Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболических пандемий. Сахарный диабет

Москва

ИНФРА-М

2014

Филогенетическая 

теория общей патологии

патогенез 

метаболических пандемий

сахарный диабет

МОНОГРАФИЯ

В.Н. ТиТоВ

Титов В.Н.
Филогенетическая теория общей патологии. Патогенез метаболи
ческих пандемий. Сахарный диабет: Монография. — М.: ИНФРА-М, 
2014. – 223 с. + Доп. материалы [Электронный ресурс; Режим доступа 
http://www.znanium.com]. — (Научная мысль). — DOI 10.12737/654 
(www.doi.org).

ISBN 978-5-16-006539-7

Филогенетическая теория общей патологии предлагает рассматривать 

афизиологичные (патологические) процессы с позиций нарушения биологических функций и реакций. Изменение восприятия патогенеза заболеваний дает 
возможность обсуждать и иные подходы к лечению, а самое главное – к профилактике болезней цивилизации.

Книга адресована студентам медицинских факультетов университетов, 

научным работникам и клиницистам, а также биологам, физиологам и клиническим биохимикам.

ББК 52.5

УДК 616.01/09(075.4)
ББК 52.5

Т45

© Титов В.Н., 2014
ISBN 978-5-16-006539-7

Т45

Автор
В.Н. Титов – д-р мед. наук, проф., руководитель лаборатории клинической био
химии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» 
Министерства здравоохранения РФ

Материалы, отмеченные знаком 
, доступны в 

электронно-библиотечной системе znanium 

(www.znanium.com)

Оглавление

Список сокращений.......................................................................................................................5
Введение.............................................................................................................................................7

Глава 1 

ФилоГенетическая теория общей патолоГии. единый 
алГоритм патоГенеза болезней цивилизации – нарушение 
биолоГических Функций и реакций................................................ 13

1.1. Филогенетическая теория общей патологии.......................................................... 15
1.2. Теория биологических функций и реакций............................................................. 18
1.3. Паракринные сообщества клеток и регуляция метаболизма......................... 26
1.4. Регуляция артериального давления в паракринных сообществах  
и в организме. Патогенез эссенциальной (метаболической) артериальной 
гипертонии...................................................................................................................................... 28
1.5. Становление в филогенезе функций инсулина патогенез синдрома 
резистентности к инсулину..................................................................................................... 34

Глава 2 

становление в ФилоГенезе переноса и поГлощения 
клетками жирных кислот. биолоГическая Функция 
локомоции и система инсулина..................................................... 41

2.1. Становление в филогенезе функции локомоции и системы инсулина....... 42
2.2. Становление в филогенезе переноса и поглощения клетками жирных 
кислот................................................................................................................................................ 53
2.3. Пассивное и активное поглощение клетками ненасыщенных и 
эссенциальных полиеновых жирных кислот.................................................................. 64
2.4. Биофизические и биохимические основы транспорта через 
плазматические мембраны клеток жирных кислот..................................................... 76
2.5. Структура и функция глюкозных транспортеров.................................................. 82

Глава 3 

Функция митохондрий. последовательный синтез 
в ФилоГенезе насыщенных, ненасыщенных  
и полиеновых жирных кислот.......................................................... 91

3.1. Митохондрии: филогенез, физиология и биохимия............................................ 91
3.2. Окисление жирных кислот в митохондриях: роль карнитина и КоА.........100
3.3. Физиология митохондрий и пальмитиновая........................................................109
жирная кислота...........................................................................................................................109
3.4. Гипотеза о мировых океанах и синтез в филогенезе насыщенных, 
ненасыщенных и полиеновых жирных кислот ............................................................115

Глава 4 

пероксисомы – ФилоГенез, Функция и взаимоотношение 
с митохондриями. рецепторы активации пролиФерации 
пероксисом и экзоГенные пролиФераторы...............................135

4.1. Субклеточные органеллы, пероксисомы:  реализация биологической 
функции..........................................................................................................................................136
4.2. Различие метаболизма экзо- и эндогенной пальмитиновой НЖК. 
рецепторы активации пролиферации пероксисом. флавоноиды и 
изофлавоны..................................................................................................................................155
4.3. Гиполипидемическая активность фибратов, глитазонов  
и эссенциальных полиеновых жирных кислот – основа 
антигипергликемического действия ................................................................................172

 Глава 5

ГипоГликемическое действие Гиполипидемических 
препаратов. жирные кислоты и резистентность  
к инсулину. кетоновые тела и кетоацидоз................................193

