина. Целью лечения больных СД 2 типа является достижение и поддержание эффективного контроля уровня глюкозы в крови. Современные критерии компенсации СД 2 типа, предложенные International Diabetes Federation European [2], предполагают гликемию натощак ниже 6,0 ммоль/л, а через 2 ч после еды — ниже 8 ммоль/л, гликированный гемоглобин HbAlc ниже 6,5%, нормо-липидемию, артериальное давление ниже 140/90 мм рт. ст., индекс массы тела ниже 25 кг/м². Результаты UKPDS позволили сделать выводы, что риск развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа и прогноз заболевания находятся в прямой зависимости от качества гликемического контроля и уровня НвА1с [3].
   Пероральная антидиабетическая монотерапия прямо влияет только на одно из звеньев патогенеза СД 2 типа. У многих больных это лечение не обеспечивает достаточного долгосрочного контроля уровня глюкозы в крови и возникает потребность в комбинированной терапии. По результатам UKPDS, монотерапия пероральными сахароснижающими препаратами через 3 года от начала лечения была эффективной только у 50% больных, а через 9 лет — лишь у 25% [4].
   Препараты сульфонилмочевины на протяжении уже более 30 лет занимают основное место в лечении СД 2 типа. Действие препаратов этой группы связано с усилением секреции инсулина и повышением уровня циркулирующего инсулина, однако с течением времени они теряют способность поддерживать гликемический контроль и функцию р-клеток, при этом терапия производными сульфонилмочевины в той или иной степени может ускорять снижение функции р-клеток [5, 6].
   Рациональной представляется комбинация стимулятора секреции инсулина и препарата, улучшающего чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
   Глитазоны (сенситайзеры) представляют новый класс препаратов, повышающих чувствительность тканей к действию инсулина. Лекарственные средства этой груп

пы (пиоглитазон, росиглитазон) являются синтетическими лигандами ядерных рецепторов у, активируемых про-лифератором пероксисом (PPARy). Ядерные рецепторы PPARy (peroxisome proliferator-activated receptor) относятся к семейству ядерных гормональных рецепторов, играющих роль факторов транскрипции. Рецепторы PPARy преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше - в скелетных мышцах, печени, почках. Известно несколько изоформ PPAR рецепторов: PPARa, PPARy (подтипы 1,2) и PPARp/ PPARS [1].
   Активация PPARy изменяет экспрессию генов, вовлеченных в такие метаболические процессы как адипогенез, передача инсулинового сигнала, транспорт глюкозы, что приводит к снижению резистентности тканей к действию инсулина в клетках-мишенях. В жировой ткани действие глитазонов приводит к торможению процессов липолиза, результатом чего является снижение уровня СЖК в крови. В свою очередь, снижение уровня СЖК в плазме способствует усилению процессов поглощения глюкозы мышцами и уменьшает глюконеогенез. Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью.
   Глитазоны улучшают утилизацию глюкозы в мышцах. Как известно, у больных СД 2 типа наблюдается нарушение инсулинстимулированной активности фосфати-дилинозитол-3-киназы инсулинового рецептора в мышцах. В сравнительном исследовании было показано, что на фоне терапии троглитазоном инсулинстимулирован-ная активность фосфатидилинозитол-3-киназы возросла почти в 3 раза. На фоне же терапии метформином изменения активности данного фермента не наблюдалось [7].
   Результаты лабораторных исследований позволили предположить, что глитазоны (росиглитазон) обладают защитным эффектом в отношении р-клеток, препятствуют гибели р-клеток путем усиления их пролиферации.
   Рецепторы PPARy присутствуют во всех клетках сосудистой стенки, участвующих в развитии атеросклероза: в эндотелиальных клетках, в гладкомышечных клетках сосудов (VSM), моноцитах и макрофагах. PPARy лиганды ингибируют рост и миграцию VSM

___3/2006

11