КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПЕРВОГО АНАЛОГА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГПП-1 ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ – ЛИРАГЛУТИДА ПРИ СД 2 ТИПА.

Сахарный диабет
Перспективы человеческого ГПП-1 в терапии СД 2 типа

7

М
М

ногочисленные клинические исследования последних
лет показали высокую эффективность и хорошую переносимость первого аналога человеческого глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) - лираглутида при лечении
пациентов сахарным диабетом 2 типа. Целью данной публикации
является краткое обобщение уникальных фармакологических
свойств лекарственного препарата и обсуждение имеющихся
на сегодняшний день результатов клинических исследований.
Как известно, ГПП-1 и глюзозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) являются интестинальными гормонами, секретируемыми энтеро-эндокринными клетками в ответ на пищевую
нагрузку глюкозой, что определяет более 60% инсулинового ответа бета-клеток поджелудочной железы (1). На сегодняшний
день выделяют так называемое острое (быстрое) и хроническое
(долгосрочное) влияние ГПП-1 в отношении функции бета-клеток. Выявлено несколько механизмов, благодаря которым ГПП1 оказывает острое влияние на секрецию инсулина, включая
обеспечение высокой чувствительности бета-клеток к глюкозе,
воздействие на КАТФ каналы и снижение активности вольтажзависимых К каналов, мобилизацию внутриклеточных запасов
Са2+ и повышение числа готовых к высвобождению инсулиновых везикул (2,3). Долгосрочное или хроническое воздействие
ГПП-1 проявляется повышением уровня матричной РНК, участвующей в синтезе инсулина за счет повышения уровня факторов транскрипции PDX-1 и белковых молекул (4). Другими
словами ГПП-1 играет важную роль не только в регуляции секреции, но и синтеза инсулина бета-клетками. Долгосрочное
влияние ГПП-1 на островковый аппарат поджелудочной железы
проявляется также повышением неогенеза бета-клеток путем
стимуляции дифференцировки клеток из протоков поджелудочной железы, а также пролиферацией уже имеющихся бета-клеток. ГПП-1 обладает способностью снижать липотоксичность
и цитокин-индуцированный апоптоз бета-клеток (5, 6). Таким
образом, ГПП-1 играет важнейшую роль, как в поддержании
нормальной функциональной активности, так и в процессе воспроизводства массы бета-клеток, поддерживая тем самым оптимальные условия для регуляции углеводного обмена. 
Учитывая физиологическую роль ГПП-1, а также недостаточность секреции или ответа на ГПП-1 при СД 2 типа, терапия, основанная на замещении этого инкретина, представляется
перспективной и обнадеживающей. Вместе с этим, нативный
ГПП-1 имеет очень короткий период полужизни, исчисляемый
менее чем 2 минутами, что обусловлено быстрым его разрушением ферментом дипептидил пептидазой 4 (ДПП-4). Таким образом, терапевтический потенциал ГГП-1 может быть
использован только при условии создания соединения или аналога, обладающего свойствами ГПП-1, резистентного к воздействию ДПП-4, коим является лираглутид. 
Нативный ГПП-1 представляет собой пептид, состоящий
из 30 аминокислотных остатков, образующийся в результате расщепления молекулы препроглюкагона. Лираглутид получен
путем замены аминокислотного остатка Lys в положении 34

на Arg и присоединения посредством -глютаминовой кислоты
боковой цепочки С16 жирной кислоты (рис. 1). Данная модификация позволила получить соединение устойчивое к воздействию
ДПП-4 с сохранением высокого потенциала связывания с рецептором ГПП-1. Время полураспада лираглутида, исчисляемое
13 часами при Тмакс 9-13 часов позволяет относить его к категории аналога человеческого ГПП-1 длительного действия (7, 8).
Соответственно его можно назначать в виде подкожных инъекций один раз в сутки. 24-часовой профиль действия подтвержден
исследованиями Degn и соавт., которые показали 
сохранение сахароснижающего эффекта через 24-часа от момента инъекции последней дозы препарата при достижении состояния равновесия после трех доз препарата (9). Лираглутид,
аналогично ГПП-1, обладает глюкозо-зависимым действием
в отношении стимуляции секреции инсулина, что было продемонстрировано серией гипогликемических клэмп-исследований
у пациентов СД 2 типа. M.Nauсk и соавт. показали, что повышение секреции инсулина у пациентов после инъекции лираглутида
по сравнению с плацебо происходит при уровне гликемии
4,3-3,7 ммоль/л и полностью исчезает при снижении глюкозы
плазмы ниже 3,0 ммоль/л (10). В данном исследовании было
также показано, что и влияние лираглутида на секрецию глюкагона носит глюкозозависимый характер, то есть сохраняется
ответ глюкагона на гипогликемическое состояние – снижение
гликемии сопровождается восстановлением секреции глюкагона.
Инсулинотропное действие инкретин-направленной терапии дополняется снижением веса за счет центральных механизмов регуляции аппетита и снижением скорости опорожнения желудка,
что в целом в значительной мере влияет на более быстрое появление чувства насыщения и позволяет человеку существенно
ограничить количество принимаемых с пищей калорий. Замедление продвижения пищи способствует более медленному вса
КЛИНИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ
ПЕРВОГО АНАЛОГА ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ГПП-1
ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ – ЛИРАГЛУТИДА
ПРИ СД 2 ТИПА.

Галстян Г.Р. 

ФГУ Эндокринологический Научный Центр МЗиСР
(директор-академик РАН и РАМН И.И. Дедов)

Рис.1. Доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1c <7% на фоне
cохранения предшествующей терапии и добавления лираглутида
в одной инъекции в день (M Nauck, R Pratley, 2009)

0
Лираглутид 1,8 мг
(n=629)
Лираглутид 1,2 мг
(n=239)
Плацебо
(n=175)

10

20

30

40

50

60

70

80

Пациенты, достигшие цели (%)