Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз

В.Н. Титов

ПЕРВИЧНЫЙ И ВТОРИЧНЫЙ 
АТЕРОСКЛЕРОЗ, АТЕРОМАТОЗ 
И АТЕРОТРОМБОЗ

В.Н. ТИТОВ

ПЕРВИЧНЫЙ И ВТОРИЧНЫЙ 
АТЕРОСКЛЕРОЗ, АТЕРОМАТОЗ 
И АТЕРОТРОМБОЗ

Москва 2008

УДК 616.13.-004.6-002 
ББК 54.101/.102 
Т45

Титов В.Н.
Т45 
Первичный и вторичный атеросклероз, атероматоз и атеротромбоз. -  
М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2008. -  344 с.
ISBN 978-5-94789-282-6

Работа выполнена в Институте клинической кардиологии 
им. A.JJ. Мясникова Российского научно-производственного комплекса ФГУ «Росмедтехнологии» Министерства здравоохранения 
РФ в сотрудничестве с факультетом фундаментальной медицины 
МГУ

Автор благодарит компанию «HOSPITEX DIAGNOSTICS» за финансовую поддержку и помощь в издании книги.

© В.Н. Титов, 2008
© Оформление ООО «Издательство «Триада», 
ISBN 978-5-94789-282-6 
2008

О Г Л А В Л Е Н И Е

Сокращения ............................................................................................................... 4

Введение....................................................................................................................... 6

Глава I. Жирные кислоты. Физико-химические свойства
и биологическая роль. Липиды плазмы крови -  транспортные
формы жирных кислот............................................................................................. 13

Глава II. Жирные кислоты. Липиды (транспортные формы 
жирных кислот) и аполипопротеины (липидпереносящие 
макромолекулы) -  единая функциональная система......................................43

Глава III. Различия первичного и вторичного атеросклероза.
Атероматоз, атеротромбоз интимы артерий и механизмы
разрыва покрышки мягких атером .’..................................................................... 74

Глава IV. Интима артерий -  функциональный пул поддержания 
«чистоты» внутрисосудистого пула межклеточной среды.
Специфичность эндогенного воспаления при атеросклерозе..................... 110

Глава V. Перекисное окисление белков и жирных кислот 
как симптом синдрома системного воспалительного ответа 
и атеросклероза. Олеиновая кислота как эндогенный антиоксидант ...... 136

Глава VI. Двойные связи жирных кислот. Позиционная
изомерия триглицеридов. Акцепторы активных форм кислорода
и антиоксиданты. Олеиновые, линолевые и линоленовые
апоВ-100 липопротеины....................................................................................... 159

Глава VII. апоЕ, С-реактивный белок и апоА -  белки-векторы
направленного переноса и активного поглощения клетками
жирных кислот ........................................................................................................191

Глава VIII. Первичный, вторичный атеросклероз и статины.
Единение и различие механизмов гиполипидемического, 
антиатерогенного и плейотропного действия статинов................................218

Глава IX. Биологические основы дифференцированной
диетотерапии фенотипов гиперлипопротеинемий........................................ 264

Глава X. Ангиотензин-Н -  активатор сбора и утилизации 
биологического «мусора» (функции эндоэкологии)
в интерстициальных клетках органов и интиме артерий............................ 282

Заключение.............................................................................................................. 309

С О К Р А Щ Е Н И Я

АЛБ
альбумин
апо
аполипопротеин
Арахи
арахидоновая жирная кислота
АФК
активные формы кислорода
БПЖК
белок, переносящий жирные кислоты
БПЭХ
белок, переносящий эфиры холестерина
гиперИНС гиперинсулинемия
гиперТГ
гипертриглицеридемия
гиперХС
гиперхолестеринемия
ГЛГ
гл и церо л гидролаза
ГЛЮ
глюкоза
ДГ
диацилглицериды
ДК
диеновые конъюгаты
Докоза
докозагексаеновая жирная кислота
ДС
двойные связи
ЖК
жирные кислоты
ИНС
инсулин
л п
липопротеины
л п в п
липопротеины высокой плотности
л п н п
липопротеины низкой плотности
л п о н п
липопротеины очень низкой плотности
л п л
липопротеинлипаза
пре-л-ЛП,
л-ЛП,
пост-л-ЛП
прелигандные, лигандные и постлигандные ЛП
ЛТ
лейкотриены
ЛХАТ
лецитин-холестерин-ацилтрансфераза
МБПТ
микросомальный белок, переносящий триглицериды
МГ
моноацилглицериды
м д
малоновый диальдегид
моно-ЭХС моноеновые эфиры холестерина
нена-ЖК
ненасыщенные жирные кислоты
н-ЖК
насыщенные жирные кислоты
НЭЖК
неэтерифицированные жирные кислоты
Пальм
пальмитиновая жирная кислота
ПГ
простагландины
ПОЛ
перекисное окисление липидов
поли-ЭХС полиеновые эфиры холестерина
ПЦ
— простациклины

