Генетические маркеры и функция b-клеток в ранних (доклинических) стадиях СД типа 1

Генетика 

Генетические маркеры и функция (3-клеток 
в ранних (доклинических) стадиях СД типа 1 

T.J1. Кураева, Е.В. Титович, Г.С. Колесникова, 

Г

лавное звено патогенеза сахарного диабета типа I (СД 1) — это генетически обусловленное 
разрушение р-клеток, имеющее аутоиммунную 
природу. Разрушение р-клеток происходит постепенно и вначале не сопровождается нарушениями углеводного обмена. На рис. 1 представленна схема патогенеза развития СД [14]. I стадия — генетическая 
предрасположенность, которая обусловлена комбинацией генетических систем и, в первую очередь, генами, относящимися к области HLA. У ближайших родственников больных СД 1 типа риск диабета существенно повышен. У родных братьев и сестер больных 
СД в московской популяции он составляет 4-6% против 0,2% в общей популяции [2, 9]. II стадия — пусковой момент, который вызывает развитие III стадии. 
Этот процесс происходит под действием факторов окружающей 
среды 
(вирусов, 
инфекций, 
стрессовых 
факторов). Вирусные инфекции, обладая цитотропным действием, могут индуцировать аутоиммунную 
реакцию против р-клеток у лиц с генетической предрасположенностью к заболеванию. 

Известны и токсические вещества (стрептозотоцин, диазоксид, аллоксан), избирательно поражающие р-клетки и индуцирующие аутоиммунную реакцию. 

III стадия — активного аутоиммунного процесса. 
Развивается инсулит, который начинается с мононуклеарной 
инфильтрации 
островков. 
Разворачивается 
каскад биохимических реакций с участием провоспалительных цитокинов, макрофагов, с синтезом 
N 0 , 
свободных радикалов кислорода и других медиаторов 
воспаления, ведущих к разрушению инсулярного ап
Генетическая 
Нормальная 
Сниженная 

иредраемо- 
секреция 
секреция 

ложенность 
инсулина 
инсулина 

Манифестный 
диабет 

л и к е м и I 

Наличие 
С-пептида 

I 
I 

\ | I 
Тт-х 

• - I T - • 

Отсутствие 
С-пептида 

J 

N роноиируюшии 
фактор 

Остро лейстнуюший 
фактор ? 

I 

Рис. 1. Стадии развития С Д 1 типа [ 1 4 ] . 

В.А. Петеркова 

Государственное 
учреждение 
Эндокринологический 
научный 
центр 
(дир. - акад. РАМН И.И.Дедов) 
РАМН, 
Москва 

парата. Результатом этого является появление антител 
к структурам р-клеток, большинство из которых не 
обладают р-токсичностью, за исключением антител к 
глютаматдекарбоксилазе. В этой стадии, несмотря на 
аутоиммунный процесс, еще сохраняется значительный пул р-клеток, способных секретировать инсулин. 
Первоначально лица даже с иммунными нарушениями имеют нормальную секрецию инсулина. 

IV стадия — при выраженных иммунных нарушениях отмечается снижение секреции инсулина в ответ на 
введение глюкозы; гликемия остается нормальной. 

V стадия — клиническая манифестация, которая 
развивается после гибели 80-90% р-клеток; сохраняется остаточная секреция инсулина. 

VI стадия — полная деструкция р-клеток. 
Особенностью патогенеза СД типа 
1 являются: 

длительное 
существование 
скрытой 
доклинической 
стадии заболевания; волнообразное течение инсулита, 
не всегда достигающего клинической манифестации. 

Успешная профилактика СД типа 
1 возможна 
лишь в ранних (доклинических) стадиях заболевания. Поэтому в настоящее время проводятся исследования, направленные на выявление лиц в ранних 
доклинических стадиях развития СД. Используется 
комплексный подход с проведением молекулярногенетических, 
иммунологических 
и 
гормональнометаболических 
исследований. 
Прогностическая 
ценность отдельных исследуемых маркеров колеблется от 20 до 60-70%, при комплексном исследовании достигает 80-90% [7, 8]. 

Наследственная предрасположенность к СД 1 реализуется через неблагоприятные комбинации генов, кодирующих разные звенья аутоиммунных реакций. Перспективной областью генома 
человека 
для изучения генетических маркеров аутоиммунных 
заболеваний 
явился 
главный 
комплекс 
тканевой 
совместимости — HLA. Впервые ассоциация между 
HLA и СД 1 типа установлена более 30 лет назад. 
Более 90% больных СД 1 типа европейской популяции имеют антигены DR3 или DR4 по сравнению с 
54% в популяции (34% из них гетерозиготы) [4, 11]. 

Система HLA локализована на коротком рукаве 
6-й хромосомы и состоит из 3 классов различных 
полиморфных белков (рис. 2). 

Ведущая роль в развитии СД 1 отводится полиморфным генам II класса (HLA) - D Q и DR генов, 

2/2 
•