Клиническая фармакология противоязвенных лекарственных средств и фармакотерапия язвенной болезни

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РФ 
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ 
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ 
«САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

Н.В. Вакурова, Т.А. Азовскова

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ 
ПРОТИВОЯЗВЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 
И ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

Учебное пособие

Рекомендуется Учебно-методическим объединением 
по медицинскому и фармацевтическому образованию 
вузов России в качестве учебного пособия 
для студентов высших медицинских учебных заведений

Самара 2006

УДК 616.33-002.44:615.03

Авторы:
Вакурова Нина Владимировна -  кандидат медицинских наук, ассистент кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУВПО “Самарский государственный медицинский университет”,

Азовскова Татьяна Александровна -  кандидат медицинских наук, ассистент 
кафедры профессиональных болезней и клинической фармакологии ГОУВПО “Самарский государственный медицинский университет”.

Вакурова Н.В., Азовскова Т.А. Клиническая фармакология противоязвенных лекарственных средств и фармакотерапия язвенной болезни: Учебное пособие. Самара; ООО “ИПК “Содружество”, 2006. -  100 с.

КВК 5-91088-034-9

Представлены современные данные об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, 
клинических проявлениях, диагностике, осложнениях язвенной болезни желудка и 
двенадцатиперстной кишки.

Приведены современные классификации и клиническая фармакология основных групп лекарственных средств, применяемых при лечении язвенной болезни. 
Кратко изложены их фармакодинамика, фармакокинетика, показания к применению, режимы дозирования, побочные эффекты, осложнения при фармакотерапии и 
их профилактика. Описаны основные принципы и схемы лечения язвенной болезни, хронического гастрита, рефлюкс-эзофагита. Представлены тестовые задания, 
ситуационные задачи, эталоны ответов.

Пособие составлено в соответствии с программой преподавания клинической 
фармакологии в высших учебных заведениях.

Предназначено для студентов высших медицинских учебных заведений.

Рецензенты:
Семенов В.А. -  доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой 
пропедевти-ки внутренних болезней, экологии и физической культуры медицинского факультета Ульяновского государственного университета;

Осадчук М.А. -  заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, 
профессор, заведующий кафедрой терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института.

УДК 616.33-002.44:615.03

18ВИ 5-91088-034-9
© Вакурова Н.В., Азовскова Т.А., 2006 
© ООО “ИПК “Содружество”, 2006

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

• 5-НТ рецепторы - рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина);
• Стах -  максимальная концентрация лекарственного вещества 
в крови;

• С1 -  клиренс;
• F 
биодоступность;

• HP -  Helicobacter pylori;
•NO -  оксид азота;
• Pg -  простагландин;
• pH -  водородный показатель;
• АБП -  алкогольная болезнь печени;
• AB -  атриовентрикулярный;
• АД -  артериальное давление;
• АГ -  артериальная гипертензия;
• АЛТ -  аланинаминотрансфераза
• АСК -  ацетилсалициловая кислота;
• ACT -  аспартатаминотрансфераза;
• АТФ -  аденозинтрифосфорная кислота;
• ВГД -внутриглазное давление;
• ВЧГ -внутричерепное давление;
• ВОЗ -  Всемирная организация здравоохранения;
•ГК -  глюкокортикоиды;
• ГМК -  гладкие мышечные клетки;
• ГЭБ -гематоэнцефалический барьер;
• ГЭРБ -  гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;
• ДГ1К -  двенадцатиперстная кишка;
• ЖКТ -  желудочно-кишечный тракт;
• ЖКБ -  желчекаменная болезнь;
• ЖКК -  желудочно-кишечные кровотечения;
• ИБС -  ишемическая болезнь сердца;
• ИПП -  ингибиторы протонной помпы;
• К1ЦС -  кислотно-щелочное состояние;
• ЛДГ -  лактатдегидрогеназа;
• ЛС -  лекарственные средства;
• НГ1ВС -  нестероидные противовоспалительные средства;
• НЯК -  неспецифический язвенный колит;
• ПБЦ -  первичный билиарный цирроз;