4

РАПП
-  рецепторы активации пролиферации пероксисом
СМЖ
-  спинно-мозговая жидкость
ТГ
-  триглицериды
т х
-  тромбоксаны
ФЛ
-  фосфолипиды
ФС
-  фосфатидилсерин
ФХ
-  фосфатидилхолин
ФЭ
-  фосфатидилэтаноламин
хм
-  хиломикроны
х с
-  холестерин
Эйкоза
-  эйкозапентаеновая жирная кислота
ЭС
поли-ЖК
-  эссенциальные полиеновые жирные кислоты
э х е
-  эфиры холестерина

В В Е Д Е Н И Е

Почти сто лет назад российские ученые сформулировали «холестериновую» теорию атеросклероза, которая получила широкое признание. Основу 
ее составили эксперименты на кроликах, которым в пищу добавляли спирт 
холестерин (ХС), -  модель экзогенной гиперхолестеринемии. В этих афи- 
зиологичных условиях (в растительной пище кроликов нет ХС) у животных 
развивалось воспалительное, деструктивное поражение интимы артерий, 
которое морфологически оказалось сходным с тем, которое характерно для 
атеросклероза (атероматоза) интимы артерий у человека. Спирт ХС официально признан «виновным» во всем происходящем in vivo\ после этого 
весь XX век мы провели под флагом «борьбы» с ХС. Однако если после 
этого, то не значит, что от этого. В течение всего века, руководствуясь «холестериновой» теорией, мы не смогли отработать ни эффективные способы 
консервативного лечения, ни патогенетически обоснованные методы профилактики. Мы не смогли понять и то, почему модель экзогенной гиперхолестеринемии, которая столь легко развивается у кроликов, морских свинок 
и приматов, не удается воспроизвести у других видов животных -  у собак, 
крыс и мышей. ХС не является липидом; с позиций химии ХС -  это одноатомный, циклический, вторичный спирт. Липидами же являются жирные 
кислоты (ЖК) и все соединения, в состав которых они входят.
В середине XX столетия происходило активное накопление данных о 
функции липопротеинов (ЛП) -  переносчиков к клеткам in vivo разных 
классов липидов (триглицеридов, фосфолипидов и эфиров ХС). В это время американские биофизики при воздействии in vitro ультразвуком на смесь 
белка -  аполипопротеина В, полярного ХС и фосфатидилхолина, неполярных триглицеридов и эфиров ХС сформировали сферические структуры, 
которые предложили в качестве модели для всех ЛП низкой плотности. 
Согласно этой модели -  oil drop (липидная капля) -  все апоВ ЛП являются сферическими структурами, ядро которых состоит из неполярных 
триглицеридов и эфиров ХС, а на поверхности располагается монослой из 
полярного фосфатидилхолина и неэтерифицированного ХС. Апобелку В 
в формировании ЛП отведена вторичная роль; он располагается на поверхности сформированного липидами надмолекулярного комплекса, местами погружаясь в массу липидов. Сомнения иных авторов в правомочности 
такой «неживой» модели и неправомерности непосредственного переноса 
данных in vitro на процессы in vivo не были приняты во внимание, как и то, 
что в организме нет ультразвукового генератора. Заметим, что плотность 
гидрофобной массы липидов, которая составляет основную часть объема 
ЛП для пучка электронов и рентгеновских лучей, практически одинакова 
с водой (с фоном), что не позволяет отобразить структуру ЛП. Метод нега6

