ИНОТРОПНЫЕ И ХРОНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ АГОНИСТОВ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ НА ИЗОЛИРОВАННОЕ СЕРДЦЕ КРЫС

In conditions of influence on the various levels of system of 
regulation the changes of HRV testify 1) about participation central 
cholinergic neurotransmitter systems in increase of fluctuations of RRintervals in range HF and in a smaller measure - LF, and noradrenergic 
systems - in formation of cardiointervals fluctuations  in ranges LF 
and VLF; 2) about paramount value of ganglion level of autonomic 
regulation in realization on heart of the central rhythms of a various 
frequency range, in the greatest degree - LF and VLF, that specifies 
mainly nervous nature of this part of a spectrum HRV, while power HF 
can include the myogenic component which is caused by biomechanics and 
a rhythm of breath; 3) about a role of regulatory influences through Mcholinoreceptors in formation of  waves HRV of all frequency ranges, 
especially in range HF.
This work was supported the grant of the Russian fund of basic 
researches, the project ¹ 14-04-00912.
References
1) Baevskiĭ R.M. et al. // Vestnik  arrhythmology.  2001. №24. P.65-87.
2) Sergeeva O.V. et al. // Bull. exp. biol. and med. 2008.V.145, №4. 
P.364-367.
3) Shalkovskaia L.N., Losev N.A. // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im I P 
Pavlova. 1984.V.34, N.6.P.1066-1071.
4) Billman G.E. // Front Physiol. 2013. V.4. P.26.
5) Hallman H., Jonsson G. // European Journal of Pharmacology. 1984. V. 
103, N. 3-4. P.269-278.
DOI:10.12737/12402

ИНОТРОПНЫЕ И ХРОНОТРОПНЫЕ ЭФФЕКТЫ АГОНИСТОВ

ОПИОИДНЫХ  РЕЦЕПТОРОВ НА ИЗОЛИРОВАННОЕ СЕРДЦЕ КРЫС

Т.В. Ласукова*,**, Л.Н. Маслов**, А.С. Горбунов**, В.В. Ласуков***

* Кафедра медико-биологических дисциплин (зав. каф.  – С.В. 

Низкодубова), Томский государственный педагогический университет, 

Томск, РФ; 

** Лаборатория экспериментальной  кардиологии (зав. лаб. – Л.Н. 

Маслов), ФГБНУ НИИ кардиологии, Томск, РФ;

*** Физико-технический институт Национального исследовательского  

Томского политехнического университета (рук. – О.Ю. Долматов), Томск, 

РФ

tlasukova@mail.ru. 

Эксперименты проводили на изолированных перфузируемых по Лангендорфу 
сердцах крыс. Установлено, что активация μ-, δи κ-опиоидных 

рецепторов по-разному влияет на сократительную активность миокарда и 
зависит 
от 
пути 
введения 
опиоидов. 
При 
стимуляции 
μ-опиоидных 

рецепторов происходит увеличение силы и сокращений сердца, активация δи κ-рецепторов вызывает отрицательный инотропный эффект в условиях 
нормоксии и постишемической реперфузии. 
Ключевые слова: изолированное сердце, ишемия, реперфузия, опиоидные 
рецепторы

Опиоидные рецепторы участвуют  в регуляции  деятельности сердечно
сосудистой системы [1,2,4]. Однако остается неясной роль отдельных 
субтипов опиоидных рецепторов (-, - и -)  в  процессах сокращениярасслабления сердца,  что и определило  цель данной работы. 

Методика исследования.
Эксперименты проведены на изолированном 

перфузируемом по методу Лангендорфа сердце крыс с использованием 
аппарата для электрофизиологических исследований MP35 компании Biopac 
System Inc. (США). Для стимуляции  опиоидных рецепторов (ОР) применены: 
-агонист DAMGO [H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol]; δ-агонист DPDPE [HTyr-D-Pen-Gly-Phe-D-Pen-OH]; -агонист   U-50.488 [(trans(±)-3,4-DichloroN-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] benzeneacetamide HCl)]. Препараты 
вводили внутривенно (in vivo) или 
добавляли в перфузионный раствор (in

vitro). Использована модель тотальной  ишемии (45 мин) и реперфузии (30 
мин). Контрольные серии проводили по аналогичной схеме без применения 
агонистов ОР. Регистрировали показатели: давление, развиваемое левым 
желудочком (ДРЛЖ), конечное диастолическое давление (КДД), частоту 
сердечных сокращений (ЧСС). Статистический анализ данных проводили с 
использованием пакета программ STATISTICA 6.0.

