Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование

                PHARMACEUTICAL MANUFACTORING HANDBOOK





   Regulations and Quality




      SHAYNE СОХ ВА», PHIL. 1ШТ CM Cfcmtfgftj
           North Скга&в














   ®WILEY-INTERSaE№
   A XMEIN «ИХТ Л МЖ», JMC, POKUMIATBKIN

Ш.К. Гэд (ред.)



ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Контроль качества и регулирование
Практическое руководство




Перевод с аъгмшекого языка падредакцией Береговых В. В.

Са нкт- Петербур г
2013

   ББК 35.66я2
   УДК 661.12.01/09







П78 Ш. К.Гад(ред.)
      Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование.
      Практическое руководство : пер. с англ. / [Ш. К. ГЪд и др.] ; подред. В. В. Береговых — СПб. : ЦОП <|Профессия1ь 2013. — 960 с., ил.

      ISBN 978-5-91884-046-7
      ISBN 978-0-8031-7001-8 (англ.)



   В практическом руководстве раскрываются все основные вопросы по контролю качества н регулированию в производстве лекарственных средств - надлежащая производственная практика (G М Р), пронесено -аналитические технологии (РАТ), валидация методик, стабиль -ность лекарств и др. В отдельных разделах рассмотрены важнейшие вопросы загрязнения лекарств и его контроль, обучения персонала, введения систем контроля качествен аудита.
   Руководство предназначено сотрудникам производственных н аналитических лабораторий фармацевтических производств, R&D подразделений фармкомпаний, испытательных центров н надзорных органов, осуществляющих выпуск, контроль, испытания н обращение лекарственных средств.


ББК 35.66я2
УДК 661.12.01/09


                           Capyrigfa ФЗбС&Ьу/оЬп ff-ifej¹ & Sans, Inc.
  Allrightsreserved.  translatianjram йе-Езд/цй <j#e ti/irion published byУойл <£ iS’on.?, dhe
Jietpansibifayfar the accuracy af the translation г«х?н?йй SIC "Ihafessiy" and isnat therecponsibibfayafJohn Wiley & Sans, In c Na tpart of Й1? j?o ak may be repra du ced in anyfarm и?ый autthe written permission of the origin al capyrighfhalder, Jahn Wiley & Sans, dhc.
     Beeipcetinptfav^&aiaiefaiilaitimaiejiHiKexfwietapiOiteiateMm Av



Информация, содержащая я в данной книге, получен! из источников, рассматриваемых издательством как надежные. Тем те меьве, имея в виду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полноту приводимых сведении и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные с использованием книги.



ISBN 978-0-470-25959-7 (англ.)
ISBN 978-5-9 1884-046-7

         ■©JohnWiley &Sons, Inc.,2008
         © Ц О П « Проф ессия» ,2013
                                        © Перевод, оф ормленне: Ц О П «Проф ессия », 2013

   Группа Компаний «ГалаХим» рада участвовать в издании книги Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Regulations and Quality на русском языке и представить это уникальное издание вниманию российских читателей. «ГалаХим», много лет поставляя на российский рынок всё, что необходимо дня контроля качества в фармацевтической отрасли, отмечает растущий интерес к проблеме соответствия международным стандартам со стороны российских предприятий.
   Текущий уровень развития фармацевтической отрасли в нашей стране предполагает строгое регулирование всех этапов производства лекарственных средств и тщательный контроль качества продукции на каждом этапе. Для этой цели как нельзя лучше подходят международные правила Федерального управления США по контролю за пищевой продукцией и лекарствами       Издание носит энциклопедический и прикладной характер.
В книге обсуждаются все основные аспекты фармацевтического производства: надлежащая производственная и лабораторная практика (CLP), методы и со ■здание систем контроля качества, аналитические технологические процессы (£47), валидация методик, стабильность лекарственной продукции. Материал изложен ясно, последовательно и детально, что делает его незаменимым помощником и практическим руководством для широкого круга специалистов.
   Мы надеемся, что наша совместная работа принесет пользу как участникам фармацевтического рынка, так и потребителям лекарственных препаратов.                                      ..•«


   Группа Компаний -нГЪлаХим*.
   Директор поразвитию
   Андре сю к Алексей Николаевич

            Оглавление


Авторы статей ...........................................................21
Предисловие к русскому изданию...........................................24
Предисловие .............................................................26

