Роль синтетического лиганда PPARy-росиглитазона в патогенетическом лечении сахарного диабета 2 типа

Обзоры 

Роль синтетического лиганда PPARyросиглитазона в патогенетическом 
лечении сахарного диабета 2 типа 

И.В. Кононенко, О.М. Смирнова 

ГУ Эндокринологический 
научный 
центр 
I 
(дир. ~ акад. РАН и РАМН И.И. Дедов) 
РАМН, Москва 
I 

С

огласно современным представлениям в основе патогенеза сахарного диабета 2 типа (СД 
2 типа) лежит резистентность 
периферических тканей (мышечной, жировой и ткани печени) 
к 
действию 
инсулина 
(инсулинорезистентность), 
которая сочетается с дефектом секреции инсулина, 
выраженным в различной степени [34]. Усвоение 
глюкозы происходит двумя путями: инсулинозависимым и без участия инсулина. Большая часть глюкозы усваивается инсулинонезависимыми 
тканями 
(50% мозгом, 25% внутренними органами) и только 
25% приходится на инсулинозависимые ткани, в основном на мышцы. Потребление глюкозы тканями 
в условиях покоя (базальная утилизация глюкозы) 
соответствует продукции глюкозы печенью и составляет около 2 мг/кг- мин. После инъекции глюкозы 
поддержание гомеостаза глюкозы зависит от трех 
основных процессов: 1) секреции инсулина, 2) поглощения 
глюкозы клетками 
внутренних 
органов 
(печенью, кишечником, мышцами) в ответ на гиперинсулинемию 
и 
гипергликемию, 
3) 
подавления 
продукции глюкозы печенью [11,12]. 

На долю мышечной ткани приходится 
70-80% 
инсулинообусловленного усвоения глюкозы. Инсулинорезистентность (ИР) мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в 
миоциты и ее утилизации (окисление глюкозы и 
синтез гликогена). 

В качестве предполагаемой причины рассматривается наличие рецепторных и пострецепторных дефектов действия инсулина [19]. Среди пострецепторных дефектов выделяют: уменьшение активности 
(3-субъединицы рецепторной киназы (тирозинкиназы); ухудшение внутриклеточного транспорта глюкозы (снижение активности СИР-белков, уменьшение 
числа глюкозных транспортеров); снижение внутриклеточного метаболизма глюкозы в результате нарушения функции инсулинконтролируемых энзимов — 
гликогенсинтазы и пируватдегидрогеназы. 

Инсулинорезистентность мышечной ткани является наиболее ранним и, возможно, генетически определяемым дефектом, который намного опережает 
клиническую манифестацию СД 2 типа. Результаты 
исследований с применением ядерной магнитноре
зонансной спектроскопии ( N M R ) показали [41], что 
синтез гликогена в мышцах играет принципиальную 
роль в инсулинообусловленном усвоении глюкозы, 
как в норме, так и при СД 2 типа, вместе с тем, нарушение синтеза гликогена является вторичным по 
отношению к дефектам транспорта и фосфорилирования глюкозы. Обнаружение подобных дефектов у 
молодых, здоровых потомков больных СД 2 типа с 
нормальной массой тела позволило высказать пред-: 
положение, что дефект транспорта и фосфорилирования глюкозы может являться основным первоначальным фактором в развитии СД 2 типа [22]. 

Нарушение действия инсулина в печени характе1 

ризуется отсутствием его ингибирующего влияния, 
на процессы 
глюконеогенеза, 
снижением 
синтеза 
гликогена в печени, активацией процессов гликогенолиза, что способствует 
повышению 
продукции 
глюкозы печенью [10]. 

Другим звеном, играющим значительную роль bi 
развитии гипергликемии, является 
резистентность 
жировой ткани к действию инсулина, а именно резистентность к антилиполитическому действию инсулина 
[7]. 
Неспособность 
инсулина 
подавлять 
окисление 
липидов 
приводит 
к 
высвобождению 
большого 
количества 
свободных 
жирных 
кислот 
( С Ж К ) , что угнетает окисление глюкозы в мышцах. 
Повышение уровня С Ж К приводит к ингибированию 
процессов транспорта 
и 
фосфорилирования 
глюкозы 
и впоследствии 
к снижению 
окисления 
глюкозы и синтеза гликогена в мышцах [20,22]. Таким образом, изменения жирового обмена, а именно 
метаболизма 
С Ж К 
способствуют 
нарушению 
утилизации глюкозы тканями. 

В печени под влиянием С Ж К происходит снижение связывания инсулина с рецепторами гепатоцита, что вызывает снижение утилизации 
инсулина 
печенью и способствует поддержанию гиперинсулинемии [8]. Избыток С Ж К также оказывает активирующее влияние на процессы глюконеогенеза. Влияние С Ж К на синтез липопротеидов в печени приводит 
к повышению 
образования 
липопротеидов 
очень низкой плотности ( Л П О Н П ) и триглицеридов 
(ТГ), что сопровождается снижением уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) [9].