Тубулоинтерстициальный фиброз при диабетической нефропатии: механизмы развития и подходы к лечению

2/2008

Тубулоинтерстициальный фиброз 
при диабетической нефропатии: 
механизмы развития и подходы к лечению

И.А. Бондарь, В.В. Климонтов 
Кафедра эндокринологии (зав. – проф. И.А. Бондарь)
Государственный медицинский университет (Новосибирск)

О
О

сновное внимание при диабетической нефропатии
(ДН), начиная с классической работы Пауля
Киммельстила и Клиффорда Уилсона [1], уделяли
поражениям клубочков. Изменения канальцев и интерстиция
почек обычно рассматривали как вторичный феномен,
вызванный протеинурией. Данные, полученные в последние
годы, позволяют пересмотреть сложившиеся представления о
механизмах изменений почечных канальцев и интерстиция
при сахарном диабете (СД), уточнить роль этих изменений в
развитии ДН, определить новые подходы к лечению. 

Механизмы развития интерстициального
фиброза при СД 

Фиброгенный эффект гипергликемии. Повышение уровня глюкозы запускает процессы склерозирования интерстиция почек при СД. В экспериментальных работах показано,
что избыток глюкозы приводит к увеличению продукции
компонентов внеклеточного матрикса в канальцевых клетках. В числе этих компонентов коллагены I, III и IV типа,
фибронектин [2, 3], гиалуроновая кислота [4]. Медиаторами
эффекта глюкозы на синтез матрикса являются внутриклеточные транскрипционные факторы и факторы роста.
Доказано, что стимулирующий эффект глюкозы на синтез
коллагена в почках реализуется через протеинкиназу С [5].
Ограничивают фиброгенное влияние глюкозы ядерные
рецепторы PPAR-γ [6, 7]. 
Среди факторов роста важнейшее значение в формировании ДН отводят трансформирующему фактору роста β (ТФР-β)
[7, 8]. Гипергликемия запускает синтез ТФР-β [9], а также
повышает экспрессию рецепторов ТФР-β в канальцевых
клетках [10]. Синтез ТФР-β возрастает уже в первые дни
после индукции экспериментального диабета. Введение инсулина уменьшает выраженность изменений экспрессии генов
ТФР-β [9] и его рецепторов [10]. ТФР-β способствует развитию фиброза интерстиция за счет стимуляции синтеза коллагена и компонентов матрикса клетками эпителия канальцев и
интерстициальными фибробластами [3, 11]. Кроме того, ТФР-β
повышает продукцию фактора роста соединительной ткани
(ФРСТ) в канальцевом эпителии [12, 13]. ФРСТ также оказывает мощный стимулирующий эффект на продукцию коллагена, фибронектина и других компонентов матрикса в
канальцевых клетках и интестициальных фибробластах [12,
14]. Высокий уровень глюкозы повышает синтез еще одного
фиброгенного медиатора – фактора роста эндотелия сосудов
(ФРЭС) в эпителиоцитах канальцев [15]. Установлено, что
продукция данного фактора в канальцах усилена у больных с
ДН [16]. Одновременная активация синтеза ряда фиброгенных факторов роста определяет усиление продукции матрикса и его отложение в интерстиции почек. 
Активация ренин-ангиотензиновой системы. Помимо
гипергликемии, развитию интерстициального фиброза при
СД способствует активация синтеза ангиотензина II в почках.
Ангиотензин II повышает синтез ТФР-β, фибронектина и
коллагена I типа в фибробластах почечного интерстиция [17].
Кроме того, ангиотензин II способен стимулировать продукцию фибронектина в канальцевых клетках [18]. Имеются данные, что ангиотензин II усиливает апоптоз клеток канальцев
и интерстиция при СД [19].

Хроническое воспаление. В последние годы обсуждается роль воспалительных реакций в развитии интерстициального фиброза при СД. Установлено, что в условиях
гипергликемии в канальцевых клетках возрастает синтез
молекул межклеточной адгезии ICAM-1 [20, 21], а также
хемокинов. К числу последних принадлежит моноцитарный
хемоаттрактантный белок 1 (МСР-1: monocyte chemoattractant protein-1) и хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации (RANTES: regulated upon
activation, normal T-cell expressed and secreted). Усиление
экспрессии MCP-1 и RANTES в клубочках и в большей степени в канальцах почек обнаружено у больных СД 2 с
нефропатией [22, 23]. 
Активация синтеза молекул адгезии и цитокинов в
канальцевых клетках способствует привлечению в интерстиций мононуклеарных лейкоцитов, прежде всего макрофагов.
Увеличение числа мононуклеаров в интерстиции почек
зафиксировано у животных с экспериментальным СД [20, 24,
25] и у пациентов с ДН [23, 26, 27]. По нашим данным, увеличение числа макрофагов в интерстиции (но не в клубочках) у
больных СД 1 наблюдается уже на допротеинурических стадиях нефропатии [28]. 
Мигрирующие в почки макрофаги могут играть важную
роль в формировании интерстициального воспаления и фиброза, поскольку они продуцируют большое количество цитокинов и факторов роста, в числе которых TФР-β, эпителиальный фактор роста, фактор роста фибробластов, тромбоцитарный фактор роста и другие [29, 30]. Кроме того,
активированные макрофаги вырабатывают значительное
количество хемокинов, в том числе MCP-1, а также увеличивают экспрессию ICAM-1 в канальцевых клетках [31, 32].
Таким образом, создаются условия для привлечения новых
популяций мононуклеаров и хронизации воспалительного
процесса. Посредством выработки ТФР-β и фактора роста
тромбоцитов, макрофаги стимулируют миграцию и пролиферацию фибробластов, что также усиливает нефросклероз
[31]. Как показали эксперименты на животных, выраженность макрофагальной инфильтрации почек при СД взаимосвязана с альбуминурией, выраженностью нефросклероза и
снижением функции органа [24, 31]. 
Роль протеинурии в фиброзировании интерстиция.
Помимо метаболических изменений, большую роль в развитии интерстициального фиброза при СД отводят протеинурии [29, 33]. Увеличение проницаемости гломерулярного
фильтра при ДН сопровождается увеличением поступления в
тубулярную жидкость факторов роста, в числе которых ТФР-β
и инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1). Доказано, что
профильтровавшиеся факторы роста усиливают выработку
различных компонентов внеклеточного матрикса в канальцах. Кроме того, попавшие в первичную мочу факторы роста
запускают синтез в тубулярном эпителии других ростовых
факторов, прежде всего ФРСТ и фактора роста тромбоцитов,
а также хемокинов (МСР-1, RANTES), участвующих в воспалении. Возникший «цитокиновый каскад» приводит к
быстрому прогрессированию интерстициального склероза у
больных СД с протеинурией [34, 35]. 
Миофибробласты и интерстициальный фиброз. В норме
в почечном интерстиции обнаруживают небольшое число
фибробластов. В обычных условиях эти клетки синтезируют незначительное количество матрикса. Под влия