Часть I
НО РИАТ И ВНО Е РЕГУЛ ИРО ВАН НЕ П РО ИЗ Б ОД СТ БА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FZZ4........29
         1.1.1. Требования FDA: законы и рекомендации....................29
         1.1.2. Том 21 CF2?» разделы 210 и 211: Текущая надлежащая производственная практика для готовой фармацевтической продукции..................30
               1.1.2.1. Общие положения..................................30
               1.1.2.2. Организацияи персонал............................31
               1.1.2.3. Помещения и оборудование.........................32
               1.1.2.4. Оборудование.....................................34
               1.1.2.5. Контроль компонентов фармацевтической продукции» ее контейнеров» а также используемых укупорочных приспособлений.............................................36
               1.1.2.6. Технический контроль и управление производственным процессом..................................................38
              1.1.2.7. Контроль упаковки и маркировки....................40
              1.1.2.8. Хранение и распределение..........................45
              1.1.2.9  Лабораторный контроль.............................45
              1.1.2.10. Записи и протоколы...............................49
               1.1.2.11. В озвращ енные и переработанные ф армацевтические препараты..................................................54
         1.1.3. Руководство для промыш ленности « Системный подход к обеспечению качества и нормативы Текущей надлежащей практики производства фармацевтической продукции»......................................54
              1.1.3.1. Текущая надлежащая производственная практика
                     и концепции современных систем управления качеством.55
              1.1.3.2. Модель систем менеджмента качества................56
         1.1.4. Руководство для промыш ленности « РАТ — система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества» ... .57 1.1.4.1. Система РАТ..............................................38
         1.1.5. Руководство для промышленности «Часть 11. -Электронные записи» электронные подписи: возможности и применение»....................60
              1.1.5.1. Записи» регламентированные разделом 11 тома 21 CFP.61
              1.1.5.2. Подяод FDAк особым требованиям раздела 11 тома21 CFP ... .61
         1.1.6. Руководство для промыш ленности и FDA «Текущая надлежащ ая производственная практика для комбинированных продуктов».........62
         1.1.7. Руководство для промыш ленности « Порош ковые смеси и готовые единицы дозирования: стратифицированный отбор проб и оценка качества единиц д озирования в процессе производ ства»............63

Оглавление

7

               1.1.7.1. В алидацня однородности серин порошкоо б разной смеси.64
               1.1.7.2. Верификация производственных критериев.................65
         1.1.8. Руководство для промыш ленности « Масштабирование производства твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением и порядок внесения пострегистрационных изменений (iStZPAQ: химия, производство и контроль, документирование исследований растворимости in pitrc и биоэквивалентности in pipe»...67
               1.1.8.1. Изменения в компонентах (вспомогательных веществах)
                      н составах...............................................67
               1.1.8.2. Изменение  производственной площадки...................71
               1.1.8.3. И зменения размеров производственных серий.............72
               1.1.8.4. Изменения  в производственном процессе.................73
         1.1.9. Другие руководящие документы, связанные с GMP..................7б
Глава 1.2. Внедрение те кущей надлежащей производственной практики.............78
         1.2.1. Введение.......................................................78
         1.2.2. Органы регулирования...........................................80
         1.2.3. Методы регулирования FZA.......................................8}
               1.2.3.1. Инспекции..............................................81
               1.2.3.2. После инспекции: Форма 483 ............................83
               1.2.3.3. Отзыв..................................................85
               1.2.3.4. П исьмо -предупреждение................................87
         1.2.4. Судебное правоприменение без письма-предупреждения.............88
               1.2.4.1. Введение...............................................88
               1.2.4.2. Гражданские иски.......................................91
               1.2.4.3. Уголовное преследование................................95
         1.2.5. Заключение...................................................101
Глава 1.3. Правила масштабирования производства п внесения постре нитрационных изменений                                                                     102
         1.3.1. Введение......................................................102
               1.3.2. На/чное и юридическое обоснование масштабирования производства и пострегистрационных изменений (5LZFA0. ... 104
               1.3.2.1. Документация, о босновывающ ая изменения, а также масштабы последних.............................................104
               1.3.2.2. Документация, о босновывающ ая внесение изменений в спецификации...............................................105
               1.3.2.3. П ротоколы сравнения..................................105
               1.3.2.4. Требования по проведению испытаний in pitre и in pfpo.106
         1.3.3. Регулирующие органы н руководства.............................107
               1.3.3.1. Правила 5С7£4С(ГП4)...................................107
               1.3.3.2. Руководство по iSCZPACФармацевтического союза ЕС......122
               1.3.3.3. Регулирующие указания по 5LZE4C Национального агентства
                      по контролю в области здравоохранения (Бразилия)........126
         1.3.4. Гармонизация                                                   |а
         1.3.5. Аспекты GMP: контроль изменений и валидация  процесса.........129
               1.3.5.1. Контроль изменений....................................129
               1.3.5.2. Валидация процесса....................................132
         1.3.6. Заключение....................................................134
         Литература ..........................................................135

