СИНТЕТИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV МЕТИОНИЛ-2(S)-ЦИАНОПИРРОЛИДИН УВЕЛИЧИВАЕТ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННУЮ АГРЕССИВНОСТЬ У КРЫС

the share of RSD is observed, in the high-frequency β2-range the values 
remain almost at the same level, as before gonadectomy. The analysis of 
the background EEG, after introduction of 17β-estradiol, showed that in 
the low-frequency ranges no changes occur. In the high-frequency ranges 
changes are minor and distinctions aren't reliable. After carrying out 
the replacement therapy (17β-estradiol+progesterone) the spectral 
analysis showed an increase in RSD in the ∆range (1-4 Hz) 
66,22±1,83. The increase in RSD in the ∆range is followed by the 

decrease in RSD in the high-frequency ranges.

The study of quantitative characteristics of SWD demonstrated that 

after gonadectomy there is a decrease in quantity and duration of SWD 
in comparison with control (from 3,75±0,44 to 2,00±0,31 and from 
9,49±1,49 sec. to 4,08±1,18 sec. (at р<0,05), respectively). After 
introduction of 17β-estradiol reliable distinctions are not revealed, 
and after an injection of 17β-estradiol with a progesterone there is a 
decrease to 1,33±0,21 and 3,2±0,85 sec. (at р<0,05), respectively. One 
of the main indicators in an assessment of epileptiformny activity on 
EEG is the peak-wave index: at deficiency of sexual hormones it 
decreased (from 1,9±0,3 to 0,82±0,23, at р<0,05), after an injection of 
17β-estradiol with a progesterone it went down to 0,64±0,17.

Thus, it has been established that fluctuation of the levels the 

ovarian steroids undoubtedly play an important role in the activity of 
brain, influencing the spectral structure of EEG and the peak-wave 
activity of its separate areas at absence-epilepsy, in particular COa. 
17β-estradiol in combination with progesterone has the desynchronizing 
impact on bioelectric activity of brain, reflecting the development of 
brake processes.

REFERENCES

1. Avyakan G. N., Oleynikova O. M., Nerobkova L.N., etc. // 

Magazine of neurology and psychiatry of S. S. Korsakov. - 2002. - N. 3. 
– P. 37-42.

2. Akhmadeev A.V., Kalimullina L.B., Minibayeva Z.R. etc. // 

Bulletin of experimental biology and medicine. – 1999. – V. 128, N. 10. 
– P. 466-470. 

3. Kabak Ya.M. Praktikum on endocrinology. – M.: Publishing house 

of MSU, 1968. – 275 pages.

4 Paxinos G, Watson C. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. 

Sydney. Academic Press – 1998.
DOI:10.12737/12485

СИНТЕТИЧЕСКИЙ ИНГИБИТОР ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV МЕТИОНИЛ-2(S)
ЦИАНОПИРРОЛИДИН УВЕЛИЧИВАЕТ СТРЕСС-ИНДУЦИРОВАННУЮ 

АГРЕССИВНОСТЬ У КРЫС

Н.Н.Хлебникова, Н.А.Крупина

Лаборатория общей патологии нервной системы (зав. – член-корр. РАН 

В.К.Решетняк) ФГБНУ «Научно-исследовательский институт общей патологии 

и патофизиологии», Москва

nanikh@yandex.ru – Н.Н. Хлебникова

У крыс с экспериментальным тревожно-депрессивным состоянием, 

вызываемым синтетическим ингибитором дипептидилпептидазы IV
метионил
2(S)-цианопирролидином в условиях его введения животным в 5-18 
постнатальные 
дни, 
выявлена 
повышенная 
агрессивность, 
которая 

проявляется после мягкого стрессирования.

