Диабетогенные маркеры HLA класса II в удмуртской популяции: генотип-зависимость, роль DQ трансгетеродимеров

Сахарный диабет
Сахарный диабет у детей и подростков

33
3/2009

П
П

оиск ассоциаций – один из подходов, позволяющих
приблизиться к пониманию патогенеза и оценить риск
возникновения мультифакториальных заболеваний.
Сегодня прогноз развития сахарного диабета первого типа
(СД1) у индивида основан на данных не только семейного
анамнеза, наличия аутоантител и результатов метаболических
тестов, но и на определении генетических маркеров, ассоциированных с СД1. Давно установлена и общепризнана доминирующая роль генов главного комплекса гистосовместимости (в
частности, HLA – human leukocyte antigen – класса II: DRB1,
DQA1, DQB1) в генетической предрасположенности к развитию
СД1; определены характерные для европеоидов и ориентов
наиболее диабетогенные HLA класса II аллели и гаплотипы [1].
При этом наблюдается существенная межэтническая и даже
межпопуляционная разница как спектров диабетогенных специфичностей, так и степеней их ассоциации с заболеванием,
что отражается на уровне заболеваемости и распространенности СД1 в популяции. В различных странах уровень заболеваемости СД1 колеблется от менее 3 до 20 и более на 100 тысяч
населения. В Финляндии (страна с компактным проживанием
финно-угоров) зарегистрирован самый высокий уровень забо
леваемости детского населения СД1 – 43,9/100 тысяч в год.
К финно-угорской группе народов относится и Удмуртская этническая группа, проживающая на территории Российской
Федерации. В 2004 г. распространенность СД1 среди детей удмуртской национальности составляла 35,51 на 100 тысяч детского населения, заболеваемость – 8,45 на 100 тысяч детского
населения в год [2]. 
В этой популяции была показана [3] (табл. 1) статистически достоверная ассоциация СД1 с единственным гаплотипом
HLA класса II – DRB1*04-DQA*0301-DQB1*0302 (т.н. «классический» предрасполагающий гаплотип). Этот гаплотип сообщает 
наибольший 
риск 
развития 
СД1 
не 
только
на индивидуальном уровне (OR=12; рс=3×10-5), но и на популяционном (EF=0,22), т.е. является наиболее предрасполагающим, как и в других европеоидных популяциях. Разница
частот второго «классического» предрасполагающего гаплотипа (DRB1*17(03)-DQA*0501-DQB1*0201) достигает 12%, но не
достоверна (OR=4,9, р=0,003, но рс=0,075, EF=0,12), что
может быть связано, во-первых, с величиной выборки, во-вторых, с генетическими особенностями удмуртской популяции.
Возможно, что в удмуртской популяции (1) локусы вне HLA

Диабетогенные маркеры HLA класса II 
в удмуртской популяции: генотип-зависимость,
роль DQ трансгетеродимеров

О.Н. Иванова1, С.А. Прокофьев1, Я.С. Зверева1, Т.В. Коваленко2, А.В. Блинов2, В.А. Петеркова1

1ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
2ГОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия, Ижевск 
(ректор –профессор Н.С. Стрелков )

Цель. Анализ ассоциации генотипа генов HLA класса II (DRB1, DQA1, DQB1) с сахарным диабетом 1 типа (СД1) в удмуртской популяции.
Материалы и методы. Исследование методом случай-контроль (29  больных СД1 детей и 97  здоровых). Идентификацию аллелей генов
HLA проводили методом мультипраймерной аллель-специфической ПЦР. Ассоциация признака с заболеванием определялась величиной
показателя отношения шансов (OR-odd`s ratio). Расчеты выполняли при помощи компьютерных программ StatSoft, STATISTICA 6.
Результаты. Показано, что в удмуртской популяции частота «классических» высокопредрасполагающих гаплотипов значительно
ниже, чем в других европеоидных популяциях: DRB1*04-DQA*0301-DQB1*0302 – 2,6% против 8–16% и DRB1*17(03)-DQA*0501DQB1*0201 – 3,6% против 6–12,9%. Отмечена существенная роль транскодируемых DQ DQA1*0301-DQB1*0201 и DQA1*0301DQB1*0302 гетеродимеров в детерминации риска возникновения СД1. Такие гетеродимеры были обнаружены у 62,1% пациентов против 10,3% в контрольной группе (OR=14,2; рс=6×10-5).
Заключение. Наиболее чувствительным предиктором заболевания в удмуртской популяции является позитивный генотип DQA1*0301DQB1*0302 или/и *0201. 
Ключевые слова: сахарный диабет 1 типа, гены DRB1, DQA1, DQB1 HLA класса II, роль DQ гетеродимеров, удмуртская популяция

Class II HLA diabetogenic markers in an Udmurtian population: genotype dependence, the role of DQ trans-heterodimers
O.N. Ivanova1, S.A. Prokofiev1, Ya.S. Zvereva1, T.V. Kovalenko2, V.A. Blinov2, V.A. Peterkova1

1Endocrinological Research Centre, Moscow 
2Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk

Aim. To analyse association of class II HLA genotype (DRB1, DQA1, DQB1) with type 1 diabetes mellitus (DM1) in an Udmurtian population.
Materials and methods. The case-control method was applied in the study involving 29 children with DM1 and 97 age-matched healthy subjects. HLA
alleles were identified by multiprimer allele-specific PCR. Association with DM1 was evaluated from the OR-odd’s ratio. Calculations were made using
StatSoft and STATISTICA 6 programs.
Results. The occurrence of «classical» highly predisposing haplotypes in the studied Udmurtian population proved significantly lower than in other
Caucasoid populations (DRB1*04-DQA1*0301-DQB1*0302 – 2,6 vs 8–16% and DRB1*17(03)-DQA*0501-DQB1*0201 – 3,6 vs 6–12,9%)
trans-Encoded DQ heterodimers (DQA1*0301-DQB1*0201 and DQA1*0301-DQB1*0302) were shown to play the key role in determining the risk
of DM1. They were found in 62,1% of the patients compared with 10,3% of control subjects (OR=14,2; pc=6×10-5). 
Conclusion. Positive DQA1*0301-DQB1*0302 or/and *0201 genotype is the most sensitive predictor of DM1 in the studied Udmurtian population.
Key words: type 1 diabetes mellitus, class II HLA DRB1, DQA1, DQB1 genes, role of DQ heterodimers, Udmurtian population

06_Ivanova_E1:SD-2009new  16.10.09  12:28  Page 33