Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства

        CHEMICAL ENGINEERING IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY

R&D to Manufacturing

Edited by
DAVID J. AM ENDE






















® WILEY
A JOHN WIT ,EY & SONS, INC., PURI JCATTON

Дэвид Дж. ам Энде (ред.)





ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Химическая технология от R&D до производства




Перевод с английского языка под редакцией В. В. Береговых








Издано при содействии
  Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM)

1!Ц1!,1ШД

С анкт- П етер бург
2015

ЦЕНТР
ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ
ПРОГМММ

ПРОФЕССИЯ

УДК35.66я2
ББК 661.12.01/09

П78 Д. Дж. ам Энде (ред.) Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&Dao производства: пер. с англ. / [Д. Дж. ам Энде и др.]; под ред. В. В. Береговых. — СПб.: ЦОП «Профессия», 2015. — 1280 с., ил.


     ISBN 978-5-91884-071-9
     ISBN 978-0470426692 (англ.)

     Издание охватывает все основные химические технологии фармацевтического производства — разработку, производство и совершенствование АФИ и фармацевтического продукта; использование аналитических методов контроля за кинетикой, балансом лекарств и технологическими процессами производства. Отдельные главы посвящены опытно-нарабо-точному производству и масштабированию процессов с учетом безопасности технологий, моделированию параметров процессов для изготовления готовых лекарственных форм, выбору оборудования, оптимизации процессов в целях высокой окупаемости.
     Книга будет полезна сотрудникам R&D подразделений, разработчикам, специалистам аналитических служб, руководителям фармацевтических производств, преподавателям и студентам профильных вузов.



                                                                           УДК 35.66я2 ББК 661.12.01/09







Copyright © 2010by John Wiley & Sons, Inc.
All rights reserved. Autorised translation from the English language edition published by John Wiley & Sons, Inc. Responsibility for the accuracy of the translation rests with EPC “Professtya “and is not the responsibiblity of John Wiley & Sons, Ine. Not part of this book may be reproduced in any form without the written permission of the original copyright holder, John Wiley & Sons, Inc.



Все права защищены. Никакая часть данной книгине может быть воспроизведена в какой бы тони было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.




Информация, содержащаяся в данной книге, получена из источников, рассматриваемых издательством как надежные. Тем не менее, имея в ввду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полноту приводимых сведений и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные с использованием книги.





ISBN 978-0470426692 (англ.)
ISBN 978-5-91884-071-9

        © John Wiley & Sons, Inc., 2010
        © ЦОП «Профессия», 2015
                                    © Перевод, оформление: ЦОП «Профессия», 2015

                £AIPM’




!_■       -Ji

Association of International Pharmaceutical Manufacturers

Ассоциация международных фармацевтических производителей

Уважаемый читатель!

     Представляем Вашему вниманиюочереднуюмонографиюдля профессионалов фармацевтической индустрии «Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства», изданную при содействии Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM). Данная научная публикация посвящена вопросам разработки и различным технологическим этапам производства лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций.
     Одним из основополагающих принципов деятельности AIPM является поддержка инноваций и научно-технических достижений, столь необходимых в процессе создания современных лекарственных препаратов и их последующего эффективного внедрения в практическое здравоохранение, в том числе нашей страны. По мере изобретения более современных и сложных по составу и способам введения в организм человека лекарственных препаратов всё более актуальными становятся вопросы, касающиеся уровня профессиональных компетенций сотрудников фармацевтических производств и научных работников смежных отраслей.
     Осознавая свою социальную ответственность перед глобальным здравоохранением, фармацевтическая индустрия является мировым лидером среди других отраслей промышленности по объему инвестиций в исследования и разработки новых инновационных продуктов и технологий, а также в постоянное повышение качества профессиональной подготовки интеллектуальных ресурсов, способных обеспечить дальнейшее развитие международной фармацевтической науки.
     Выражаем уверенность, что настоящее издание послужит хорошей основой для приобретения профессионалами отрасли новых научных знаний и их применения в практической деятельности на промышленных предприятиях в России и странах Евразийского Экономического Союза на благо улучшения здоровья и качества жизни пациентов!