Результаты исследования.
Внутривенное введение -агониста DAMGO 

(0,1 мг/кг) способствовало увеличению силы сокращений   в доишемическом 
периоде на 20 % (p<0,05), а  при реперфузии на 50% (p<0,01). В 

результате 
in 
vivo-стимуляции 
-ОР 
наблюдалось 
ослабление 

реперфузионной контрактуры сердца, о чем свидетельствовало снижение КДД 
на 30% (p<0,05). При активации  -рецепторов in
vitro
раствором, 

содержащим  DAMGO (170 нМ),  наблюдалось кратковременное увеличение 
силы сердечных сокращений  на 20% (p<0,05) с последующим  постепенным 
снижением этого показателя. Одновременно  росло КДД в 2,3 раза 
(p<0,01). Отмеченные эффекты сохранялись и в условиях реперфузии. 

Применение  -агониста U-50.488H (100 нМ)  in
vitro
сопровождалось 

снижением ДРЛЖ на 47% (p<0,01), которое сохранялось и во время 
реперфузии. Активация κ-рецепторов  не отразилась  на  КДД. При 
введении in vivo (0,1 мг/кг) -агонист не оказал достоверного эффекта 
на исследуемые показатели. 

Стимуляция -рецепторов in vivo с помощью   DPDPE (0,1 мг/кг) не 

отразилась на  сократительной функции сердца.  Увеличение дозировки агониста  в 5 раз (0,5 мг/кг) способствовало   достоверному снижению 
исходной силы сокращений на 25% по отношению к контролю (p<0,05).  В  
период реперфузии наблюдали дальнейшее   снижение сократимости  и рост 
КДД на 34% (p<0,01). Активация  -рецепторов in
vitro
также  

сопровождалась снижением  ДРЛЖ, увеличением КДД в течение всего 
эксперимента (p<0,01). Во всех сериях экспериментов достоверных 
эффектов агонистов ОР на ЧСС  не отмечено. 

Можно 
заключить, 
что 
периферическим 
опиоидным 
рецепторам 

принадлежит важная роль в регуляции инотропной  функции сердца как в 
нормоксических условиях, так и при нарушении кислородного обеспечения 
миокарда. Мы полагаем, что  механизмы  инотропных эффектов -, - и агонистов  могут быть обусловлены  опиоидергическим изменением 
транспорта кальция в клетке на уровне саркоплазматического ретикулума 
и/или изменением уровня  цАМФ [1, 3, 4].  

Литература

1.
Ласукова Т.В., Маслов Л.Н., Низкодубова С.В., Горбунов А.С., 

Цибульников С.Ю. // Бюл. экспер.  биол. мед.   2009.  Т.148   №12. С. 
634-636. 
2.
Feng Y., He X., Yang Y., Chao D., Lazarus Lawrence H.,  Xia  Ying  

// Curr Drug Targets. 2012. V.13, № 2.   P. 230–246.
3.
Fujita S., Smart S.C.,  Stowe D. F. // J. Mol. Cell. Cardiol.   

2000.  V. 32, № 9.  P. 1647–59.
4.
Ventura C., Spurgeon H., Lakatta E.G., Guarnieri C. Capogrossi 

M.C. // Circ. Res. 1992.  V. 70, № 1. P.    66-81.

INOTROPIC AND CHRONOTROPIC EFFECTS OF AGONISTS OPIOID 

RECEPTORS ON ISOLATED HEART OF RATS

T.V. Lasukova*,**, L.N. Maslov**, A.S. Gorbunov**, V.V. Lasukov***

*The Department of Biomedical sciences, Tomsk State Pedagogical 

University, Tomsk, RF; **Laboratory of Experimental Cardiology, FSBSI 

Research Institute of Cardiology, Tomsk, RF

***Physical-Technical Institute of the National Research Tomsk 

Polytechnic University Tomsk, RF

tlasukova@mail.ru. 

Experiments were performed on isolated perfused according to Langendorf 
hearts of rats. It is established that activation of μ-, δ - and κopioid receptors has different effects on the contractile activity of 
the myocardium and depends on the route of administration of opioids. 
The stimulation of μ-opioid receptors increases the strength and the 
heart's contractions, activation of δ
and κ-receptors causes  a 

negative inotropic effect in conditions of normoxia and postischemic 
reperfusion.

