Книжная полка Сохранить
Размер шрифта:
А
А
А
|  Шрифт:
Arial
Times
|  Интервал:
Стандартный
Средний
Большой
|  Цвет сайта:
Ц
Ц
Ц
Ц
Ц

Роль аутоиммунной реакции против CD4 в патогенезе СПИДа

Покупка
Основная коллекция
Артикул: 478595.0001.99.0010
Доступ онлайн
49 ₽
В корзину
Бедулева, Л. В. Роль аутоиммунной реакции против CD4 в патогенезе СПИДа / Л. В. Бедулева, И. В. Меньшиков, П. В. Иванов. - Текст : электронный // Вестник Удмуртского университета. Серия 6: Биология. Науки о Земле. - 2013. - №3. - С. 64-77. - URL: https://znanium.com/catalog/product/481798 (дата обращения: 07.10.2024). – Режим доступа: по подписке.
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов
ВЕСТНИК УДМУРТСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

2013. Вып. 3
БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ

УДК 612.017+616.9

Л.В. Бедулева, И.В. Меньшиков, П.В. Иванов 

РОЛЬ АУТОИММУННОЙ РЕАКЦИИ ПРОТИВ CD4 В ПАТОГЕНЕЗЕ СПИДа

Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется избирательным истощением популяции 
CD4+ лимфоцитов. При этом основную массу среди гибнущих лимфоцитов составляют незараженные ВИЧклетки. Вопрос о причине дисфункции и гибели незараженных вирусом CD4+ лимфоцитов является ключевым 
для выяснения механизмов СПИДа. В обзоре представлены доказательства в пользу гипотезы, что иммунодефицит при ВИЧ-инфекции является результатом аутоиммунного поражения CD4+ лимфоцитов. Индуктором 
аутоиммунной реакции против CD4+ лимфоцитов выступает gp120 белок вируса, который активирует аутореактивные лимфоциты против CD4 аутоантигена через идиотип-антиидиотипические взаимодействия. Обсуждается способ предотвращения развития иммунодефицита при ВИЧ-инфекции, основанный на блокировании иммунного ответа против gp120 белка вируса.  

Ключевые слова: СПИД, аутоантитела, СD4, gp 120.

Апоптоз лимфоцитов при ВИЧ-инфекции

Развитие клинической картины в ходе ВИЧ-инфекции определяется глубоким истощением по
пуляции CD4+ клеток. Показано, что только 1% периферических CD4+ лимфоцитов и 10-15% CD4+

лимфоцитов лимфоидных органов заражены вирусом [1]. Основную массу гибнущих лимфоцитов 
составляют незараженные ВИЧ-клетки. Получено много фактов, демонстрирующих, что незараженные CD4+ лимфоциты при ВИЧ-инфекции гибнут по механизму апоптоза. Чувствительность лимфоцитов к апоптозу коррелирует с прогрессированием болезни [2-4]. В связи с этим вариабельное протекание инфекции многие исследователи связывают с индивидуальной резистентностью или чувствительностью к апоптозу, различной способностью линий ВИЧ индуцировать апоптоз. 

Почему при ВИЧ-инфекции неинфицированные CD4+ лимфоциты становятся чувствительны к 

апоптозу до конца не ясно. Рассматривается несколько причин апоптоза неинфицированных клеток 
при ВИЧ-инфекции: 1) вирусные белки; 2) перекрестное сшивание белка gp120, связанного с СD4 
антителами к gp 120; 3) избыточная активация клеток (активационно-индуцированная смерть).

Многие вирусные белки (gp120, Tat, Nef, Vpu), (рис. 1) способны запускать апоптоз незаражен
ных клеток in vitro, используя различные пути [2; 5; 6]. Роль вирусных белков в апоптозе клеток при 
ВИЧ-инфекции достаточно полно рассмотрена в обзоре Alimonti и соавторами [2].

Рис. 1. Структура генома ВИЧ-1

Gp120 индуцирует апоптоз через CD4, CXCR4, CCR5, используя Fas-зависимый (увеличение 

Fas/FasL, снижение FLIP) и Fas-независимый (снижение Bcl-2, увеличение Bax) виды апоптоза [2]. 
Таt может быть поглощен путем эндоцитоза клетками, соседствующими с зараженными, активировать каспазу 8, продукцию FasL, и индуцировать тем самым апоптоз в нейронах и Th-лимфоцитах. 

Роль аутоиммунной реакции против CD4 в патогенезе СПИДа
65

БИОЛОГИЯ. НАУКИ О ЗЕМЛЕ
2013. Вып. 3

Также этот белок может усиливать апоптоз через экспрессию лиганда TRAIL на моноцитах. Однако 
Т-лимфоциты от TRAIL-опосредованного апоптоза Tat наоборот защищает. Кроме того, в мононуклеарах Tat препятствует апоптозу, индуцируя экспрессию Bcl-2 [2]. Nef вызывает в культуре апоптоз 
нейронов и широкого спектра клеток крови, в том числе и неинфицированных CD4+лимфоцитов через Fas-независимый механизм [6]. В связи с этим дефективный nef ген считают фактором, ослабляющим вирус [7]. На основании этих данных вирусные белки, выделяемые из зараженных клеток, 
рассматриваются как основная причина гибели соседних неинфицированных клеток. Однако вклад 
вирусных белков в апоптоз лимфоцитов in vivo не доказан. 