      Владимир Шипков, Исполнительный директор Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM)

Содержание

Предисловие прусскому изданию....................................................9
Предисловие .....................................................................11

Часть I. ВВЕДЕНИЕ...............................................................13
Глава 1. Химическая технология в фармацевтической отрасли: введение.............14
          Дэвид Дж. ам Энде (David J. am Ende)
Глава 2. Современные проблемы и перспективы фармацевтической отрасли............40
          Джозеф Л. Кукура (Joseph L. Кикига), Майкл Пол Тиен (Michael Paul Thieri)
Глава 3. Принципы химической технологии в производстве биологических препаратов: специфические проблемы и возможности............................................51
          Сурав Кунду (Sourav Kundu), Вивек Бхатнагар (Vivek Bhatnagar), Нэвин Пэгэк (Naveen Pattak), Сенк Ундей (Cenk Undey)
Глава 4. Фармацевтическая отрас ль: роль инженеров-химиков......................92
          Консепсьон Хименос-Гонсалес (Concepcion Jimenez-Gonz/ilez), Селия С. Пондер (Celia S. Ponder), Роберт Е. Ханнах (Robert Е. Hannah), Джеймс Р. Хаган (James R. Hagan)
Глава 5.  Научный подход при внедрении принципа QbD— «качество,
          запланированное при разработке»......................................106
          Тимоти Дж. Уотсон (Timothy J. Watson), Роджер Посаль (Roger Nosal)

Часть II. АКТИВНЫЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ИНГРЕДИЕНТ (АФИ).... 111 Глава 6.  Роль химической технологии в НИОКР по созданию активного
          фармацевтического ингредиента.........................................112
          Эдвард Л. Пол (Edward L. Paul)
Глава 7. Кинетика реакций и ее описание........................................120
          Утпал К. Сингх (UtpalK. SingH), Чарлз Дж. Орелла (Charles J. Orella)
Глава 8.  Концепция скоростных процессов в каталитических реакциях гидрирования.150
          Юнгкаи Сан (YongkuiSun), Карл Лебловд (Carl Leblond)
Глава 9- Описание и основные принципы прогнозирования реакционных систем, содержащих активные фармацевтические ингредиенты................................165
          Джо Хэнон (Joe Hannon)
Глава 10. Использование ОренсЬешдля моделирования, оптимизации и применения механизмов кинетических реакций................................................200
          Джон Е. Толсма (John Е. Toisma), Брайан Симпсон (Brian Simpson), Т. Парк (Taeshin Park), Джейсон Мустакис (Jason Mustakis)
Глава 11. Оценка безопасности химических промышленных процессов и реакций.......224
          Вим Дермот (Wim Dermaut)
Глава 12. Разработка процессов перегонки и экстракции..........................266
          Э. М. Корди (EricM. Cordi)
Глава 13. Разработка процесса кристаллизации и его масштабирование.............308
          Роберт Ран Маккеон (Robert Rahn Mckeown), Джеймс Т. Эртман (James Т. Wertman), Филип К. Деллорко (Philip С. Dell’orco)
Глава 14. Масштабирование процессов смешивания: вводный курс...................362
          Френсис Кс. Макконвиль (Francis X. Mcconville), Стефан Б. Кесслер (Stephen В. Kessler)
Глава 15. Реакторы с мешалкой: вычислите льное моделирование многофазных потоков и смешения.............................................................390
          Авинаш Р. Копкар (Avinash R. Khopkar), ВивекВ. Ранаде (Vivek V. Ranade)
Глава 16. Применение мембранных систем в фармацевтической отрасли...............434
          Димитриос Заркадас (DimitriosZarkadas), Камалеш К. Сиркар (Kamalesh К. Sirkar)

