Исследование эффекта и действия лираглутида при сахарном диабете (LEAD) Expert Rev. Endocrinol. Metab. 4(2), 119-129 (2009)

И
И

зучение механизма действия инкретинов в патофизиологии сахарного диабета 2 типа (СД 2 типа) привело
к разработке новых сахароснижающих средств. Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) - эксенатид был зарегистрирован FDA в апреле 2005 года
и выпущен на рынок в Европе в мае 2007 года для лечения пациентов с СД 2 типа. Еще одной современной группой препаратов для улучшения секреции инсулина и угнетения секреции
глюкагона являются ингибиторы дипептидил пептидазы
(ДПП)-4, два ингибитора ДПП-4 уже находятся на рынке: ситаглиптин («Янувия®» (Januvia®) и вилдаглиптин («Галвус®»
(Galvus®).
Лираглутид - аналог человеческого ГПП-1 компании «Ново
Нордиск®» (Novo Nordisk®) для введения один раз в день с продолжительностью действия 24 часа. В данном обзоре будет обсуждаться вопросы эффективности и безопасности лираглу тида.

Инкретиновый эффект у здоровых людей
и пациентов с СД 2 типа

Дисфункция β-клеток – основное нарушение, характерное
для людей, страдающих СД 2 типа. Количество β-клеток снижается и к моменту установления диагноза функция β-клеток
нарушена приблизительно на 50% в сравнении со здоровыми
людьми с хорошей толерантностью глюкозы [1,2]. Исследование UKPDS, проведенное в Великобритании, продемонстрировало, что данное нарушение прогрессирует со временем,
несмотря на лечение производными сульфонилмочевины, метформином или инсулином [1,2]. Одним из факторов, способствующих нарушению функции β-клеток при СД 2 типа,
является прекращение действия инкретинов [3]. Инкретиновый
эффект – увеличение глюкозостимулированной секреции инсулина под действием интестинальных инсулинотропных пептидов (рассматривается в [4]), среди которых важнейшими [4]
являются глюкозозависимый инсулинотропный полипептид
(ГИП) и ГПП-1, выделяемые эндокринными K- и L- клетками
в ответ на прием пищи. Вместе они отвечают за выработку инсулина после приема пищи, который составляет 60-70% от об
щего количества постпрандиальной секреции инсулина [4]. Оба
гормона стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина,
это значит, что они не вызывают гипогликемию [4]. Несколько
исследований продемонстрировали, что сниженное действие
инкретинов у пациентов с СД 2 типа является следствием нарушения чувствительности β-клеток к ГИП даже в дозах, превышающих физиологические, в то время как инсулинотропное
действие ГПП-1 сохраняется относительно лучше [4]. Действительно, инфузия ГПП-1, в дозах незначительно превышающих
физиологическую, может увеличивать глюкозозависимую секрецию инсулина до нормальных значений [4,5]. Дополнительным фактором, снижающим инкретиновый эффект, может
быть ослабление секреции ГПП-1, индуцированной приемом
пищи при СД 2 типа, в то время как реакция ГИП нарушается
в меньшей степени [4]. Считается, что нарушение инкретинового эффекта замедляет и ослабляет инсулиновый ответ время
приема пищи у пациентов с СД 2 типа [4].
Кроме улучшения глюкозозависимой секреции инсулина,
ГПП-1 подавляет чрезмерно повышенную секрецию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, снижает аппетит и потребление энергии, а следовательно и массу тела. Более того,
исследования на животных продемонстрировали, что ГПП-1
угнетает апоптоз β-клеток, способствует неогенезу, пролиферации и увеличению клеточной массы β-клеток [4,6]. Если лечение на основе инкретина также сможет восстанавливать
функцию β-клеток у людей, это окажет существенное влияние
на лечение СД 2 типа. 
Клинические доказательства концепции о том, что ГПП-1
способен эффективно лечить ожирение у людей с СД 2 типа,
предоставили Zander и коллеги, продемонстрировав, что на
фоне непрерывного подкожного введения ГПП-1 в течение
6 недель наблюдалось улучшение контроля гликемии, функции
β-клеток и чувствительности к инсулину, а также снижение
массы тела на 1,9 кг [7].
Нативный ГПП-1 быстро расщепляется ферментом ДПП4. В результате период его полувыведения составляет лишь
1-2 минуты, что ограничивает терапевтический потенциал [4,6].
В связи с этим был разработан стабильный, устойчивый к воз
Сахарный диабет

11

Исследование эффекта и действия лираглутида
при сахарном диабете (LEADTM)
Expert Rev. Endocrinol. Metab. 4(2), 119-129 (2009)

Стен Мэдсбэд

Отделение эндокринологии, университетская больница Хвидовре,
Кеттегаардс Алле, 2650, больница Хвидовре, Дания. 

Перевод и публикация статьи
Liraglutide Effect and Action in Diabetes (LEAD™) trial S Madsbad из Expert Review of Endocrinology & Metabolism (2009) 4(2), 119-129
спонсированы компанией Ново Нордиск А/С 
Право на перевод и публикацию получено от Expert Reviews Ltd, 13 мая 2009, номер контракта: ERO-29590/1

Лираглутид – это первый аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1, основанный на структуре нативного глюкагоноподобного
пептида-1. Фармакокинетические свойства препарата позволяют применять его один раз в день. В исследованиях II фазы и программе
«Исследование эффекта и действия лираглутида при диабете (LEADTM)» III фазы, лираглутид стойко снижал уровень гликированного
гемоглобина A1c. Лираглутид также улучшал функцию β-клеток, способствовал снижению массы тела и систолического артериального
давления, а также позитивно влиял на некоторые маркеры сердечно-сосудистого риска. Лираглутид обладает хорошей переносимостью;
наиболее распространенным побочным эффектом является транзиторная тошнота. 
В данной статье приведен обзор исследований II фазы и программы LEADTM III фазы. 
Ключевые слова: функция β-клеток, ГПП-1, миметик глюкагоноподобного пептида-1, аналог рецептора глюкагоноподобного пептида-1,
контроль гликемии, сахарный диабет 2 типа, снижение массы тела

Редакторская статья