3

• ПГ -  простагландины;
• СМЖ -  спинномозговая жидкость;
• СО -  слизистая оболочка;
• СРК -  синдром раздраженного кишечника;
• ССС -  сердечно-сосудистая система;
• Т, -  период полувыведения;
• УДХК -  урсодеоксихолиевая кислота;
• ФДЭ -  фосфодиэстераза;
• ХДХК -  хенодеоксихолиевая кислота;
• цАМФ -  циклический аденозинмонофосфат;
• цГМФ -  циклический гуанозинмонофосфат;
• ЦНС -  центральная нервная система;
• ЦОГ ~ циклооксигеназа;
• ЩФ -щелочная фосфатаза;
• ЭГДС -  эзофагогастродуоденоскопия;
• ЯБ -  язвенная болезнь;
• ЯБЖ -  язвенная болезнь желудка;
• ЯБДПК -  язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки.

I. 
ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ ЖЕЛУДКА 
И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ

Язвенная болезнь -  хроническое заболевание, основным морфологическим проявлением которого служит рецидивирующая язва 
желудка или двенадцатиперстной кишки, как правило, возникающая 
на фоне гастрита, вызванного инфекций Helicobacter pylori. Отечественная медицинская школа всегда строго разделяла язвенную 
болезнь и симптоматические язвы -  изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, встречающиеся при различных заболеваниях и состояниях. Таковы язвы при эндокринной 
патологии (аденоме околощитовидных желез, синдроме Золлинге- 
ра-Эллисона) при стрессах, острых или хронических нарушениях 
кровообращения, аллергии, приеме НПВС.

1. Эпидемиология
Язвенная болезнь представляет собой одну из наиболее важных 
для общества медицинских проблем. Предполагается, что 8-10% 
населения страдают этим заболеванием. По данным Министерства 
здравоохранения РФ, заболеваемость язвенной болезнью желудка и 
двенадцатиперстной кишки в Российской Федерации в 2004 г. составила 157,6 на 100 000 населения.

Максимальная заболеваемость язвенной болезнью приходится 
на возраст 35-65 лет. Соотношение язв желудка и 12-перстной кишки зависит от возраста пациентов, пола и региона проживания. Улиц 
молодого возраста преобладают дуоденальные язвы 6:1, а в возрасте 
60 лет и старше 2:1. В среднем соотношение язв 12-перстной кишки 
и желудка в странах Европы и США составляет 4:1. Общепризнан
5

но, что мужчины болеют чаще женщин. Однако мужчины только в 
молодом возрасте болеют ЯБ в 3-5 раз чаще женщин, а в возрасте 
старше 50 лет эта разница нивелируется. ЯБ чаще регистрируется 
среди городского населения, чем сельского.

2. Этиология
Язвенная болезнь является полиэтиологичным заболеванием. В 
качестве возможных причин рассматриваются следующие:

Алиментарный фактор. Существует убежденность о связи заболевания с погрешностями в питании. Однако экспериментальные и 
клинические данные не подтвердили прямой причинно-следственной связи между алиментарным фактором и развитием ЯБ. Вместе с 
тем известно, что некоторые компоненты пищи (соленья, копчености, острые приправы) стимулируют желудочную секрецию; другие 
(вареное мясо, молоко и т.д.) оказывают антацидное действие.

Вредные привычки. Доказано, что никотин вызывает спазм артерий желудка, усиливает секрецию, моторику, способствует повышению концентрации пепсиногена, угнетает секрецию бикарбонатов 
поджелудочной железы, нарушает слизеобразование и синтез про- 
стагландинов. Однако существуют данные о том, что ЯБ возникает 
у курильщиков не чаще, чем у некурящих, а прекращение курения 
не способствует заживлению язвы.