Оглавление

7

Глава 17. Проектирование технологических процессов фильтрации и сушки.............459
          Сараванабабу Муругесан (Saravanababu Murugesari), Правин К. Шарма (Praveen К. Sharma), Хосе Э. Табора (Jose Е. Tabord)
Глава 18. Конструкционные и экономические аспекты промышленной хроматографии......507
          Фирос Д. Антиа (Firoz D. Antia)
Глава 19. Процессы измельчения в фармацевтическом производстве...................533
          Кевин Д Сейберт (Kevin D. Seibert), Пол К Коллинс (Paid С. Collins), Элизабет Фишер (Elizabeth Fisher)
Глава 20. Масштабирование производства и качественная оценка процессов...........552
          АланД. Браем (Alan D. Вгает), Джейсон Т. Суини (Jason Т. Sweeney), Ян У. Том (Jean W. Тот)
Глава 21. Что следует и чего не следует делать при масштабировании...............597
          Фрэнсис К. Макконвилл (Francis X. Mcconville)
Глава 22. Опытно-наработочное производство и опытный завод........................612
          Джейсон С. Хэмм (Jason С. Натт), Мелани М. Миллер, (Melanie М. Miller), Томас Рэмзи (Thomas Ramsey), Ричард Л. Шилд (RichardL. Schild), Эндрю Стюарт (Andrew Stewart), Джин В. Том (Jean W. Тот)
Глава 23. Совершенствование процесса и изучение на конкретных примерах реакторных систем непрерывного действия для производства АФИ и фармацевтических промежуточных продуктов .........................................................644
          Томас Л. ЛаПорте (Thomas L. LaPorte), Чэньчи Вонг (Chenchi Wang), Г Скотт Джонс (G. Scott Jones)
Глава 24. Растворимость лекарств и термодинамические реакции.....................671
          Карин Вичмен (Karin Wichmann), Андреас Клемт (Andreas Klamt)
Глава 25 Теоретический расчет относительной растворимости и термодинамических свойств полиморфных систем........................................................698
          Юрий А. Абрамов (YuriyA. Abramov) Клементина Пенчева (Klimentina Pencheva)
Глава 26. Рациональный подход к выбору растворителей для скрининга конформационного полиморфизма....................................................718
          Юрий А. Абрамов (Yuriy A. Abramov), Марк Зелл (Mark Zell), Джозеф Ф. Кржижаниак(7<игрА F. Krzyzaniak)
Глава 27. Молекулярная термодинамика моделирования и симулирования фармацевтических производственных процессов......................................737
          Чау-ЧюнЧен (Chau-Chyun Cheri)
Глава 28. Роль моделирования и инструментов планирования в разработке и производстве активных фармацевтических ингредиентов................759
          Деметрий Петридес (Demetri Petrides), Алесандрос Коулоурис (Alexandros Koulouris), Чарльз Силетти (Charles Silettl), Хосе О. Хименес (Jose О. Time пег), Периклес Т. Лагоникос (Pericles Т. Lagonikos)

Часть III. АНАЛИТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И ПРИКЛАДНАЯ СТАТИСТИКА.. 789 Глава 29. Применение концепции «качество, запланированное при разработке (ОЫ))»
          для аналитических методик..............................................790
          Тимоти У. Траул (Timothy W. Graul), Кимбер Л. Барнет (Kimber L. Barnett), Симон Дж. Бейл (Simon J. Bale), Имоджен Гилл (Imogen Gill), Мелисса Ханна-Браун (Melissa Наппа-Browri)
Глава 30. Значение аналитической химии в разработке технологического процесса получения фармацевтической су'бстанции..................................817
          Мэттью Л. Йоргенсен (Matthew L. Jorgensen)
Глава 31. Применение ЯМР-спектроскопии в методиках количественного анализа........841
          Брайан Л. Маркез (Brian L. Marquez), Р. Томас Уильямсон (R. Thomas Williamson)

Оглавление

Глава 32. Планирование эксперимента для фармацевтической разработки..............863
          Трегори С. Стино (Gregory S. Steeno)
Глава 33. Многовариантный анализ в фармацевтической разработке...................899
          Фредерик X. Лонг (Frederick Н. Long)