Keywords:  isolated heart, ischemia, reperfusion, opioid receptors

Opioid 
receptors 
are 
involved 
in 
the 
regulation 
of 
the 

cardiovascular system [1,2,4]. However, there is no consensus about the 
physiological significance of certain subtypes of opioid receptors (-, 
- and -) in the processes of contraction-relaxation of the heart, and 
what was the purpose of this work. 
MATERIALS AND METHODS.
The experiments were performed on isolated 

perfusion method Langendorf heart of rats using the apparatus for 
electrophysiological studies MP35 company Biopac System Inc. (USA). For 
stimulation of opioid receptors (OR) applied: -agonist DAMGO [H-Tyr-DAla-Gly-N-Me-Phe-Gly-ol]; δ-agonist DPDPE [H-Tyr-D-Pen-Gly-Phe-D-PenOH]; 
-agonist 
U-50.488 
[(trans(±)-3,4-Dichloro-N-methyl-N-[2-(1
pyrrolidinyl) cyclohexyl] benzeneacetamide HCl)]. The drugs were 
injected intravenously (in vivo) or added to the perfusion solution (in 
vitro). Isolated rat heart after a stabilization period (20 min) were 
subjected to ischemia (45 min) and reperfusion (30 min). Control series 
were carried out according to a similar scheme without the use of 
agonists of the OR. Recorded the performance: the  left-ventricular 
developed pressure (LVDP), end-diastolic pressure (EDP), heart rate 

(HR). Statistical analysis of data was performed using software package 
STATISTICA 6.0.
RESULTS. Intravenous -agonist DAMGO (0.1 mg/kg) contributed to the
increase in contraction force in the period before ischemia, 20 % 
(p<0.05), and in the reperfusion period by 50% (p<0.01) compared with 
the control. As a result of in vivo-stimulation -OR was observed 
attenuation of reperfusion contracture of the heart, as evidenced by 
the decrease in EDP by 30% (p<0.05). When you activate -receptor in 
vitro with a solution containing DAMGO (170 nm), was observed transient 
increase in force of heart contractions by 20% (p<0.05). Then there was 
a gradual decline, reaching a minimum at the end of 10 min of perfusion 
with opioid. While there was an increase in EDP in 2.3 times (p<0.01). 
In the conditions of reperfusion negative inotropic effect and μreceptor-mediated increase in contraction was preserved.

The study of the inotropic effects of U-50.488 H in vitro showed 

that under the influence -agonist (100 nm) there is a decrease in 
contraction force by 47% (p<0.01), which persists during reperfusion. 
Activation of κ-receptors did not affect EDP. When administered   in 
vivo (0.1 mg/kg) -agonist had no significant effect on the studied 
parameters.

Stimulation -receptors in vivo through the introduction of DPDPE 

dose of 0.1 mg/kg did not affect the contractile function of the heart. 
Increase dosage -agonist 5-fold (0.5 mg/kg) promoted a significant 
decrease of the initial contraction force by 25% relative to the 
control (p<0.05). In the reperfusion period saw a further decrease 
contractility and growth of EDP by 34% (p<0.01). Activation -receptors 
in vitro was accompanied by a decrease LVDP, the increase in EDP 
throughout the experiment (p<0.01) compared with the control. In all 
series of experiments, significant effects of OR agonists on heart rate 
were noted.

We conclude that peripheral opioid receptors play an important 

role in the regulation of the inotropic function of the heart as in 
normoxic conditions, and in violation of myocardial oxygen supply. We 
believe that the mechanisms of inotropic effects -, - and -agonists 
may be due to opioidergic changes in calcium transport in the cell at 
the level of the sarcoplasmic reticulum and/or a change of cAMP levels 
[1, 3, 4].

REFERENCES

1.
Lasukova T.V., Nizkodubova S.W., Gorbunov A.S., Zibulnikov S.Yu., 

Maslov L.N. // Bull. Exp. Biol. Med. 2009.  148. No 6.
P. 877-880.

2.
Feng Y., He X., Yang Y., Chao D., Lazarus Lawrence H.,  Xia  Ying  

// Curr Drug Targets. 2012. 13. No 2.   P. 230–246.
3.
Fujita S., Smart S.C.,  Stowe D. F. // J. Mol. Cell. Cardiol.   

2000.   32. No 9.  P. 1647–59.
4.
Ventura C., Spurgeon H., Lakatta E.G., Guarnieri C., Capogrossi 

M.C. // Circ. Res. 1992.   70. No 1.  P.    66-81.
DOI:10.12737/12403