Оглавление

Глава 1.4. Культивирование мул itiiпотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами (Ж?...................................137
         1.4.1. Введение....................................................137
         1.4.2. Сокращения и определения....................................139
               1.4.2.1. Мезенхимальные стромальные клетки...................139
               1.4.2.2. Клеточная терапия соматическими стволовами клетками.140
               1.4.2.3. Надлежащая производственная практика................141
               1.4.2.4. Лекарственные препараты для клеточной терапии.......141
               1.4.2.5. Лизат тромбоцитов человека..........................141
         1.4.3. Подходы.....................................................142
               1.4.3.1. Приверженность принципам СЖ? в процессе доклинической разработки.....................................142
               1.4.3.2. -Эффективное стандартизованное культивирование с низкой плотностью посева...................................143
               1.4.3.3. Более активная пролнф ерация клеток в питательных средах с лизатом тромбоцитов человека по сравнению
                      с питательными средами с фетальной бычьей сывороткой..143
               1.4.3.4. В озможность минимизации риска контаминации при использовании обоснованных (надлежащих) процедур культивирования ............................................144
         1.4.4. Методики испытаний..........................................146
               1.4.4.1. Безопасность н эффективность препаратов для клеточной терапии на доклинической стадии.............................146
               1.4.4.2. Контроль качествав процессе культивирования клеток (внутрипроизводственный контроль) н критерии выпуска готового продукта...........................................146
               1.4.4.3. И сследование ф ункциональности и биологической активности   стволовых клеток...............................147
         1.4.5. Заключение..................................................153
         Благодарность......................................................153
         Литература ........................................................153

Часть 2
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ
Глава 2.1. Национальные правила и требования GMP, международные требования GMP и руководящие документы: совпадения п различия............................159
         2.1.1. Введение....................................................159
         2.1.2. Национальные правилан требования СЖР........................159
               2.1.2.1. Соединенные Ш таты Америки..........................159
               2.1.2.2. Канада..............................................160
               2.1.2.3. Европейский Союз....................................162
               2.1.2.4. Страны Восточной Азии...............................165
               2.1.2.5. Индия...............................................166
               2.1.2.6. Австралия...........................................167
               2.1.2.7. Новая Зеландия......................................170
               2.1.2.8. Южная Африка........................................170
         2.1.3. Международные требования    и их координация................171
               2.1.3.1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).........171

Оглавление

9

              2.1.3.2. Программа сотрудничества фармацевтических инспекторате®

                      (ЛГад.................................................173
               2.1.3.3. Международная конференция по гармонизации (ZCZT).......175
               2.1.3.4. Ассоциация государств Ю го - В сеточной Азии (Л S£AJY).178
               2.1.3.5. Общин рынок государств Южной Америки            .......178
         2.1.1. Соответствие правил CZAfP США требованиям и правилам CZAfP других стран......................................................178
               2.1.4.1. Общие вопросы.......................................178
               2.1.4.2. Организация и персонал..............................179
               2.1.4.3. Здания и помещения..................................181
               2.1.4.4. Оборудование........................................184
               2.1.4.5. Контроль качества компонентов, первичной упаковки и укупорочных средств........................................186
               2.1.4.6. Производство и контроль процесса....................189
               2.1.4.7. Упаковкаи итоговый контроль продукта................192
               2.1.4.8. Хранение н поставки.................................195
               2.1.4.9. Контроль качества...................................195
               2.1.4.10. Документация.......................................198
               2.1.4.11. Возвращенные некачественные лекарственные препараты н лекарственные препараты с нарушением условий хранения ..201
         Литература ........................................................202