Часть IV. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ................................................915
Глава 34. Методы моделирования технологии и их приложение к твердым пероральным лекарственным препаратам.............................................916
          Мэри Т. ам Энде (Mary Т. am Ende), Рахул Бхарадвадж (Rahul Bharadwaj), Сальвадор 1арсия-Муньёз (Salvador Garcia-Munoz), Уильям Кетгерхаген (William Kettrhagen), Эндрю Прпич (Andrew Prpich), Панкай Доши (Pankaj Doshi)
Глава 35. Технологическое решение и разработка инновационных фармацевтических дозированных лекарственных форм..................................................959
          Леа Эппел (Leah Appel), Джошуа Шокей (Joshua Shockey), Мэттью Шафер (Matthew Shaffer), Дженифер Чу (Jennifer Chu)
Глава 36. Разработка твердых лекарственных форм..................................974
          Кевин Дж. Битгорф (Kevin J. Bittorf), Тапан Сангхви (Tapan Sanghvi), Джефри П. Катстра (Jeffrey Р. Katstra)
Глава 37. Технология и дизайн пероральных лекарственных форм с контролируемым высвобождением..................................................................1020
          Авинаш Г. Томбре (Avinash G. Thombre) и Мэри Т. ам Энде (Mary Т. am Ende), Сяо Ю (Ширли) By (Xiao Yu (Shirley) Wu)
Глава 38. Разработка и масштабирование процессов сухого гранулирования..........1058
          Омар Л. Спрокел (Omar L. Sprocket), Говард. Дж. Стамато (Howard J. Stamatd)
Глава 39. Технологии влажного гранулирования.....................................1100
          Карен П. Хэпгуд (Karen Р. Hapgood), Джеймс Д. Литстер (James D. Litster)
Глава 40. Моделирование распыления капель для процессов нанесения пленочного покрытия (оболочки) на таблетки.......................................1135
          Альберто Алиседа (AlbertoAliseda), Альфред Берчиели (Alfred Berchielli), Панкадж Доши (Pankaj Doshi), Хуан К. Ласерас (Juan С. Lasheras)
Глава 41. Процесс сублимационной сушки: использование математического моделирования в технологическом проектировании, понимании и масштабировании...............................................................1163
          Венкат Коганти (Venkat Koganti), Самит Лутра (Sumit Luthra), Майкл Дж. Пикал (Michael J. Pikal)
Глава 42. Построение проектного поля экструзии горячего расплава для производства твердых растворов....................................1188
          Люк Шенк (Luke Schenck), 1регори М. Троуп (Gregory М. Troup), МайкЛоуингер (Mike Lowinger), Ли Ли (Li Li), Крейг Маккелви (Craig Mckelvey)
Глава 43. Непрерывные технологические процессы на вспомогательных стадиях производства....................................................................1215
          Мартин Уормен (Martin Warman)
Глава 44. Фармацевтическая промышленность: применение многофакторного анализа в проектном пространстве, стратегии управления, понимании процесса, выявлении и устранении проблем и оптимизации процессов...........................1237
          Теодора Курти (Theodora Kourtl)