Алкоголь стимулирует кислотообразующую деятельность желудка, нарушает барьерную функцию слизистой оболочки, снижает ее резистентность. Кроме того, с приемом алкоголя связывают 
алиментарные нарушения. Однако язва обнаруживается далеко не у 
каждого пьющего. А может быть и у абсолютного трезвенника.

Нервно-психические факторы. Основоположник неврогенной 
концепции G. Bergmann (1913) считал, что главную роль в ульце- 
рогенезе играет функциональное нарушение вегетативной системы 
с преобладанием тонуса блуждающего нерва. И.П. Павлов полагал, 
что благодаря тесной связи между корой головного мозга и деятельностью внутренних органов, в том числе желудка и 12-перстной 
кишки, в центральной нервной системе создаются определенные 
соотношения между процессами «торможения» и «раздражения», 
что определяет нормальную работу желудка и кишечника. Если же 
под влиянием внешних и внутренних раздражителей наступает их 
дезинтеграция, то эго ведет к нарушению поведения подкорки, дис
6

гармонии вегетативных отделов нервной системы, а затем вызывает 
патологические изменения функций и трофики желудка. Эти положения получили развитие в работе К.М. Быкова и И.Т. Курцина под 
названием кортико-висцеральной теории. При современных исследованиях теория не подтверждена, а нервно-психическим факторам 
отводится роль риска ЯБ.

Лекарственные средства. Аспирин, индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикостероиды в отдельных случаях могут спровоцировать возникновение 
язвы. Ульцерогенное действие лекарственных препаратов реализуется различными путями. Нестероидные противовоспалительные 
средства снижают выработку слизи, изменяют ее качественный состав, подавляют синтез эндогенных простагландинов и нарушают 
защитные свойства слизистой оболочки; не исключается прямое их 
воздействие на слизистую оболочку желудка с образованием острых 
язв и эрозий, глюкокортикостероиды преимущественно усиливают 
агрессивные свойства желудочного сока, стимулируя выработку об- 
кладочными клетками соляной кислоты.

Helicobacter pylori. В 1983 году австралийские исследователи В. 
Marshall и R. Warren открыли бактерии в слизистой оболочке антрального отдела желудка, названные в последующем Helicobacter 
pylori. Эти бактерии продуцируя уреазу, превращают мочевину в 
аммиак и углекислый газ, которые нейтрализуют соляную кислоту 
вокруг бактерии и создают благоприятные условия для ее жизнедеятельности. Бактериальная агрессия сопровождается выделением 
токсинов и ферментов, изменением мембранного потенциала клеток, усилением обратной диффузии водородных ионов, которые 
приводят к гибели клеток слизистой оболочки. Helicobacter pylori 
вызывает антральный гастрит с гиперпродукцией гастрина, гистамина, усилением кислотно-пептической агрессии.

Многочисленные эпидемиологические исследования проведенные во многих странах мира, свидетельствуют о широком распространении Helicobacter pylori: ими заражено более 1 млрд, человек. 
Несмотря на тысячи публикаций, посвященных Helicobacter pylori, 
роль их в этиологии ЯБ остается спорной.

В пользу тою, что Helicobacter pylori имеет непосредственное 
отношение к возникновению ЯБ, выдвигаются следующие доводы:

1) 
частое обнаружение Helicobacter pylori при ЯБ (до 75% при 
ЯЖ и 95% при дуоденальных язвах);

7

2) заживление язв после лечения антибиотиками и субцитратом 
висмута, которые уничтожают Helicobacter pylori;

3) связь рецидива с сохранением Helicobacter pylori;
4) рецидивы язвы 
почти всегда сочетаются с реинфекцией 
Helicobacter pylori.