5.1. Биологические основы синдрома резистентности к инсулину...............193-1
5.2. Диабет второго типа – структурно обусловленная форма...................... 193-10
5.3. Резистентность к инсулину при активации липолиза в жировых  
клетках рыхлой соединительной ткани и адипоцитах  
гормонозависимыми липазами ................................................................................... 193-16
5.4. Биологическая функция эндоэкологии, биологическая реакция 
воспаления и резистентность к инсулину............................................................... 193-23
5.5. Индивидуальные триглицериды, апоптоз, афизиологичное  
питание и резистентность к инсулину...................................................................... 193-31
5.6. Особенности регуляторного цикла Рендла.  
Активность Δ-9-десатразы и действие инсулина................................................. 193-40
5.7. Иные представления о формировании кетоновых тел  
и кетоацидозе....................................................................................................................... 193-45
5.8. Гипогликемическое действие гиполипидемических  
препаратов............................................................................................................................. 193-64
5.9. Жирные кислоты, глюкоза и инсулин в становлении  
синдрома инсулинорезистентности.......................................................................... 193-90

заключение.................................................................................................................................195
литература..................................................................................................................................195

Список сокращений

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

апо – аполипопротеин

апо(а) – аполипопротеин (а)

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

АР – артериальное русло

АТ II – ангиотензин II

АЭПЖК – арахидоновая эссенциальная полиеновая жирная кислота

БПЭХС – белок, переносящий эфиры холестерина

ВНС – вегетативная нервная система

ГЛП – гиперлипопротеинемия

ГТ – глюкозный транспортер

ГХС – гиперхолестеринемия

ДС – двойные связи

ДЭПЖК – докозагексаеновая эссенциальная полиеновая жирная ки
слота

ЖК – жирные кислоты

ИР – инсулинорезистентность

КПАТ – карнитинпальмитоилацилтрансфераза

КТ – кетоновые тела

ЛП – липопротеины

ЛПВП – липопротеины высокой плотности

ЛПЛ – липопротеинлипаза

ЛПНП – липопротеины низкой плотности

ЛПОНП – липопротеины очень низкой плотности

МГ – метилглиоксаль

МДА – малоновый диальдегид

МЖК – моноеновые жирные кислоты

МС – метаболический синдром

НАЖБП – неалкогольная жировая болезнь печени

НЖК – насыщенные жирные кислоты

ННЖК – ненасыщенные жирные кислоты 

НЭЖК – неэтерифицированные жирные кислоты

ООО – олеил-олеил-олеат

ОПО – олеил-пальмитоил-олеат

ПЖ – поджелудочная железа

ПЖК – полиеновые жирные кислоты

ПОП – пальмитоил-олеил-пальмитат

ПОС – пальмитоил-олеил-стеарат

ППО – пальмитоил-пальмитоил-олеат

ПЭХС – полиэфиры холестерина

РАПП – рецепторы активации пролиферации пероксисом

РСТ – рыхлая соединительная ткань

СД – сахарный диабет

СЖК – свободные жирные кислоты

СРБ – С-реактивный белок

ТГ – триглицериды

ФЛ – фосфолипиды

ФХ – фосфатидилхолин

ХС – холестерин

цАМФ – циклический аденозинмонофосфат

цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат

ЭПЖК – эйкозапентаеновая полиеновая жирная кислота

ЭТ – эндотелин

Подобно тому, как бывает болезнь тела, 

бывает также болезнь образа жизни.

Демокрит

Введение

Длительное историческое развитие одноклеточных и многоклеточных 

организмов, приматов и человека на всех ступенях филогенеза происходило при реализации многочисленных проб и ошибок и осуществлялось в 
соответствии с отработанными природой методологическими подходами 
общей биологии. Мы имеем в виду:

– системный подход как методологическую основу систематизации 

большого объема клинического и экспериментального материала на основании единого для всего живого филогенеза, последовательности становления структур и функций на многочисленных ступенях;

– единство структуры и функции, когда каждая структура in vivo ис
полняет определенную функцию. При этом механизмы их реализации не 
всегда оптимальны. Так, если два органа синтезируют один и тот же белок, то протеин может реализовать две сходные, но разные функции, 
сформированные, возможно, с интервалом в миллионы лет;

– единство основных этапов фило- и онтогенеза. Если филогенез – это 

анамнез всего живого, то онтогенез – индивидуальный анамнез индивидуума со всеми достоинствами и недостатками, отраженными в структуре 
его генома; онтогенез является сжатым, суммированным выражением 
филогенеза (Геккель);

– единую технологию становления в филогенезе функциональных 

систем со сходными функциями, но созданных на разных ступенях филогенеза.

