PPARy - представитель семейства ядерных стероидных рецепторов

PPARy - представитель семейства 
ядерных стероидных рецепторов 

И.В. Кононенко, О.М. Смирнова 

ГУ Эндокринологический 
научный 
центр 
• 
(дир. - акад. РАН и РАМН 
И.И. Дедов) 
РАМН, Москва 
I 

P

PARy — peroxisome proliferator-activated receptor относится к семейству ядерных стероидных 
рецепторов, куда также входят рецепторы прогестерона, эстрогенов, витамина D, рецепторы глюкокортикоидов и минералкортикоидов, андрогенов, 
ретиноевой кислоты, тиреоидных гормонов [3]. Л и гандами ядерных стероидных рецепторов являются 
стероиды, ретиноиды, витамин D, тиреоидный гормон, 
простаноиды 
и холестероловые 
метаболиты 
(оксистеролы и желчные кислоты). Их комбинированные эффекты огромны, они влияют на каждый 
фундаментальный биологический процесс, от развития и гомеостаза до клеточной пролиферации и 
дифференцировки. 

Ядерные стероидные рецепторы — это внутриклеточные рецепторы, обладающие многими 
общими 
свойствами [2]. Они локализуются в ядре и связываются со специфическими участками последовательности Д Н К . Как по локализации, так и по механизму передачи сигнала они отличаются от рецепторов 
гормонов, расположенных 
на 
цитоплазматической 
мембране (например инсулиновый рецептор). Хотя 
некоторые «ядерные рецепторы» в отсутствие лиганда находятся в цитозоле, они все имеют участки, отвечающие за ядерную локализацию. Индуцируемые 
лигандами, ядерные стероидные рецепторы выполняют роль транскрипционных факторов. После активации лигандом рецепторы связываются в ядре с 
генами-мишенями и усиливают транскрипцию [6]. 

Таким 
образом, 
осуществляя 
передачу 
гормонального сигнала, ядерные рецепторы 
регулируют 
экспрессию генов-мишеней, 
изменяют состав активных белковых компонентов клетки и в целом ее 
физиологическое состояние. 

Как известно, клеточная активность определяется 
количеством и типом синтезируемых белков. Скорость и синтез белков клетки определяются содержанием кодирующих их м Р Н К . Стационарный уровень 
м Р Н К зависит от синтеза м Р Н К или трансляции гена, ключевой стадией которых является инициация 
синтеза новых цепей м Р Н К . Фермент Р Н К полимераза связывается с Д Н К в промоторной области и 
синтезирует Р Н К , комплементарную ДНК-матрице. 
Данный процесс называется транскрипцией [1]. Как 
кодирующие (экзоны), так и некодирующие (интроны) участки транскрибируются в РНК. Этот процесс 
регулируется 
многими белками (факторами транскрипции), которые должны связываться с Д Н К для 
полной активации гена. У эукариот активные гены 
содержат не только всю информацию об аминокислотной 
последовательности 
белка, 
кодируемого 

м Р Н К , но и участки начала и окончания транскрипции м Р Н К , а также всю информацию, необходимую 
для модуляции транскрипции гена. Такая информация заключена в специфических 
последовательностях Д Н К , которые функционируют как участки связывания ядерных факторов транскрипции, изменяющих активность генов. 

Таким образом, активация ядерных гормональных рецепторов влияет на транскрипцию тех или 
иных генов, а следовательно, на синтез определенных ферментов и белков. Все рецепторы стероидных j 
гормонов представляют собой глобулярные белки. В 
общей 
структуре 
рецептора 
можно 
выделить по 
меньшей мере 4 субдомена [4]. К ним относятся гипервариабельный N-концевой домен, центральный 
высококонсервативный ДНК-связывающий домен, 
короткий «шарнирный» участок и длинный С-концевой лигандсвязывающий домен, куда входят консервативные области, участвующие в ассоциации с 
белками теплового шока, димеризации, ядерной локализации и трансактивации (рис. 1). В отсутствие 
связанного гормона лигандсвязывающий домен рецептора, очевидно, подавляет транскрипцию, а связывание с гормоном снимает эту репрессию [14]. 

Ядерные рецепторы функционируют как платф о р м ы - д о к и для приема «ко-активаторных» белков 
и сборки этих ко-факторов в большие 
белковые 
комплексы на специфических Д Н К последовательностях [12]. Некоторые из этих ко-активаторов обладают 
гистонацетилтрансферазной 
активностью, 
которая функционирует, чтобы «открыть» конфи
Интерстиция 

Цитоплазма 

'Тиазолидиндионы 

Некоторые 
Лиганды 

полиненасыщенные 
PPAR 
жирные кислоты 

О

. Сконпевой-лисанд. 
свиЯвающиидомен 
Рецепторы PPAR 
- ДНК-связывающий 
домен 

Q 

Лигандрецепторный 

I 

Лигандактивированный 
транскрипционный фактор* 

Рис. 1. Лиганды и связующие домены PPAR рецепторов. 
* Активированный лигандом рецептор связывается в ядре с генами
мишенями и усиливает транскрипцию. 

74 
2/21