Гипотеза, что к апоптозу приводит перекрестное связывание белка gp120 на CD4+лимфоцитах 

антителами к gp120, в отсутствие дополнительных сигналов [8] также имеет как поддерживающие ее 
факты, так и ей противоречащие. Например, внутривенная инъекция 1 мкг рекомбинантного gp120 
мышам, трансгенным по CD4 (экспрессирующим человеческую CD4 молекулу на Т- и Влимфоцитах) и предварительно иммунизированным gp120, приводит к истощению T- и B- клеток в 
крови и лимфоидных тканях. Выявлен высокий процент ранних апоптических клеток на 1 день после 
внутривенной инъекции gp120 [9]. Finco и соавторы, используя дубль трансгенных мышей, Т-клетки 
которых экспрессировали на мембране человеческие CD4 молекулы и секретировали gp120, показали, что иммунизация денатурированным gp120 вызывает продукцию анти-gp120 антител, что ведет к 
истощению CD4+ клеток и иммунодефициту в отсутствие ВИЧ-инфекции [10].

Однако гипотеза, что причиной гибели незараженных Т-клеток и развития иммунодефицита 

являются вирусные белки самостоятельно или вместе с антителами против gp120, не позволяет объяснить некоторые феномены. В частности, феномен несоответствия между вирусной нагрузкой в 
плазме и уровнем CD4+ лимфоцитов в крови. Например, у некоторых больных ВИЧ-инфекцией после антивирусной терапии количество CD4+ лимфоцитов восстанавливается, но вирусная нагрузка 
остается постоянно высокой (вирологические нереспондеры) [11; 12] и, наоборот, у других, несмотря 
на супрессию вирусной нагрузки, количество CD4+ клеток не восстанавливается (иммунологические 
нереспондеры) [12]. При этом не выявлено зависимости от штамма вируса и генетических факторов 
хозяина [12]. Поэтому возникают сомнения в том, вирусные белки – основная причина апоптоза незараженных клеток при ВИЧ-инфекции.

Ключевую роль в регуляции апоптоза CD4+лимфоцитов у ВИЧ-инфицированных может играть 

CD4 молекула, так как она вовлечена в процесс активации Т-лимфоцитов как корецептор. Известно, 
что для активации Т-лимфоцитов с последующей пролиферацией необходимо «двойное» распознавание антигена на антиген-презентирующих клетках, когда происходит взаимодействие T-клеточного 
рецептора с антигеном в комплексе с MHC-II и корецепторное связывание CD4 c МНС-II. Любое нарушение этого механизма, как, например, одиночная стимуляция через CD4, повторная стимуляция 
через CD3/TCR или активация без костимулирующих сигналов приводит к появлению на поверхности Т-лимфоцита рецепторов к индукторам апоптоза, таких как Fas-рецептор [2; 13]. Само по себе 
появление таких рецепторов еще не гарантирует смерть клетки, но делает ее чувствительной к апоптозу. Например, Fas-рецептор, появляясь на поверхности активированных клеток, не убивает их, однако при определенных условиях начинает работать как молекула смерти. Есть предположение, что 
дальнейший выбор в пользу апоптоза может определить нарушенный баланс цитокинов при ВИЧинфекции. Было обнаружено, что при ВИЧ-инфекции снижается уровень антиапоптозных цитокинов 
IFNg и увеличивается проапоптозных TNFa. В то же время анти-TNFa терапия не принесла желаемых 
результатов [2], поэтому роль этого цитокина в патогенезе ВИЧ, как и изменение уровня других цитокинов, остается неясна. Запустить гибель клетки, чувствительной к апоптозу, может также «второй» сигнал, такой как стимуляция антигеном через Т-клеточный рецептор. Показано, что предварительное связывание молекулы CD4 с ее лигандами, которые не являются молекулами МНС-II на поверхности АПК, делает последующую стимуляцию лимфоцитов антигеном и вспомогательными 
клетками неадекватной, приводящей к апоптозу через Fas и ФНО либо функциональной блокаде [13]. 
Таким образом, причиной чувствительности лимфоцитов к апоптозу при ВИЧ-инфекции может являться активация через CD4 молекулу независимо от TCR активации. 

На роль фактора одиночной хронической активации неинфицированных CD4+клеток при ВИЧ
инфекции кроме gp 120 белка, роль которого обсуждалась выше, претендуют аутоантитела к CD4. In
vitro показано, что активация покоящихся человеческих Т-лимфоцитов антителами к CD4 приводит к 
тому, что второй сигнал, такой, как стимуляция TCR, индуцирует апоптоз [14]. 

Доступ онлайн
49 ₽
В корзину