Часть 3 КАЧЕСТВО

Глава 3.1. Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования

         н контролирования фармаиевтшескпх систем обще го управления качеством.209
         3.1.1. Введение.......................................................209
         3.1.2. П роектирование ги бкой ф армацевтической производственной и с борочно- упаковочной системы...................................211
         3.1.3. Модель гибкого производства, интегрированная с проектированием .. .213
         3.1.4. О перационный контроль в режиме реального времени..........214
         3.1.5. Инновационное проектирование...................................216
         3.1.6. Открытая инновационная архитектура.............................218
         3.1.7. Типовой объектно -ориентированный метод моделирования инновационного процесса н о бразцовая модель ......................221
         3.1.8. С нс темный подход к управлению ф армацевтической производственной системой.........................................223
         3.1.9. Анализ требований при проектировании инновационной системы продукта, процесса и обслуживания.................................227
         3.1.10. Анализ инновационных рисков, метод возможностей н программное о беспеченне для ф армацевтическнх производственных систем........228
         3.1.11. Мультимедийные трехмерные н программные статистические приложения из открытых источников для инноваций фармацевтических производственных систем и взаимодействия при работе с проектом .. . .232
         3.1.12. Приложения KFZD...............................................234
         3.1.13. Примеры KFZD..................................................235
         3.1.14. М одели интеграции ЙЛГД в товаропроводящие сети компьютеризированных фармацевтических производственных и с борочно- упаковочных систем.....................................23 6

Оглавление

         3.1.15. Оценка результатов имитации работы сети.....................241
         3.1.16. Заключение..................................................243
         3.1.17. Дополнительные видеоматериалы на 2) ГР......................243
         Литература .........................................................244
Глава 32. Значение систем обеспечения качества н аудитов в фа рмаце этическом п ронзводстве...........................................249
         3.2.1. Требования с(ЖР..............................................250
               3.2.1.1. О бязанностн подразделения по контролю качества в правилах cCZAfP............................................25 1
         3.2.2. Деятельность по обеспечению качества.........................252
         3.2.3. Концепция систем качества...................................25 3
         3.2.4. Ответственность руководства..................................256
         3.2.5. Ресурсы......................................................258
         3.2.6. П ронзвсдственные операции...................................260
               3.2.6.1. П роектнрованне, разработка и д окументирование процесса и продукта....................................................261
               3.2.6.2. Входы................................................263
               3.2.6.3. Выполнение и мониторинг операций.....................264
               3.2.6.4. Рассмотрение несоответствий..........................265
         3.2.7. Оценка деятельности..........................................266
               3.2.7.1. Анализ основной тенденции (тренда)...................266
               3.2.7.2. П роведенне внутренних аудитов.......................267
               3.2.7.3. Управление рисками качества..........................271
               3.2.7.4. Корректирующие и предупреждающие действия............273
               3.2.7.5. Стимулирование улучшений.............................273
         3.2.8. П ерехсд к модели системы качества...........................274
         3.2.9. П еречень вопросов для аудита в ф армацевтической промышленности......................................................276
               3.2.9.1. И нструкция по применению перечня вопросов для аудита.276
               Литература....................................................290
Глава 3.3. Создан не системы менеджмента качества и управление ею............292
         3.3.1. Введение.....................................................292
         3.3.2. П снимание системы менеджмента качества......................293
               3.3.2.1. Определение термина «система менеджмента качества»...294
               3.3.2.2. Целое н часть целого.................................297
               3.3.2.3. Система и процесс....................................298
               3.3.2.4. Преимущества для коммерческой деятельности организации при установлении надежной системы менеджмента качества.. .300
               3.3.2.5. Ожидания промышленности н регуляторных агентств.......305
         3.3.3. Руководство н персонал: лидерство и поддержка................307
               3.3.3.1. Описание выгод для организации.......................308
               3.3.3.2. О бщ ение на языке менеджмента.......................309
               3.3.3.3. О бъясненне выгод для персонала.......................310
               3.3.3.4. Обеспечение поддержки персонала и лидерство руководства.. .310
               3.3.3.5. Ловушки, которых следит избегать.....................311
         3.3.4. Установление области применения системы менеджмента качества .. . .313
               3.3.4.1. Определение требований коммерческой деятельности......314
               3.3.4.2. И нтеграция системы менеджмента качества в планы качества.......................................................315