тивного контрастирования при электронной микроскопии позволяет получить только контур ЛП; структуру же их приходится додумывать, и каждый 
автор делает это по-своему.
Позже американские исследователи показали наличие на мембране 
фибробластов специфичных рецепторов для поглощения клетками ЛП низкой плотности и установили этиологический фактор врожденной патологии, 
которой является семейная гиперхолестеринемия. Поскольку содержание 
ХС в плазме крови таких больных в несколько раз превышает физиологические значения и основное количество ХС содержат ЛП низкой плотности, 
было высказано мнение, что функциональная роль ЛП состоит в переносе 
и поглощении клетками ХС. В последующем это частное мнение стало теоретической основой лечения гиперхолестеринемии статинами -  препаратами, которые, блокируя синтез ХС в клетках, «вынуждают» их усиленно 
поглощать ХС из крови в составе ЛП низкой плотности, проявляя, таким 
образом, гипохолестеринемическое действие. Одновременно предложена 
теория «responses to injury» (ответ на повреждение), в которой основным 
фактором атеросклероза признан «окислительный стресс» и формирование окисленных (модифицированных) ЛП низкой плотности. Увеличение в 
крови содержания окисленных ЛП является причиной инфильтрации ими 
интимы артерий и формирования аутоиммунного процесса.
В последние десятилетия XX века технология экспрессирования и выбивания (knock-out) генов показала, что смоделировать атеросклероз и атероматоз (атеротромбоз) интимы артерий можно у любого вида животного, в 
том числе у крыс и мышей, однако необходимо выбить разные гены. У кролика и морских свинок надо выбить ген апоВ-100 рецептора, в то время как 
у крыс и мышей -  ген аполипопротеина Е. Клинические наблюдения показали, что спонтанная мутация белка, переносящего эфиры холестерина- 
нуль, у жителей Японии повышает резистентность к атеросклерозу и атероматозу, в то время как спонтанная мутация гена апоА-1-нуль и нарушение 
первичной структуры постгепариновой липопротеинлипазы способствуют 
развитию атеросклероза. Однако доминирование в головах исследователей 
«холестериновой» теории не позволило дать правильное объяснение новым 
фактам и видовым, генетическим различиям формирования атеросклероза 
и атероматоза (атеротромбоза) интимы артерий. Это свидетельствует о том, 
что одних, даже совсем новых, фактов еще недостаточно для понимания 
сути происходящего, необходимы еще и новые идеи. К тому же одни исследователи изучают апобелки, вторые -  разные классы липидов, третьи -  ЖК 
и пока объединение этой информации не произошло. Мы же полагаем, что 
система ЛП предназначена для переноса к клеткам раздельно насыщенных + ненасыщенных ЖК (н-ЖК + нена-ЖК) и эссенциальных полиеновых 
(ЭС поли-ЖК), при этом ЖК -  это переносимая субстанция, все липиды в

7

крови -  это транспортные формы для ЖК, а все ЛП -  это липидперенося- 
щие молекулы (макромолекулы) белка.
«Холестериновая» теория атеросклероза не соответствует положениям общей биологии. Согласно принципу единой технологии становления 
в филогенезе функциональных систем все транспортные потоки in vivo 
формируют специфичные белки-переносчики, которые связывают («нагружают» на себя) переносимые гидрофобные субстанции разными доменами: это общебиологическое положение относится к неконъюгированному 
билирубину, тиреоидным гормонам, стероидам, двухвалентным катионам 
металлов, кислороду, а также к липидам. Структура ЛП, которая приведена 
в литературе — это не более чем физико-химическая модельная система in 
vitro. В этой физико-химический структуре ЛП белку отведена вторичная 
роль, и это не дает возможности понять те движущие силы, которые определяют превращения отдельных классов ЛП и непрерывные функциональные взаимоотношения ЛП низкой и высокой плотности в переносе и поглощении клетками ЖК. Естественно, что структура, которую формирует 
аполипопротеин А из полярных фосфолипидов, отличается от ЛП, которые 
апоВ-100 образует из неполярных триглицеридов и эфиров ХС.
Многолетнее комплексное исследование, проведенное в кардиологическом центре (ВКНЦ АМН СССР) в восмидесятые годы, и сформированная 
панель моноклональных антител к ЛП низкой плотности явились большим 
достижением молекулярной биологии. Удалось показать, что в процессе 
переноса в крови ЖК в составе ЛП происходит существенное изменение 
конформации (стерической, пространственной формы) молекулы аполи- 
попротеина В-100. Рассматривая эти данные с позиций общей биологии, 
мы сформировали иную структуру апоВ-100 ЛП и иную биологическую 
теорию переноса к клеткам в составе ЛП и далее пассивного и активного 
(рецепторного), раздельного поглощения клетками насыщенных + ненасыщенных и отдельно ЭС поли-ЖК. С позиций общей биологии ЛП являются 
липидпереносящими молекулами и представляют собой бислой белок-липид. В процессе связывания апобелком разного количества неполярных 
триглицеридов (насыщенных и ненасыщенных ЖК) и более гидрофобных 
этерифицированных ХС ЭС поли-ЖК (эфиров ХС) конформация апоВ-100 
меняется и в определенный момент формирует на поверхности апоВ-100 
лиганд, связывая который своими рецепторами, клетки поглощают ЛП.
Согласно общей биологии роль спирта ХС как фактора краткосрочной 
адаптации клеток к изменяющимся условиям внешней среды настолько 
важна, что ХС синтезирует каждая животная клетка. Поэтому ни одна из 
клеток в организме для целей жизнеобеспечения не нуждается в подвозе ХС; однако от каждой клетки ХС надо отвозить наравне с мочевиной, 
креатинином и СО,. В то же время все ЛП содержат ХС как в форме не

