Атеросклероз как патология полиеновых жирных кислот. Биологические основы теории атерогенеза

В.Н. Титов

АТЕРОСКЛЕРОЗ КАК ПАТОЛОГИЯ 
ПОЛИЕНОВЫХ ЖИРНЫХ КИСЛОТ

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ 
ТЕОРИИ АТЕРОГЕИЕЗА

Москва 2002

ББК 54.102 
УДК 616.13-004.6

ТИТОВ В.Н. 
Атеросклероз как патология полиеновых жирных 
кислот. Биологические основы теории атерогенеза. 
-  М. Фонд 
“Клиника XXI века», 2002, 495 с.; ил.
Макет книги изготовлен издательством «АЛТУС».
ISBN 5-88761-009-3

В.Н. Титов -  профессор, доктор медицинских наук, руководитель 
отдела клинической химии РК НПК М3 РФ.

©  В.Н. ТИТОВ, 2002 

©  Издательство “АЛТУС”, 2002 

©  Фонд “Клиника XXI века», 2002

ISBN 5-88761-009-3

Работа выполнена:
- 
в 
Российском 
кардиологическом 
научно- 
производственным комплексе Министерства здравоохранения 
РФ, Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, 
отделе 
клинической 
химии, 
лаборатории 
клинической 
биохимии метаболизма липопротеинов и
- 
на 
Кафедре 
биологической 
химии 
Факультета 
фундаментальной медицины Московского Государственного 
Университета.

Нет ничего более практичного, 
чем хорошая теория.

Д.И. Менделеев

Любое биологическое исследование 
оказывается оправданным лишь в 
том случае, если оно имеет эволюционный выход.

П.В. Тнмофеев-Ресовский

ВВЕДЕНИЕ

Окончание XX века диктует настоятельную необходимость оглянуться 
и дать анализ информации, которую мы накопили на протяжении столетия. 
На рубеже XXI века, мы полагаем, целесообразно пересмотреть некоторые 
устоявшиеся представления, которые были рождены XX веком и которые на 
протяжении почти ста лет не позволяли нам существенно продвинуться в 
решении сложных вопросов этиологии и патогенеза ряда заболеваний. Это в 
полной мере относится к атеросклерозу.
Детальное 
рассмотрение 
многих 
сторон 
нарушенного 
при 
атеросклерозе метаболизма, в том числе и атероматоза интимы артерий, не 
позволяет избавиться от мысли, что все они 
являются следствием 
(проявлением) единого механизма. Патогенетическую основу атеросклероза, 
по нашему мнению, составляет нарушение только одного физиологичного 
процесса, но который имеет общебиологическое значение.
Широкое распространение атеросклероза среди разных рас и на всех 
континентах, возможность его моделирования у 
приматов и других 
млекопитающих при изменении только характера индукции субстратом 
(питания), наличие видов животных, чувствительных, и резистентных к 
моделированию атеросклероза, дают основание обратить внимание на 
общебиологические аспекты патологического процесса и полагать, что 
атеросклероз является проблемой общей биологии.
В первой четверти XX века усилиями Б.В. Халатова, а позднее Н.Н. 
Аничкова, проведено экспериментальное обоснование и сформулирована 
холестериновая теория атеросклероза. 
Все последующие десятилетия, 
исследователи во главе с А.Л, Мясниковым, А.Н. Климовым, Ю.М. 
Лопухиным, Е.И. Чазовым 
стали рассматривать в качестве основы 
патогенеза атеросклероза холестерин (циклический одноатомный спирт, 
алкоголь), его функциональную роль в переносе жирных кислот (ЖК) в 
крови в составе липопротеинов (ЛП) и поглощение их клетками. В силу 
этого в течение всего XX века лечение атеросклероза, по сути, было сведено 
к «борьбе с холестерином».
Опираясь только на холестериновую теорию, мы в XX веке не смогли 
выяснить ни патогенез атеросклероза, ни окончательно установить основной 
этиологический фактор этого системного деструктивного, воспалительного 
процесса. Высокий уровень смертности от инфаркта миокарда, коронарного 
атеросклероза, 
атеротромбоза 
является 
достоверным 
доказательством 
несовершенства наших знаний об атеросклерозе и порождает сомнения в 
правильности холестериновой теории.
Мы 
предлагаем 
читателям 
детальное 
изложение 
иной 
теории 
атеросклероза, которая соединяет воедино весь объем десятилетиями 
накопленной информации и которая 
основана на принципах физической 
химии, химии белка и методических подходах общей биологии. Мы