Анализируя становление в филогенезе структур и функций, регуля
цию их на уровне реализации биологических функций и реакций, мы полагаем, рационально дополнить вышеизложенное следующими методологическими подходами общей биологии:

– преемственность эволюционного формирования структур и функ
ций: не создание нового для полной замены раннего, менее совершенного, а многочисленные варианты улучшения и формирования дополнительных структур с целью совершенствования ранее созданного;

– «биологическая субординация». В филогенезе более поздно сфор
мированные системы не столь просто могут регулировать функции более 
ранних; новым структурам порой трудно «напрямую» регулировать клетки, которые могут воспринять действие только филогенетически ранних 
гуморальных медиаторов. Новые регуляторные системы «надстраиваются» над более ранними, не нарушают их действия, с ними тесно взаимодействуют; но повлиять на функцию более рано сформированных регуляторных систем не могут;

– единые принципы компенсации функций в эмбриогенезе. После 

«выбивания» генов при спорадических мутациях формируется компенса

ция за счет экспрессии иных генов и формируется система, исполнявшая 
эти функции на предшествующей ступени филогенеза. Филогенетически 
ранняя система всегда менее совершенна;

– «функциональное тождество». В многоклеточном организме одно
клеточные сохранили in vivo все присущее им функции. Многоклеточные 
отработали новые регуляторные и соматические функции только на основе способностей одноклеточных, в том числе и архиодноклеточных, от 
которых остались только «единичные» структуры.

Все происходящее в организме является функцией клеток. Все они in

vivo воспринимают межклеточную среду как внешнюю, и аутокринные 
механизмы «озабочены» функцией только самой клетки.

Мы полагаем, что патогенез более чем 30 тыс. заболеваний, включен
ных в перечень ВОЗ, формируется по единому алгоритму. Основу его 
составляют неспецифичные функциональные реакции, биохимические 
параметры (аналиты) и клинические симптомы. Этиологические же факторы обусловливают очень важные только специфичные черты патогенеза, формирование которого происходит in vivo единообразно.

В ХХ в. атеросклероз, ожирение, артериальная гипертония (АГ) са
харный диабет (СД) – так называемые болезни цивилизации – стали подлинным бедствием современных людей. По нашему мнению, столь высокая частота этих заболеваний обусловлена нарушениями основополагающих общебиологических функций и реакций. Возникшие десятилетиями 
противоречия и разночтения в патогенезе метаболических пандемий, отсутствие компромиссных предложений, способных сгладить существующие противоречия могут быть разрешены только при формировании новой филогенетической теории общей патологии.

Необходимо понять биологическое обоснование, которое дает воз
можность выделить новую биологическую функцию эндоэкологии. Биологическое ее предназначение можно выразить так: в межклеточной среде всегда должно быть «чисто». Реализуют функцию эндоэкологии биологические реакции экскреции и воспаления.

Важно понять и предложенные нами методологические подходы об
щей биологии – преемственность становления в филогенезе биологических функций и реакций и принцип биологической субординации. Этот 
основной подход и формирует на разных ступенях филогенеза единение 
регуляции in vivo метаболизма на трех принципиально разных уровнях:

1) химический, биохимический, гуморальный, аутокринный уровни 

регуляции каждой клетки;

2) химический, биохимический, гуморальный уровни регуляции мета
болизма в паракринно (локально) регулируемых сообществах клеток;

3) физико-химический, физический способ регуляции метаболизма с 

уровня организма, реализуемый вегетативной нервной системой (ВНС).

Ограниченные возможности in vivo:
– обеспечить клетки достаточным количеством и физиологичными 

субстратами для оптимального протекания метаболизма;

– поддерживать «чистоту» межклеточной среды при филогенетически 

ограниченных возможностях реакций экскреции и воспаления;

– реализовывать биологическую функцию адаптации при действии 

гуморальных медиаторов в регуляции биологических функций и реакций 
на уровне паракринно регулируемых сообществ клеток, органов;

– регулировать функцию адаптации с уровня организма, реакцию 

компенсации локально в паракринных сообществах, при действии физических, функционально более действенных, чем гуморальные, факторов.

Наличие неспецифичных изменений многих биохимических аналитов, 

физико-химических параметров и клинических проявлений заболеваний 
составляют единый алгоритм патогенеза всех метаболических пандемий.