Ключевые слова:
ингибитор
дипептидилпептидазы 
IV, агрессия, 

модель, крысы

Нейробиологические 
механизмы 
повышенной 
агрессивности 
до 

настоящего времени не ясны. В клинике повышенная склонность к вспышкам 
неконтролируемой агрессии в ответ на незначительное провокационное 
воздействие 
связывается 
с 
гипервозбудимостью 
эмоциональных 
и 

физиологических систем (так называемая «hyperarousal-driven» форма 
агрессивного 
поведения) 
и
рассматривается 
как 
симптом, 
часто 

сопровождающий депрессивные расстройства [2]. Тревожность у пациентов с 
психопатологией может проявляться не только ухудшением социального 
взаимодействия, но и чрезмерной агрессивностью [3]. Мы предположили, 
что развитие
экспериментальных тревожно-депрессивных нарушений в ряде 

случаев 
может 
сопровождаться 
повышением 
агрессивности. 
В 
наших 

исследованиях была разработана модель тревожно-депрессивного состояния, 
возникающего у крыс, которых в раннем постнатальном периоде подвергали 
действию метионил-2(S)-цианопирролидина –
синтетического ингибитора 

(ИНГ) одной из пролин-специфических пептидаз дипептидилпептидазы IV
(ДП-IV; CD 26; EC 3.4.14.5) [1]. По результатам работы была высказана 
гипотеза об участии ДП-IV в механизмах развития тревожно-депрессивного 
состояния. По предварительным данным, этому состоянию сопутствовало 
нарушение зоосоциального взаимодействия. Целью настоящего исследования 
явилось изучение влияния неонатального применения ИНГ на характер 
социального взаимодействия у крыс подросткового возраста и взрослых 
особей. 

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Крысятам в 5-18 постнатальные дни ежесуточно вводили ИНГ в дозе 

1,0 мг/кг, в/б. Перед тестированием животных подвергали мягкому 
стрессированию путем размещения по одному в клетке в течение 1 ч [серия 
I, самцы, возраст 1 и 2 мес, опыт: n=12, контроль: n=9] или двух суток 
[серия II, возраст 1 и 3 мес, самцы: опыт, n=8; контроль, n=7 и самки: 
опыт, n=7; контроль, n=8]. Тестирование проводили при красном свете (7 
люкс) в течение 15 мин
с 11.00 до 16.00 ч дня. Оценивали число и 

длительность неагрессивных (вынюхивание, вскарабкивание или подлезание 
друг под друга, социальный груминг) и агрессивных (преследования 
партнера, 
атаки/драки, 
агрессивный 
груминг) 
контактов 
в 
парах 

незнакомых друг
с другом животных. В серии I
пары формировали из 

животных одной группы: либо опытной, либо контрольной, в серии II - из 
разных групп (опытной и контрольной). Масса животных в парах не 
различалась более чем на ± 5%. Статистический анализ проводили с 
использованием 
непарного 
непараметрического 
критерия 
Манна-Уитни. 

Данные приведены в виде Ме(25%;75%), где Ме – медиана, в скобках указан 
интерквартильный размах.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В условиях предшествующего тестированию одночасового одиночного 

размещения 
не 
выявлено 
различий 
в 
характере 
зоосоциального 

взаимодействия между опытной и контрольной группами крыс в возрасте 1 и 
2 мес. В условиях предварительного одиночного двухдневного размещения 
число и длительность контактов неагрессивного и агрессивного характера 
у крыс обоего пола в возрасте 1 мес не отличались от контроля. Однако в 
возрасте 3 мес у подопытных самцов было отмечено увеличение суммарного 
числа агрессивных контактов [опыт в сравнении с контролем: 10(6;14) и 
0(0;0), p=0.004]. Увеличение длительности агрессивных контактов (с) 
наблюдали как у самцов, так и у самок опытных групп [самцы: 45(12;77) и 
0(0;0), p=0.007; самки 12(3;17) и 0.5(0;1), p=0.026]. Статистически 
значимых изменений в числе и длительности неагрессивных контактов у 
трехмесячных крыс не выявлено.

Полученные данные свидетельствуют о том, что ИНГ, действующий в 

раннем 
постнатальном 
периоде, 
вызывает 
состояние 
повышенной 

агрессивности 
у 
взрослых 
крыс, 
которое 
выявляется 
после 

предварительного 
стрессирования 
животных 
путем 
двухдневного 

изолированного содержания. Результаты исследования предполагают участие 
ДП-IV
в 
генезе 
латентной 
агрессии, 
по-видимому, 
обусловленной 

изменением возбудимости эмоциональных систем мозга. 