   ПРЕДИСЛОВИЕ К РУССКОМУ ИЗДАНИЮ

   Книга «Производство лекарственных средств. Химическая технология от R&D до производства» впервые связала этапы работ по созданию продукта от исследовательских до технологических работ с моделированием и маштабированием процессов. Задача этой книги наряд,' с описанием аналитических методов подчеркнуть значение и ценность химических и фармацевтических технологий при разработке и развертывании серийного производства фармацевтических средств, включая активные фармацевтические ингредиенты (АФИ) и лекарственные препараты (ЛП).
   Первые главы книги раскрывают принцип «Качество, запланированное при разработке» (QbD). который помогает установить связь между потребностями пациента и желательными характеристиками продукта через обеспечение непрерывного соответствия запланированным значениям всех параметров и характеристик технологического процесса, функционально связанных с безопасностью и эффективностью. Накопление информации о продукте и углубленное понимание процесса помогают значительно снизить уровень риска для пациентов. Принципы QbD могут служить основой, связывающей исследование и разработку, производство и соответствие нормативным требованиям с помощью общего базового языка, сформировавшегося при применении научных подходов и учете рисков.
   Система QbD появилась в фармацевтической отрасли вследствие концептуального подхода, ставящего задачу превращения отрасли в эффективный, динамичный, гибкий сектор промышленности, производящий высококачественные лекарственные продукты без всестороннего контроля со стороны регулирующих органов. Руководство по QbD было выработано в результате деятельности 1СНь виде документов, известных в настоящее время как QbD trio: ICH 28, <29 и <210 (ICH 211 для лекарственных веществ в — процессе разработки). Создание системы начинается с построения целевого профиля качества продукта (QTPP). представляющего описание ожидаемых свойств или «характеристик продукта», что необходимо для обеспечения безопасности пациента, эффективности и качества продукта. 1арантия эффективности лекарства и безопасности пациента не связана с мерами, принимаемыми для соответствия QTPP\ в центре внимания находится углубленное понимание технологического процесса, позволяющее создать адекватный проект с элементами контроля технологического процесса. Этот подход включает тщательное исследование управления рисками для определения «потребностей и возможностей» путем поддержания адекватного качества. Кроме того данный подход предусматривает идентификацию взаимосвязи характеристик качества и их функциональных соотношений с технологическими переменными, а также постоянный контроль этих соотношений.
   Ученые, использующие расширенный подход к разработке технологий, должны ответить на следующие вопросы:
   •  Как реализованы ранее накопленные знания, как можно использовать внутреннее и внешнее знание для уточнения оценок рисков?
   •  Какой уровень детализации необходим для подтверждения оценок рисков?
   •  Как должно быть описано и представлено пространство проектных параметров для демонстрации гарантии качества?
   •  Как можно использовать моделирование для обоснования изменений в технологиях коммерческого производства?
   •  Как с помощью стратегии контроля связать характеристики качества лекарства и лекарственного вещества с параметрами процесса и характеристиками материалов?
   •  Существуют ли регуляторные послабления для предприятий, проводящих оптимизацию после регистрации и непрерывное улучшение технологических процессов?
   Существенные преимущества инвестирования в углубленное изучение технологий состоят в том, что они приводят к повышению надежности и гарантии качества продукта. Ощутимая выгода, например снижение производственных затрат благодаря повышению эффективности и внедрению инноваций, снижение числа возвратов продукции, отказов или внешних

Предисловие к русскому изданию

расследований, связанных с ненадежностью, реализуется, главным образом, в течение жизненного цикла продукта.
    Опыт приложения и внедрения принципов QbD позволяет сделать фундаментальное предположение о том, что поддержка этой концепции во всех ответвлениях отрасли вызвана общим стремлением к развитию понимания технологических процессов и знаний о продукте. Кроме того, система QbD сыграла важную роль в установлении значения межфункциональных научных связей межцу группами различных специалистов в процессе фармацевтической разработки.
   В раздел книги «Активный фармацевтический ингредиент» входят главы, описывающие принципы химических технологий в приложении к стандартным операциям в фармацевтическом производстве (химические реакторы, процессы кристаллизации, фильтрации, сушки, хроматография и т. д.), а также главы, посвященные пилотному производству и масштабированию процессов с учетом безопасности технологий. Отмечено, что моделирование процессов предоставляет возможность значительно сократить затраты, поскольку виртуальный скрининг позволяет осуществлять технологические разработки с меньшими затратами (речь идет о подборе условий и оптимизации процесса, о параметрах процессов растворения, дистилляции и экстракции и т. п.). Несколько глав книги посвящено моделированию процессов. В раздел «Лекарственные препараты» включены главы, посвященные лекарственным составам, а также главы, описывающие стандартные операции в процессе производства лекарственных продуктов (влажное гранулирование, сухое гранулирование, экструзию, контролируемое высвобождение и лиофилизацию). В этом разделе описываются различные подхода к моделированию процессов, позволяющие понять, какие параметры являются важными для процессов изготовления порошковых смесей, перемешивания, таблетирования, нанесения покрытия на таблетки. Аналитические методы и прикладная статистика затрагивают вопросы демометрики, статистики и аналитических методов в приложении к решению проблем химических технологий (например расчет материального баланса, кинетики, планирования экспериментов или QbD применительно к аналитическим методам).
   Книга будет полезна для специалистов, разрабатывающих лекарственные средства, работающих на фармацевтическом производстве, а также для всех, кто участвует в продвижении фармацевтических товаров на рынок.
   В редактировании книги приняли участие Ж. И. Аладышева (главы 29- 39), В. В. Береговых (главы 1-21) и Н. В. Пятигорская (главы 22-28,40-44). Мы выражаем признательность переводчикам и редакторам за совместную работу над переводом данной книги.

                           В.В.Береговых, член-корреспондент РАН, Лауреат Премии Правительства Российской Федерации, Заслуженный работник здравоохранения Российской Федерации