Роль аутоиммунной реакции против CD4 в патогенезе СПИДа
Покупка
Основная коллекция
Тематика:
Анатомия и физиология человека
Издательство:
Удмуртский Государственный университет
Год издания: 2013
Кол-во страниц: 14
Дополнительно
Тематика:
УДК:
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов
ВЕСТНИК УДМУРТСКОГО УНИВЕРСИТЕТА 2013. Вып. 3 БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ УДК 612.017+616.9 Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, П.В. Иванов РОЛЬ АУТОИММУННОЙ РЕАКЦИИ ПРОТИВ CD4 В ПАТОГЕНЕЗЕ СПИДа Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется избирательным истощением популяции CD4+ лимфоцитов. При этом основную массу среди гибнущих лимфоцитов составляют незараженные ВИЧклетки. Вопрос о причине дисфункции и гибели незараженных вирусом CD4+ лимфоцитов является ключевым для выяснения механизмов СПИДа. В обзоре представлены доказательства в пользу гипотезы, что иммунодефицит при ВИЧ-инфекции является результатом аутоиммунного поражения CD4+ лимфоцитов. Индуктором аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов выступает gp120 белок вируса, который активирует аутореактивные лимфоциты против CD4 аутоантигена через идиотип-антиидиотипические взаимодействия. Обсуждается способ предотвращения развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции, основанный на блокировании иммунного ответа против gp120 белка вируса. Ключевые слова: СПИД, аутоантитела, СD4, gp 120. Апоптоз лимфоцитов при ВИЧ-инфекции Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется глубоким истощением по пуляции CD4+ клеток. Показано, что только 1% периферических CD4+ лимфоцитов и 10-15% CD4+ лимфоцитов лимфоидных органов заражены вирусом [1]. Основную массу гибнущих лимфоцитов составляют незараженные ВИЧ-клетки. Получено много фактов, демонстрирующих, что незараженные CD4+ лимфоциты при ВИЧ-инфекции гибнут по механизму апоптоза. Чувствительность лимфоцитов к апоптозу коррелирует с прогрессированием болезни [2-4]. В связи с этим вариабельное протекание инфекции многие исследователи связывают с индивидуальной резистентностью или чувствительностью к апоптозу, различной способностью линий ВИЧ индуцировать апоптоз. Почему при ВИЧ-инфекции неинфицированные CD4+ лимфоциты становятся чувствительны к апоптозу до конца не ясно. Рассматривается несколько причин апоптоза неинфицированных клеток при ВИЧ-инфекции: 1) вирусные белки; 2) перекрестное сшивание белка gp120, связанного с СD4 антителами к gp 120; 3) избыточная активация клеток (активационно-индуцированная смерть). Многие вирусные белки (gp120, Tat, Nef, Vpu), (рис. 1) способны запускать апоптоз незаражен ных клеток in vitro, используя различные пути [2; 5; 6]. Роль вирусных белков в апоптозе клеток при ВИЧ-инфекции достаточно полно рассмотрена в обзоре Alimonti и соавторами [2]. Рис. 1. Структура генома ВИЧ-1 Gp120 индуцирует апоптоз через CD4, CXCR4, CCR5, используя Fas-зависимый (увеличение Fas/FasL, снижение FLIP) и Fas-независимый (снижение Bcl-2, увеличение Bax) виды апоптоза [2]. Таt может быть поглощен путем эндоцитоза клетками, соседствующими с зараженными, активировать каспазу 8, продукцию FasL, и индуцировать тем самым апоптоз в нейронах и Th-лимфоцитах.