ЛИТЕРАТУРА

1.
Крупина Н.А., Кушнарева Е.Ю., Хлебникова Н.Н и др. // Бюл. экспер. 

биол. 2009. Т. 147, № 3. С. 254-260.
2.
Haller J., Kruk M.R. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2006. Vol. 30, N 

3. P. 292-303. DOI: 10.1016/j.neubiorev.2005.01.005.
3.
Neumann, I.D., Veenema, A.H., Beiderbeck, D.I. // Front. Behav. 

Neurosci. 
2010. 
March 
30. 
N 
4. 
Article 
12. 
DOI: 

10.3389/fnbeh.2010.00012. eCollection 2010.

SYNTHETIC DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITOR METHIONYL-2(S)CYANOPYRROLIDINE INCREASES STRESS-INDUCED AGGRESSION IN RATS

N.N.Khlebnikova, N.A.Krupina

Laboratory of the Nervous System General Pathology, Federal State 

Budgetary Scientific Institution “Institute of General Pathology and 

Pathophysiology”, Moscow

nanikh@yandex.ru - N.N.Khlebnikova

Rats with experimental
anxious-depressive state induced by a 

synthetic
inhibitor 
of 
dipeptidyl 
peptidase-IV, 
methionyl-2(S)
cyanopyrrolidine
administered on 5-18 postnatal days demonstrate 

increased aggression provoked by mild stress.

Keywords: inhibitor of dipeptidyl peptidase-IV, aggression, model, 

rats

Neurobiological mechanisms of heightened aggression are still 

unclear. In the clinic, increased inclination to uncontrolled outbursts 
of aggression in response to minor provocation is connected with 
hyperactivity of emotional and physiological systems (the so-called 
“hyperarousal-driven” form of aggressive behavior) and is regarded as a 
symptom that often accompanies depressive disorders [2].
Anxiety in 

patients 
with 
psychopathology 
may 
manifest 
not 
only 
by 
the 

deterioration of social interaction, but excessive aggression [3]. We 
suggested that the development of experimental anxiety and depressive 
disorders in some cases might be accompanied by an increase in 
aggression. We have elaborated a model of anxious-depressive state 
which occurs in rats exposed to methionyl-2(S)-cyanopyrrolidine,
synthetic inhibitor (INH) of one of the proline-specific peptidases 
dipeptidyl peptidase IV (DP-IV; CD 26; EC 3.4.14.5), in the early 
postnatal period [1]. Based on the results of the work we hypothesized 
the involvement of DP-IV in the mechanisms of anxious-depressive 
states. According to preliminary data, this state was accompanied by 
the disturbances in social interaction. Here we studied the impact of 
neonatal INH  on social interaction in adolescent rats and adults.

MATERIALS AND METHODS

Rat pups received INH in a dose of 1.0 mg/kg, daily, 

intraperitoneally on 5-18 postnatal days. Before testing rats were 
exposed to mild stress: animals were singly housed for an hour [series 
I, males at the age of one and two months; experimental, n=12; control, 
n=9] or for two days [series II, males and females at the age of one 
and three months; males: experimental, n=8; control, n=7 and females: 
experimental, n=7; control, n=8]. Testing was performed under indirect 
red light intensity set at 7 lux, for 15 min, between 11:00 and 16:00.
We assessed the number and the duration of non-aggressive (sniffing, 
crawling under or over the partner, social grooming) and aggressive 
(following 
with 
aggressive 
contact, 
attacks/fights, 
aggressive 

grooming) social contacts between pairs of unfamiliar animals.
In 

series I pairs consisted of two animals from the same group: 
experimental or control; in series II – of two animals from different 
groups (experimental or control). The weight of the animals in pairs 
did not differ by more than ± 5%. Statistical analysis was performed 
using nonparametric Mann Whitney-U test. Values are given as ME (25th, 
75th percentiles), where ME is median; the interquartile range is shown 
in parentheses.

