Требования к написанию статей по молекулярной генетике

СС

ледует различать моногенные и полигенные
наследственные заболевания. К моногенным
относятся заболевания, которые развиваются у
носителей мутации(й) в одном конкретном гене. К ним
относятся такие заболевания, как фенилкетонурия,
муковисцидоз и многие другие, в том числе и некоторые формы сахарного диабета у детей, связанные с
мутации в гене KCNJ11, кодирующем белок Kir5.2.
К настоящему времени уже выявлено около 2000
генов, мутации в которых вызывают развитие моногенных заболеваний.
Другой тип заболеваний – это полигенные, многофакторные заболевания. К ним относятся такие широко распространенные в популяции заболевания, как
артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет типа 1 и 2, диффузный токсический зоб, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и
многие другие. В отличие от моногенных заболеваний,
при полигенных причина заболевания лежит не в мутациях отдельных генов.
Генетическая предрасположенность к полигенным
заболеваниям связана с наследованием определенных
аллелей обычных «здоровых» генов. Иногда эти аллели, которые определяют предрасположенность к
этим заболеваниям и сцеплены с заболеванием, называют этиологическими мутациями или вариантами.
Этиологические варианты широко распространены в
популяции, но при этом каждый из них сам по себе не
приводит к развитию заболевания. Только наличие
определенной комбинации предрасполагающих аллелей (этиологических вариантов) в генах, определяющих развитие данного заболевания, может приводить
к физиологическим нарушениям, находящим свое
выражение в развитии заболевания. 
Дополнительная сложность в понимании механизма
развития полигенных заболеваний связана с тем фактом, что наличие наследственной отягощенности само
по себе недостаточно для развития этого типа заболеваний. У генетически предрасположенных индивидов
заболевания этого типа развиваются только вследствие
взаимодействия между генетическими факторами и
обычно не известными факторами внешней среды.
Именно поэтому полигенные заболевания называют
также и многофакторными. Возраст манифестации
полигенных, многофакторных заболеваний определяется не только наследственностью, но и такими факторами, как возраст, среда обитания, физическая активность, тип и режим питания. 
До настоящего времени для выявления генетических факторов, определяющих развитие полигенных
заболеваний, использовали два подхода. Один из них
представляет собой классический метод поиска ассо
циаций с заболеванием ряда генов-кандидатов, в то
время как другой основан на полном (или частичном)
геномном поиске с использованием множества полиморфных маркеров, расположенных на всех хромосомах человека.
«Геном-кандидатом» принято называть ген, продукт
экспрессии которого (фермент, гормон, рецептор,
структурный или транспортный белок) может прямо
или косвенно участвовать в развитии патологии. Для
поиска ассоциаций генов-кандидатов с заболеванием
используют, так называемые, полиморфные маркеры.
В геноме человека существует несколько типов полиморфных маркеров. В основе их лежат полиморфизмы
нуклеотидных последовательностей ДНК человека. 
Во-первых, в качестве маркеров чаще всего используют однонуклеотидные полиморфизмы в экзонах,
которым иногда соответствуют аминокислотные полиморфизмы. Например, в экзоне 7 гена редуктазы 5,
10–метилентетрагидрофолата (MTHFR) в положении
1298 последовательности мРНК расположен однонуклеотидный полиморфизм A/C (кодирующие триплеты
GAA и GCA), которому соответствует полиморфизм
аминокислотных остатков (глутаминовая кислота или
аланин) в положении 429 аминокислотной последовательности. В этом случае полиморфный маркер может
обозначаться A1298C или Glu429Ala.
Во-вторых, в качестве маркеров часто используют
однонуклеотидные полиморфизмы, расположенные в
интронах, в промоторных или регуляторных областях, в
5’- и 3’-нетранслируемых областях генов. Например, в
интроне 7 гена, кодирующего фермент, превращающий
ангиотензин I (ACE), в положении 7831 геномной
последовательности обнаружен однонуклеотидный
полиморфизм (G/A). В этом случае полиморфный маркер обозначается G7831A. Другой пример – это однонуклеотидный полиморфизм (A/C) в 3’-нетранслируемой
области гена рецептора ангиотензина II типа 1
(AT2R1). В этом случае положение данного полиморфизма (1166) считали по последовательности мРНК,
начиная от первого нуклеотида триплета, кодирующего остаток метионина, с которого начинается синтез
белка, и в этом случае полиморфный маркер обозначается А1166С. 
В случае полиморфизмов, расположенных в 5’нетранслируемых или промоторных областях гена, их
положение в нуклеотидной последовательности считают, начиная от участка инициации транскрипции с
добавлением знака минус. Если же положение участка
инициации транскрипции не установлено, то отсчет
ведут от участка инициации трансляции, то есть от первого нуклеотида триплета, кодирующего остаток
метионина, с которого начинается синтез белка.

78
3/2007

Требования к написанию статей 
по молекулярной генетике

В.В. Носиков