Роль аутоиммунной реакции против CD4 в патогенезе СПИДа 65 БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ 2013. Вып. 3 Также этот белок может усиливать апоптоз через экспрессию лиганда TRAIL на моноцитах. Однако Т-лимфоциты от TRAIL-опосредованного апоптоза Tat наоборот защищает. Кроме того, в мононуклеарах Tat препятствует апоптозу, индуцируя экспрессию Bcl-2 [2]. Nef вызывает в культуре апоптоз нейронов и широкого спектра клеток крови, в том числе и неинфицированных CD4+лимфоцитов через Fas-независимый механизм [6]. В связи с этим дефективный nef ген считают фактором, ослабляющим вирус [7]. На основании этих данных вирусные белки, выделяемые из зараженных клеток, рассматриваются как основная причина гибели соседних неинфицированных клеток. Однако вклад вирусных белков в апоптоз лимфоцитов in vivo не доказан. Гипотеза, что к апоптозу приводит перекрестное связывание белка gp120 на CD4+лимфоцитах антителами к gp120, в отсутствие дополнительных сигналов [8] также имеет как поддерживающие ее факты, так и ей противоречащие. Например, внутривенная инъекция 1 мкг рекомбинантного gp120 мышам, трансгенным по CD4 (экспрессирующим человеческую CD4 молекулу на Т- и Влимфоцитах) и предварительно иммунизированным gp120, приводит к истощению T- и B- клеток в крови и лимфоидных тканях. Выявлен высокий процент ранних апоптических клеток на 1 день после внутривенной инъекции gp120 [9]. Finco и соавторы, используя дубль трансгенных мышей, Т-клетки которых экспрессировали на мембране человеческие CD4 молекулы и секретировали gp120, показали, что иммунизация денатурированным gp120 вызывает продукцию анти-gp120 антител, что ведет к истощению CD4+ клеток и иммунодефициту в отсутствие ВИЧ-инфекции [10]. Однако гипотеза, что причиной гибели незараженных Т-клеток и развития иммунодефицита являются вирусные белки самостоятельно или вместе с антителами против gp120, не позволяет объяснить некоторые феномены. В частности, феномен несоответствия между вирусной нагрузкой в плазме и уровнем CD4+ лимфоцитов в крови. Например, у некоторых больных ВИЧ-инфекцией после антивирусной терапии количество CD4+ лимфоцитов восстанавливается, но вирусная нагрузка остается постоянно высокой (вирологические нереспондеры) [11; 12] и, наоборот, у других, несмотря на супрессию вирусной нагрузки, количество CD4+ клеток не восстанавливается (иммунологические нереспондеры) [12]. При этом не выявлено зависимости от штамма вируса и генетических факторов хозяина [12]. Поэтому возникают сомнения в том, вирусные белки – основная причина апоптоза незараженных клеток при ВИЧ-инфекции. Ключевую роль в регуляции апоптоза CD4+лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных может играть CD4 молекула, так как она вовлечена в процесс активации Т-лимфоцитов как корецептор. Известно, что для активации Т-лимфоцитов с последующей пролиферацией необходимо «двойное» распознавание антигена на антиген-презентирующих клетках, когда происходит взаимодействие T-клеточного рецептора с антигеном в комплексе с MHC-II и корецепторное связывание CD4 c МНС-II. Любое нарушение этого механизма, как, например, одиночная стимуляция через CD4, повторная стимуляция через CD3/TCR или активация без костимулирующих сигналов приводит к появлению на поверхности Т-лимфоцита рецепторов к индукторам апоптоза, таких как Fas-рецептор [2; 13]. Само по себе появление таких рецепторов еще не гарантирует смерть клетки, но делает ее чувствительной к апоптозу. Например, Fas-рецептор, появляясь на поверхности активированных клеток, не убивает их, однако при определенных условиях начинает работать как молекула смерти. Есть предположение, что дальнейший выбор в пользу апоптоза может определить нарушенный баланс цитокинов при ВИЧинфекции. Было обнаружено, что при ВИЧ-инфекции снижается уровень антиапоптозных цитокинов IFNg и увеличивается проапоптозных TNFa. В то же время анти-TNFa терапия не принесла желаемых результатов [2], поэтому роль этого цитокина в патогенезе ВИЧ, как и изменение уровня других цитокинов, остается неясна. Запустить гибель клетки, чувствительной к апоптозу, может также «второй» сигнал, такой как стимуляция антигеном через Т-клеточный рецептор. Показано, что предварительное связывание молекулы CD4 с ее лигандами, которые не являются молекулами МНС-II на поверхности АПК, делает последующую стимуляцию лимфоцитов антигеном и вспомогательными клетками неадекватной, приводящей к апоптозу через Fas и ФНО либо функциональной блокаде [13]. Таким образом, причиной чувствительности лимфоцитов к апоптозу при ВИЧ-инфекции может являться активация через CD4 молекулу независимо от TCR активации. На роль фактора одиночной хронической активации неинфицированных CD4+клеток при ВИЧ инфекции кроме gp 120 белка, роль которого обсуждалась выше, претендуют аутоантитела к CD4. In vitro показано, что активация покоящихся человеческих Т-лимфоцитов антителами к CD4 приводит к тому, что второй сигнал, такой, как стимуляция TCR, индуцирует апоптоз [14].