Возражения против ведущей роли Helicobacter pylori в этиологии 
ЯБ сводятся к следующему:

1) ЯБ развивается только у одного из восьми инфицированных 
Helicobacter pylori;

2) органосохраняющие операции ведут в большинстве случаев к 
ликвидации язвы, не оказывая существенного влияния на колонизацию Helicobacter pylori;

3) применение современных мощных антисекреторных средств 
(Н2-блокагоры гистамина и др.) дает очень высокий язвозаживляющий эффект, несмотря на сохранение Helicobacter pylori;

4) ЯБ (особенно дуоденальной локализации) болеют преимущественно мужчины, в то время как частота колонизации с полом на 
связана;

5) Helicobacter pylori наиболее часто обнаруживают у пожилых 
лиц, в то время как ЯБ является «привилегией» молодых;

6) ЯБ имеет полициклическое течение. Язвы заживают при лечении, без лечения и даже вопреки лечению, несмотря на персистен- 
цию Helicobacter pylori в слизистой оболочке;

7) гиперсекреция соляной кислоты и пепсина может вызвать образование язвы и в отсутствии Helicobacter pylori;

8) язва чаще локализуется в 12-перстной кишке, а не в желудке, 
где обсеменение Helicobacter pylori всегда более выражено.

К этому можно добавить, что инфекционная концепция этиологии ЯБ не может объяснить одиночности (как правило) язвенного 
дефекта, смену рецидива и ремиссии, сезонности обострений и др. 
Кроме того, отсутствуют специфические клинические симптомы и 
клинико-морфологические различия у инфицированных и неинфи- 
цированных Helicobacter pylori больных ЯБ.

Перечисленные 
возражения 
против 
этиологической 
роли 
Helicobacter pylori при ЯБ отнюдь не отрицают ее возможного значения в язвообразовании на фоне активного бактериального гастрита. Они лишь указывают на то, что только присутствие Helicobacter 
pylori недостаточно для развития ЯБ, необходимо наличие друг их

8

этиологических факторов: генетических, психоэмоциональных, 
биохимических и т.д. При этом HP является одним из местных факторов ЯБ и индикатором риска рецидива заболевания.

3. Патогенез язвенной болезни
В возникновении ЯБ несомненна роль повышенной секреции 
соляной кислоты и пепсина, связанных с усилением тонуса блуждающего нерва, увеличением продукции гастрина, гиперреактивностью обкладочных клеток, гиперплазией фундальной слизистой, которые во многом обусловлены наследственностью. Кроме соляной 
кислоты и пепсина в ульцерогенезе отводится место нарушению 
эвакуации содержимого из желудка и дуоденогастральному рефлюксу. Если происходит длительная задержка содержимого в желудке, то создаются условия для развития язвы желудка, напротив, 
при интенсивном поступлении кислого содержимого из желудка в 
12-перстную кишку образуются язвы в этом отделе. При дуодено- 
гастральном рефлюксе в желудок поступают желчные кислоты и 
лизолецитин. Под их воздействием нарушается барьерная функция 
слизистой оболочки, усиливается обратная диффузия ионов водорода, которые приводят к локальному тканевому ацидозу и некрозу 
ткани с образованием язвенного дефекта.

Однако одной повышенной секреции желудочного сока недостаточно для возникновения ЯБ, так как язвы могут быть при нормальной и даже пониженной секреции.

Важную роль играет устойчивость слизистой оболочки, которая 
зависит от следующих факторов:

1) непрерывного слоя геля слизи («первая линия защиты») и слоя 
эпителиальных клеток слизистой оболочки («вторая линия защиты»);

2) активной регенерации поверхностного эпителия;
3) щелочного секрета, содержащего бикарбонаты, вырабатываемого эпителиальными клетками преимущественно антрального отдела;

4) достаточного кровоснабжения.
Рассматривая резистентность слизистой оболочки, необходимо 
отметить роль простагландинов, которые ингибируют выработку 
соляной кислоты, стимулируют слизеобразование и продукцию 
щелочного компонента, повышают уровень кровотока в слизистой 
оболочке и ее регенераторной потенциал.

Изучение микроорганизма Helicobacter pylori, являющегося этиологическим фактором формирования хронического гастрита, позво
9