С позиций предложенной нами новой филогенетической теории об
щей патологии, которая логично продолжает гуморальную теорию К. 
Рокинатского (1824) и клеточную теорию патологии Р. Вирхова (1846), 
основу патогенеза СД составляют нарушения in vivo биологических 
функций трофологии, гомеостаза, эндоэкологии и адаптации. Нарушение 
биологических функций, отработанных в течение миллионов лет, мы полагаем, и составляет основу патогенеза наиболее распространенных заболеваний – атеросклероза, АГ, СД, ожирения и метаболического синдрома 
(МС).

Здесь наиболее рационален системный подход, выявляющий общ
ность становления многих нозологических форм заболеваний, их физиологичное и метаболическое единение.

В ХХ в. число нозологических форм заболеваний, по классификации 

ВОЗ, превысило 30 тыс. В этой ситуации необходимо вернуть в медицину 
общую биологию со всеми ее методологическими подходами и на их основе сформировать новые способы систематизации накопленного в медицине фактического материала. Для выяснения патогенеза и столь тесного, 
пока не ясного, единения всех форм «метаболической пандемии», в том 
числе и диабета, мы предлагаем:

– обратить внимание не на различия патологических процессов, а на 

их общность, т.е. на единение нарушенного метаболизма и общность патогенеза;

– в качестве функциональных единиц при установлении общности па
тологических процессов использовать категории общей биологии – «биологические функции» и «биологические реакции».

Необходимо формировать представления о патогенезе заболевания в 

трехмерном, «реальном» пространстве, используя одновременно три вектора:

1) симптомы, функциональные пробы и количественное выражение 

биохимических, химических аналитов (параметров биологических жидкостей) с диагностическим значением);

2) понимание каждого биохимического процесса в его взаимодействии 

с иными физико-химическими и биохимическими реакциями;

3) данные о становлении биологических функций и реакций на разных 

ступенях филогенеза.

В качестве третьего измерения в представлениях о патогенезе мы 

предлагаем использовать филогенез (единый анамнез всего живого) и 

возможность реально проследить становление вариантов нарушенной 
функции на ступенях филогенетического развития.

Все заболевания, включенные в классификатор ВОЗ, – это нарушения 

in vivo семи биологических функций. Рассмотрением патогенеза «метаболических пандемий» с позиций общей биологии и призвана заниматься 
фундаментальная медицина. Ее задача – оценивать in vivo различие и 
общность всех уровней регуляции, начиная от аутокринной (на уровне 
клетки), паракринной – на уровне автономных клеточных сообществ и 
все более высокие уровни регуляции, функционально объединяющие все 
системы органов. Подобными уровнями регуляции in vivo являются биологические функции. По сути, само формирование многоклеточных на 
ступенях филогенеза происходило именно с целью их реализации. В качестве способов реализации биологических функций in vivo отработаны 
многие биологические реакции.

Нарушением какой же биологической функции являются нормо-, ги
по- и гипергликемия, инсулинорезистентность (ИР), СД и МС? Исходя из 
последовательности филогенетического развития гипо-, нормо- и гипергликемия – это одно, а инсулин – совсем другое. Между действием гипергликемии и началом участия инсулина в регуляции поглощения клетками глюкозы в филогенезе прошли миллионы лет. Гипогликемия – это 
нарушение функции гомеостаза; гипергликемия – нарушение функции 
эндоэкологии, а изменение концентрации инсулина в межклеточной среде – нарушение функции локомоции.

Миллионы лет животные жили и не синтезировали инсулин; живут 

они и сейчас. Однако неизвестно, каким образом у них происходит регуляция биологических функций гомеостаза и эндоэкологии, нормализация 
гипо- и гипергликемии. Известно только, что такие животные поглощают 
пищу практически 24 ч в сутки и не способны передвигаться.

Резонно возникает ряд вопросов:
– если можно жить без инсулина, то каковы побудительные причины 

того, что β-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (ПЖ) 
«вдруг» начали синтезировать новый гуморальный медиатор;

– в рамках становления какой новой биологической функции возникла 

реальная потребность в действии инсулина;

– какие изменения в переносе в межклеточной среде, поглощении 

клетками и метаболизме в клетках субстратов для наработки энергии 
(синтеза АТФ) in vivo произошли после синтеза инсулина;

– одинаково ли регуляторное действие инсулина в биологической 

функции трофологии (функции питания) в период реализации биологических реакций экзо- и эндотрофии;

– что такое ИР с патофизиологической точки зрения и одинакова ли 

функция гормона в период реализации биологических реакций экзо- и 
эндотрофии;

– что изменил инсулин в процессах депонирования субстратов нара
ботки энергии in vivo и что такое инсулинзависимые клетки;