предлагаем рассмотреть атеросклероз как патологию жирных кислот, 
точнее, патологию эссенциальных полиеновых жирных кислот (ЭС поли- 
ЖК), как нарушение биологической функции экзотрофии - функции 
внешнего питания.
Мы полагаем, что патогенетическую основу атеросклероза составляет 
блокада активного рецепторного поглошения клетками ЭС поли-ЖК, 
формирование дефицита их в клетках и активация компенсаторного синтеза 
эндогенных поли-ЖК с иной структурой и иными функциональными 
свойствами. Это приводит к изменению физико-химических параметров 
клеточных 
мембран, 
к 
синтезу 
функционально 
иных 
тромбоксанов, 
простациклинов и дейкотриенов.
При этом липопротеины низкой плотности (ЛПНП) -  основные 
переносчики к клеткам ЭС поли-ЖК, не поглощенная часть которых 
превращается в эндогенные патогены -  модифицированные м-ЛПНП, 
которые 
отфильтровывает 
протеогликановый 
биологический 
фильтр 
интимы, 
с 
которого 
м-ЛПНП 
сорбируют 
(фагоцитируют) 
оседлые 
макрофаги. Поглощая липидный субстрат, макрофаги формируют пенистые 
клетки и субстрат атероматоза интимы артерий, это этерифицированные 
спиртом холестерином ЭС поли-ЖК, которые не смогли поглотить клетки в 
составе ЛПНП путем апоВ-100 рецепторного эндоцитоза.
Симптомами атеросклероза (следствием дефицита в клетках ЭС поли- 
ЖК) 
являются 
гиперлипидемия 
(гиперхолестеринемия), 
гипертония, 
гиперагрегация 
тромбоцитов, 
гиперкоагуляция, 
гиперинсулинемия, 
активация синдрома воспаления и формирование атероматоза интимы 
артерий. Мы предлагаем дифференцировать симптомы атеросклероза и 
факторы риска. Мы предлагаем читателям рассмотреть роль интимы как 
биологического протеогликанового сорбционного фильтра, основную арену 
реализации реакции воспаления, роль С-реактивного белка- как липид 
переносящего протеина, который инициирует формирование макрофагами 
пенистых клеток и липидных пятен в интиме артерий при каждом 
воспалении. 
Мы 
предлагаем 
читателям 
рассмотреть 
доминирующее 
значение эндогенных патогенов в формировании реакции воспаления и 
атероматоз интимы артерий как специфичный воспалительный процесс. 
Специфичность 
атероматоза 
определяет 
блокада 
лиганд-рецепторного 
взаимодействия, поглощения клетками липопротеинов низкой плотности 
(ЛПНП) и формирование специфичного эндогенного патогена в форме 
модифицированных ЛПНП.
Мы предлагаем по-иному рассмотреть строение липопротеинов и 
прцнциш>1 раздельного переноса липопротеинами жирных кислот, активного 
рецепторного поглощения клетками раздельно насыщенных ЖК (н-ЖК) и 
ЭС поли-ЖК. Мы предлагаем также рассмотреть нарущение рецепторного 
поглощения 
клетками 
н-ЖК в 
патогенезе артериальной 
гипертонии, 
сахарного диабета типа 1 и метаболического синдрома «ИКС».

с  
позиций 
общей 
биологии 
предлагаем 
дифференцированно 
рассмотреть первичную этиологичную 
и вторичную патогенетичную 
профилактику атеросклероза. По нашему мнению, основным моментом в 
лечении 
атеросклероза 
является 
хотя 
бы 
частичное 
восстановление 
рецепторного 
поглощения 
клетками 
ЭС 
поли-ЖК. 
Мы 
предлагаем 
рассмотреть 
единый 
механизм 
физико-химического
гипотриглицеридемичного действия ЭС поли-ЖК, производных фибровой 
кислоты (фибратов) и пробукола.
На страницах этих двух 
книг мы предлагаем читателям обсудить 
предложенные нами методы диагностики нарушений поглощения клетками 
ЖК, перспективы дальнейших исследований поли-ЖК, роль нарушения 
функции биологических фильтров в становлении артериальной гипертонии, 
взаимоотношение 
атеросклероза 
и 
сопутствующих 
воспалительных
заболеваний, роль воспаления в этиологии и патогенезе атеросклероза, 
особенности 
поражения 
интимы 
артерий 
по 
типу 
атероматоза 
и 
атеротромбоза, 
заложить 
основы 
классификации 
атеросклероза 
и 
атероматоза. Все приведенные положения предлагаем детально разобрать и 
сопоставить 
с 
накопленной 
в 
литературе 
информацией, 
экспериментальными 
и 
клиническими, 
физико-химическими, 
биохимическими, 
биофизическими, 
молекулярно-биологическими 
и
генетическими данными.
Все новое приходится долго и трудно доказывать. Нет более сложной 
задачи, чем менять сложившиеся представления людей, даже в том случае, 
если эти представления неверны. Однако мы уверены, что предложенный 
нами патогенез атеросклероза является реальным и при объединении на его 
основе усилий специалистов биологии и медицины, вместе с читателями, 
общими усилиями удастся выработать эффективные методы профилактики 
и консервативного лечения атеросклероза.