этерифицированного спирта, так и в форме эфиров с ненасыщенными и 
эссенциальными ЖК. Функциональная роль ХС в структуре ЛП состоит в 
том, что ХС является «упаковочным материалом» при формировании неполярных липидов; последние же являются транспортными формами для ЖК, 
которые переносят ЛП и поглощают клетки. Поглотив ЛП и осуществив 
гидролиз липидов, клетки ЖК оставляют себе, а ХС тут же «выбрасывают» 
в межклеточную среду, где его связывают ЛП высокой плотности и переносят к печени для синтеза из него желчных кислот.
В силу физико-химических и биологических закономерностей клетки 
активно (рецепторно) поглощают ЭС поли-ЖК только в неполярной форме 
эфиров со спиртом ХС, и основным переносчиком их к клеткам являются ЛП низкой плотности. Поэтому ЛП низкой плотности содержат ровно 
столько спирта ХС, сколько его понадобилось для этерификации всех переносимых к клеткам ЭС поли-ЖК. Поэтому чем выше содержание в плазме крови ХС в составе ЛП низкой плотности, тем большее количество ЭС 
поли-ЖК не могут поглотить клетки и тем в большей степени выражен в 
клетках их дефицит. При диагностике в клинической биохимии мы не всегда определяем то, что хотим определить; часто мы измеряем только то, что 
мы можем. В клинико-диагностической лаборатории мы не можем провести прямое измерение в плазме крови и в ЛП низкой плотности содержание 
ЭС поли-ЖК, но можем определить концентрацию ХС. Определяя концентрацию спирта ХС в крови и ЛП низкой плотности, мы косвенно оцениваем 
дефицит в клетках ЭС поли-ЖК; именно поэтому с содержанием ХС в ЛП 
низкой плотности столь значимо коррелируют все функциональные и клинические проявления синдрома атеросклероза. ХС является специфичным, 
достоверным маркером патологического процесса, важным диагностическим тестом, но никак не причиной формирования атеросклероза.
Холестериновая теория называется «инфильтрационной», что также 
противоречит общей биологии; вместо основополагающей роли клеток в 
организме, в частности эндотелия в трансцитозе физиологично денатурированных ЛП из пула внутрисосудистой среды в локальный, функционально детерминированный пул интимы артерий, нам предложили теорию пассивной «инфильтрации», в которой клеткам отвели опять-таки пассивную 
роль -  их «инфильтрируют». Вместо целенаправленного трансцитоза функционально не нарушенным монослоем эндотелия афизиологичных ЛП из 
пула внутрисосудистой среды в локальный функциональный пул интимы 
артерий нам предложили теорию «ответа на повреждение», что может быть 
частным случаем патологии, но не общебиологическим процессом.
Мы полагаем, что патогенетическую основу атеросклероза составляет нарушение такой биологической функции, как активное рецепторное 
поглощение клетками ЖК. Как диабет является нарушением поглощения

9