RESULTS

There 
were 
no 
differences 
in 
social 
interaction 
between 

experimental and control rats at the age of one and two months when 
one-hour isolation preceded testing. When rats were singly housed for 
two days before testing, the total number and the time spent in 
aggressive and non-aggressive contacts did not differ from the control 
in one-month-old rats, both males and females. However three-month-old 
rats experimental males increased the total number of aggressive 
contacts [10(6; 14) vs. 0(0; 0) in the control, p=0.004]. Both males 
and females in experimental groups increased the time spent in 
aggressive contacts [males: 45(12; 77) s vs. 0(0; 0) s in the control, 
p=0.007; females: 12(3; 17) vs. 0.5(0; 1) s in the control, p=0.026]. 
Three-month-old rats did not show statistically significant changes in 
the number of and the time spent in non-aggressive contacts.

The findings prove that INH administered in the early postnatal 

period induces a state of increased aggression in adult rats that is 
revealed after two-day isolation stress. The results believe the DP-IV 
participation in the genesis of latent aggression, apparently due to a 
change in the excitability of brain emotional systems. 

REFERENCES

1.
Krupina N. A., Kushnareva E. Yu., Khlebnikova N. N. et al. Bull. 

Exp. Biol. Med., 147, No. 3, 285-290 (2009). DOI 10.1007/s10517-0090493-3
2.
Haller J., Kruk M.R. Neurosci. Biobehav. Rev. 30, No. 3, 292-303 

(2006). DOI: 10.1016/j.neubiorev.2005.01.005.
3.
Neumann, I.D., Veenema, A.H., Beiderbeck, D.I. Front. Behav. 

Neurosci. 
March 
30. 
No. 
4, 
Article
12 
(2010). 
DOI: 

10.3389/fnbeh.2010.00012. eCollection 2010.
DOI:10.12737/12486

МОДЕЛИРОВАНИЕ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ И МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНАЯ 

ОЦЕНКА ЕЁ ПОСЛЕДСТВИЙ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ НА КРЫСАХ.

Шакова Ф.М.,*Барсков И.В.,**Гуляев М. В.,***Парфёнов А.Л.,*Хаспеков 

Л.Г., Романова Г.А.

ФГБНУ НИИ общей патологии и патофизиологии, *ФГБНУ Научный центр 

неврологии, **Факультет фундаментальной медицины Московского 

государственного университета им. М.В. Ломоносова, ***ФГБНУ «Госпиталь 

для инкурабельных больных – Научный лечебно-реабилитационный центр», 

Москва, Российская Федерация.

shakova.fatima@yandex.ru

На ударной модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) головного мозга крыс 
показано, что степень морфофункциональных нарушений зависит от силы 
удара. Сопоставление этих показателей может служить прогностическим 
признаком реабилитационного потенциала при разной степени тяжести ЧМТ в 
эксперименте.
Ключевые слова: открытая черепно-мозговая травма, неврологический 
дефицит, морфология, МРТ.
Проблема диагностики и эффективного лечения черепно-мозговой травмы 
является одной из важнейших в современной медицинской науке. В 
последние десятилетия происходит широкое распространение ЧМТ в связи с 
повышением темпа жизни, увеличением количества скоростных транспортных 
средств, индустриализацией, а также такими явлениями как терроризм, 
локальные военные конфликты. Наиболее распространенной моделью ЧМТ 
считают ударную модель [1], при которой удар по фиксированной голове 
животного осуществляется свободно падающим грузом. Цель данного 
исследования  - создание модели дозированной открытой  черепно-мозговой 
травмы в эксперименте на крысах, оценка неврологического дефицита и 
морфофункциональных изменений головного мозга после открытой ЧМТ.
Методы. 
В 
эксперименте 
использовались 
нелинейные 
крысы-самцы, 

содержащиеся в условиях вивария с 12-часовым световым циклом при 
постоянной температуре. Одностороннюю открытую ЧМТ создавали с помощью 
ударной модели [1], которая позволяет производить градуированное
по 

высоте падение груза весом 50 г на открытый мозг крысы с целью создания 
локальной ОЧМТ разной степени тяжести. Травматическое воздействие 
осуществлялось через черепное окно при сохранной мозговой оболочке. 
Голова животного, находящегося под наркозом  (хлоралгидрат 300 мг/кг,