ГЛАВА I

Функциональная биохимия липидов и 
клеточные мембраны

1.1. Жирные кислоты и принципы строения мембран

Основным элементом структуры клеток, как одноклеточных, так и 
многоклеточных, являются мембраны. Общая площадь мембран в клетке 
очень велика; на долю мембран приходится 
значительная часть сухого 
вещества клеток, В.Ф. Антонов [3]. Считают, что большинство мембран 
состоит примерно на 40% из липидов и на 60% из белка, Р. Геннис [6]. 
Липиды мембран - 
это в первую очередь полярные фосфолипиды (ФЛ), 
гликолипиды, а также неэтерифицированный спирт холестерин (ХС).
Несмотря на различие структуры отдельных классов ФЛ, все они, 
формируя 
единую 
мембрану,, принимают, 
в 
принципе, 
сходную 
конформацию (пространственную форму) и состоят из двух половин -  
неполярного гидрофобного хвоста, образованного двумя углеводородными 
цепями жирных кислот (ЖК), 
и полярной половины - головок ФЛ. В 
структуре клеточной мембраны неполярные хвосты образуют гидрофобную 
среднюю часть, а полярные головки, остатки фосфорной кислоты, спиртов и 
углеводов обращены наружу и во внутреннюю среду клетки.
Вместе с тем, мембрана не является гомогенной структурой и строение 
ее доменов (отдельных участков) существенно различается. Существуют 
данные (Ю.С. Тараховский с соавт.) [18], что строение мембраны на самом 
деле является значительно более сложным, чем мы себе представляем. 
Показано 
возможное 
участие 
в 
биологических 
мембранах 
таких 
упорядоченных полиморфных 
структур липидов, как гексагональная, и 
кубической фазы, Lindholm & Rilfors [43].

Рис. 1. Принципиальное строение бислоя ФЛ, гидрофобной средней 
части и двух гидрофильных поверхностей [15].

в  любой клетке практически все полярные липиды сосредоточены в 
мембране. 
Спирт 
ХС 
в 
клетке 
локализован, 
главным 
образом, 
в 
плазматической мембране, преимущественно в ее наружном монослое, 
практически 
на 
границе 
клетки 
с 
внешней 
средой. 
Мембраны 
внутриклеточных органелл, особенно мембраны митохондрий, не содержат 
спирта ХС; из других внутриклеточных образований ХС присутствует во 
фракции микросом, поскольку здесь происходит его синтез, а также в 
цитозоле. В цитозоле спирт ХС депонирован в липидных гранулах в форме 
неполярного липида - ХС этерифицированного моноеновой эндогенной 
олеиновой ЖК, а также в ассоциации с цитозольным белком, переносящим 
спирт ХС.
Мембраны клеток, как плазматических, так и субклеточных органелл, 
являются белок-липидными комплексами. Хотя большую часть активных 
функций мембраны осуществляют белки, ключевая роль в структуре 
мембран принадлежит липидам. Основа биологической мембраны -  двойной 
слой липидных молекул, преимущественно полярных ФЛ. Представление о 
строении биологических мембран в виде жидкомозаичной модели, которое 
получило набольшее признание, сформулировано Singer & Nicolson [52]. 
Согласно этой модели, ФЛ в мембране расположены в форме двойного слоя 
(бислоя), который образует жидкую или точнее жидкокристаллическую 
матрицу. Каждый слой ФЛ обращен цепями ЖК внутрь бислоя, формируя 
гидрофобную фазу. Полярные же гидрофильные головы ФЛ обращены 
наружу и внутрь клетки. Определенную роль в стабилизации липидного 
бислоя ифает и слой воды, который снаружи покрывает монослой ФЛ и 
мембранных белков. Эти монослои воды удерживаются на поверхности 
мембраны за счет водородных связей между полярными головками ФЛ и 
полярными молекулами воды, Но с соавт. [36].

Ц.ПОЧКИ

Леои*ер„.1«;,г„,)

Рис. 2. Жидкостно-мозаичная модель структуры мембраны [52].