О семейной форме сахарного диабета 2 типа у молодых (MODY)

Заметки из практики 

О 
с
е
м
е
й
н
о
й 
ф
о
р
м
е 
с а х а р н о г о 
д и а б е т а 

2 
т и п а 
у 
м
о
л
о
д
ы
х 
(
М
О
Р
У
) 

Т.В. Никонова, А.Ю. Гарибашвили, О.М. Смирнова, М.Н. Болдырева, Л.П. Алексеев, И.И. Дедов 

Эндокринологический 
научный центр (дир. — акад. РАМН И.И.Дедов) РАМН, 
ГНЦ "Институт иммунологии" МЗ РФ (дир. - акад. РАМН Р.М.Хаитов), 
Москва 

M

ODY - это гетерогенный подтип сахарного диабета (СД), характеризующийся ранним дебютом (до 25 лет), аутосомно-доминантным наследованием и первичным дефектом 
секреции 
инсулина 
[4, 
16]. В настоящее 
время 
MODY рассматривается как результат генетического 
нарушения функции р-клеток поджелудочной железы и относится к специфическим типам СД [22]. 

Впервые термин "диабет зрелого типа у молодых" и аббревиатуру (Maturity onset diabetes of the 
young - MODY) ввели S. Fajans и R.Tattersall в 1975 
г. для определения непрогрессирующего или малопрогрессирующего диабета у молодых субъектов без 
выраженного семейного анамнеза [1]. 

Известно 5 типов MODY: MODY-1, MODY-2, 
MODY-3, MODY-4 и MODY-5. В основе классификации лежат генетические дефекты. При MODY-1 
это дефект гена HNF (hepatocyte nuclear factor)-4cx 
(TCF-14), 
расположенного 
на 
20q 
хромосоме, 
MODY-2 - гена глюкокиназы GCK (7р хромосома), 
MODY-3 - гена HNF-la (TCF-1) на 12q хромосоме, 
MODY-4 - гена 1PF (insulin promoter factor) -1 (13q 
хромосома), MODY-5 - гена HNF-lp (TCF-2) на 
17cen-q хромосоме [4-6, 8, 11, 13, 16, 18, 22]. 

В результате исследования генотипа больных MODY-1 обнаружена мутация гена HNF-4a (миссенс мутация 393 кодона с заменой валина на изолейцин), что приводит к нарушению секреции инсулина и гипергликеми [7, 11|. 

При MODY-2 имеет место мутация гена глюкокиназы. Описано несколько мутаций: миссенс мутации (A53S, G80A, H137R, 
Т168Р, М210Т, C213R, V226M, А259Т, G261R, S336L, V367M). 
нонсенс мутации (R186X, Е248Х, S360X), делеции со "сдвигом 
рамки считывания" (V401 del 1), а также делеции нескольких (до 
8) нуклеотидов (K161+2dell 10) [9, 17]. В результате вышеперечисленных мутаций чувствительность р-клеток к глюкозе уменьшается [18|. В основе данного явления лежит нарушение, обусловленное снижением или полным отсутствием активности глюкокиназы. Изменяется функция АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к уменьшению или отсутствию секреции инсулина после стимуляции глюкозой |17|. 

При MODY-3 имеется дефект гена HNF-la. Имеют место миссенс мутация в 272 кодоне (Arg272His)[ 10],миссенс мутация в экзоне 1 (Glu48Lys), миссенс мутация в экзоне 4 (Cys241Gly), а также 
мутации по типу "сдвига рамки считывания" в экзоне 4 
(Pro291fsinsA или Pro291fsinsC) |5, 111. Миссенс мутация в экзоне 1 
(Glu48Lys) приводит к изменению аминокислотной последовательности N-терминальной части кодируемого белка. Миссенс мутация 
в экзоне 4 (Cys241Gly) расположена в области кодирующей так 

называемый "homebox" домен, играющей важную роль в связывании ДНК. В результате мутации по типу "сдвига рамки считывания" в экзоне 4 (Pro291fsinsA или Pro291fsinsC) образуется укороченный (вероятно, функционально неполноценный) белок |11|. 

По данным A.M.Moller и соавт., больные с дефектом гена HNF-la (MODY-3) составляют до 50% 
от общего количества больных MODY в Дании. 

Дефекты генов ведут к нарушению секреции инсулина в ответ на стимуляцию глюкозой и лейцином: неадекватная утилизация глюкозы и нарушенное митохондриальное окисление [19]. По некоторым данным у пациентов с MODY-3 отмечено снижение уровня почечного порога глюкозы по сравнению с больными СД 1 типа [10], но убедительных 
данных пока не получено [15]. 

У больных MODY-3, страдавших СД в течение нескольких 
лет, имели место гипогликемии даже при использовании небольших доз глибенкламида [14]. Гипогликемия была настолько 
выраженной, что это позволило расценить её как одно из проявлений фенотипа MODY-3 114]. Описаны также гиперчувствительность к толбутамиду и глюкагону у одного из пациентов, у 
которого не было нарушенной толерантности к глюкозе, но при 
генотипировании найдена мутация, характерная для MODY-3. 

Пораженный при MODY-4 ген IPF-1 (STF-1, 
IDX-1, PDX-1) является ключевым фактором экспрессии гена инсулина [20] и регулятором эмбрионального развития поджелудочной железы. Стволовые клетки, экспрессирующие IPF-1, являются облигатными в регенеративных процессах в [э-клетках 
поджелудочной железы [20]. 

Описан случай мутации (делеции) одного из нуклеотидов в 
кодоне 63 гена IPF-1 по типу "сдвига рамки считывания" у больного с аплазией поджелудочной железы и СД 1 типа. В гетерозиготном состоянии эта мутация может проявлять себя как СД 2 
типа, что и имело место у обоих родителей пациента |20|. 

В 1998 г. K.Yamada, X.Yuan и др. [20] обнаружили новую мутацию в гене IPF-1. Эта мутация располагалась на расстоянии 108 нуклеотидных пар от места старта трансляции и представляла собой включение лишнего нуклеотида (по типу GGG=>GGGG). 
Данная аллель (G4) встречалась с достаточно большой частотой в японской популяции. 

Клиническая картина MODY в дебюте похожа на 
таковую при СД 1 типа (хотя и имеет свои отличия) 
[11]. Именно из-за своего сходства с СД 1 типа 

9 9 9