Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2017, том 72, № 6

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

Оnline версия журнала
http://vestnikramn.spr-journal.ru
2017; 72 (6)

ANNALS OF THE RUSSIAN ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES

Научно-теоретический журнал. Выходит один раз в два месяца. Основан в 1946 г.

Входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК.
Индексируется в базах данных:  Elsevier BV Scopus, Pub Med, Embase, EBSCO,
Russian Science Citation Index.
Учредитель — Роcсийская академия медицинских наук

Главный редактор И.И. ДЕДОВ

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ:
Э.К. АЙЛАМАЗЯН, А.И. АРЧАКОВ, Л.И. АФТАНАС, А.А. БАРАНОВ, В.В. БЕРЕГОВЫХ (зам. гл. редактора), 
Л.А. БОКЕРИЯ, Н.Н. ВОЛОДИН, Н.Ф. ГЕРАСИМЕНКО, Е.К. ГИНТЕР, П.В. ГЛЫБОЧКО, Е.З. ГОЛУХОВА, 
В.В. ЗВЕРЕВ, Р.С. КАРПОВ, С.И. КОЛЕСНИКОВ, В.В. КУХАРЧУК. Г.А. МЕЛЬНИЧЕНКО, Н.А. МУХИН, 
Е.Л. НАСОНОВ, Г.Г. ОНИЩЕНКО, В.И. ПЕТРОВ, В.И. ПОКРОВСКИЙ, В.П. ПУЗЫРЁВ, В.Г. САВЧЕНКО, 
В.И. СЕРГИЕНКО, Г.А. СОФРОНОВ, В.И. СТАРОДУБОВ, Г.Т. СУХИХ, В.А. ТУТЕЛЬЯН (зам. гл. редактора), 
И.Б. УШАКОВ, Р.М. ХАИТОВ, Е.И. ЧАЗОВ, В.П. ЧЕХОНИН, В.И. ЧИССОВ, Е.В. ШЛЯХТО

НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР:  А.А. КУБАНОВ

ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ
АКАДЕМИИ
МЕДИЦИНСКИХ НАУК

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Журнал «Вестник Российской академии медицинских наук» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, 
информационных технологий и массовых коммуникаций 16.09.1992 г. Регистрационный номер 01574.

Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. 
Воспроизведение или использование другим способом любой части издания без согласия редакции 
является незаконным и влечет за собой ответственность, установленную действующим законодательством РФ 

Тираж 1000 экз. Подписные индексы: в агентстве Роспечать — 71488, в агентстве «Пресса России» — 38814

Издательство «ПедиатрЪ»: 119991, Москва, Ломоносовский пр-т, 2/62, тел./факс: +7 (499) 132-30-43, http://vestnikramn.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
ООО "Деловая полиграфия", 121352, Москва, ул. Давыдковская, 12-1-11

2017/том 72/№6

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

Published bimonthly. Founded in 1946. 

The Journal is in the List of the leading scientific journals and publications 
of the Supreme Examination Board (VAK).
The journal is indexed in Elsevier BV Scopus, Pub Med, Embase, EBSCO,
Russian Science Citation Index.
Founder — The Russian Academy of Medical Sciences

Editor-in-chief I.I. Dedov

EDITORIAL BOARD:
E.K. AILAMAZYAN, A.I. ARCHAKOV, L.I. AFTANAS, A.A. BARANOV, V.V. BEREGOVYKH (deputy editors-in-chief), 
L.A. BOKERIYA, N.N. VOLODIN, N.F. GERASIMENKO, E.K. GINTHER, P.V. GLYBOCHKO, L.Z. GOLUKHOVA, 
V.V. ZVEREV, R.S. KARPOV, S.I. KOLESNIKOV, V.V. KUKHARCHUK, G.A. MELNICHENKO, N.A. MUKHIN, 
E.L. NASONOV, I.I. ONISHCHENKO, V.I. PETROV, V.I. POKROVSKII, V.P. PUZYREV, V.G. SAVCHENKO, 
V.I. SERGIENKO, G.A. SOFRONOV, V.I. STARODUBOV, G.T. SUKHIKH, V.A. TUTELYAN (deputy editors-in-chief), 
I.B. USHAKOV, R.M. KHAITOV, E.I. CHAZOV, V.P. CHEKHONIN, V.I. CHISSOV, E.V. SHLYAKHTO

SCIENCE EDITOR:  A.A. KUBANOV

ANNALS OF THE RUSSIAN 
ACADEMY
OF MEDICAL SCIENCES

THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES

Mass media registration certificate dated September, 16, 1992. Series № 01574 Federal service for surveillance over non-violation 
of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage.

Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material.
No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference 
to the journal « Annals of The Russian Academy of Medical Sciences »

Edition 1000 copies. Subscription indices are in the catalogue «Rospechat» 71488

Publisher «PEDIATR»: 2/62, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, tel./fax: +7 (499) 132-30-43, http://vestnikramn.spr-journal.ru
e-mail: vestnikramn@nczd.ru 
Printed by «Business printing» Ltd, 12-1-11, Davydkovskaya street, Moscow, 121352

2017/ 72 (6)

ISSN 0869-6047 (Print)
ISSN 2414-3545 (Online)

СОДЕРЖАНИЕ
CONTENTS

408

420

428

435

442

450

458

466

 АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

М.В. Соколова, М.В. Коноплёва, Т.А. Семененко, 
В.Г. Акимкин, А.В. Тутельян, А.П. Суслов
Механизмы иммунологического ускользания 
вируса гепатита В

Е.Г. Старикова, О.В. Воронкова, Ю.В. Ковширина, 
Н.И. Шубина
Криптоспоридии и макроорганизм: факторы, 
влияющие на развитие криптоспоридиоза

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ
И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ХИРУРГИИ

Р.Е. Тулеутаева, А.Е. Мусина, Н.А. Чеботаренко, 
А.Р. Махатова
Структура фармакотерапии артериальной 
гипертензии и приверженность у лиц молодого 
возраста

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПСИХОЛОГИИ
И ПСИХИАТРИИ

М.Ю. Герасимчук
Особенности депрессии у больных с разными 
хронотипами

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ
ОНКОЛОГИИ

В.А. Бывальцев, И.А. Степанов, А.И. Кичигин, 
В.В. Каныгин, В.В. Ступак
Роль диффузионно-взвешенной магнитнорезонансной томографии в дифференциальной 
диагностике и прогнозировании выживаемости 
пациентов с метастазами в головной мозг

Е.В. Кайгородова
Циркулирующие опухолевые клетки:
клиническое значение при раке молочной железы 
(обзор литературы)

Р.А. Керимов, Б.Д. Сексенбаев, О.В. Галимов, 
Б.К. Нурмашев, М.Е. Жантеев
Группы крови по системе AB0 и злокачественные 
новообразования ободочной и прямой кишки 
различных локализаций: ретроспективный анализ 
1570 случаев заболевания

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ХИРУРГИИ

Е.Д. Дубинская, С.Н. Колесникова, М.Б. Хамошина, 
М.Г. Лебедева, М.А. Cоюнов, И.Н. Костин, З.М. Сохова
Полиморфизм гена NAT2 как предиктор 
рецидивов после хирургического лечения 
пролапса тазовых органов

INFECTIOUS DISEASES:
CURRENT ISSUES

M.V. Sokolova, M.V. Konopleva, Т.А. Semenenko, 
V.G. Akimkin, A.V. Tutelyan, A.P. Suslov
The Mechanisms of Immune Escape by Hepatitis B 
Virus

E.G. Starikova, O.V. Voronkova, Yu.V. Kovshirina, 
N.I. Shubina
Cryptosporidia and Macroorganism: Factors that 
Influence on the Development of Cryptosporidiosis

CARDIOLOGY AND CARDIOVASCULAR 
SURGERY: CURRENT ISSUES

R.Ye. Tuleutayeva, A.Ye. Musina, N.A. Cebotarenko,
A.R. Makhatova
The structure of pharmacotherapy
of arterial hypertension and adherence
in young patients

PSYCHOLOGY AND PSYCHIATRY:
CURRENT ISSUES

M.Yu. Gerasimchuk
Characteristics of Depression in Patients with 
Different Chronotypes

ONCOLOGY:
CURRENT ISSUES

V.A. Byvaltsev, I.A. Stepanov, A.I. Kichigin, V.V. Kanigin, 
V.V. Stupak
The Role of Diffusion-weighted MRI
in Differential Diagnosis
and Prediction of Survival in Patients
with Brain Metastases

E.V. Kaigorodova
Circulating Tumor Cells:
Clinical Significance in Breast Cancer
(Review)

R.A. Kerimov, B.D. Seksenbayev, O.V. Galimov, 
B.K. Nurmashev, M.E. Zhanteyev
AB0 Blood Types and Malignant
Colorectal Neoplasms
of Different Location:
A Retrospective Analysis of 1570 Cases

SURGERY: CURRENT ISSUES

Е.D. Dubinskaya, S.N. Коlesnikova, М.B. Khamoshina, 
М.G. Lebedeva, М.А. Sounov, I.N. Коstin, Z.M. Sokhova
NAT2 Gene Polymorphism as a Predictor of Failure 
for Surgical Treatment of Pelvic Organ Prolapse: 
Results of a Prospective Cohort Clinical Study

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Система врожденного иммунитета в борьбе 
с вирусом гепатита В

Контроль инфекции вируса гепатита В системой 
врожденного иммунитета
В настоящее время к клеткам системы врожденного 
иммунитета относят макрофаги/моноциты, NK- (Natural 

killer), NKT- (Natural killer T-cell), дендритные (ДК) 
и врожденные лимфоидные клетки. На поверхности 
этих клеток широко представлены паттернраспознающие рецепторы (Pattern recognition receptors, PRR), 
взаимодействующие с высококонсервативными структурами микроорганизмов (Pathogen Associated Molecular 
Patterns, PAMP), кластеризующиеся в несколько групп: 

M.V. Sokolova1, M.V. Konopleva1, Т.А. Semenenko1, V.G. Akimkin2, A.V. Tutelyan2, A.P. Suslov1

1 N.F. Gamaleya Federal Research Centre of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russian Federation
2 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow, Russian Federation

The Mechanisms of Immune Escape by Hepatitis B Virus

The high prevalence of the hepatitis B virus (HBV) in population occurs mainly due to numerous mechanisms formed in the process of the virus 
evolution, contributing to its survival under immunological pressure. The review presents the most complete systematization and classification 
of various HBV protective mechanisms basing on their influence on different parts of congenital and adaptive immune response. The analysis of 
literature data allows for the conclusion that two basic principles underlie the mechanisms: the strategy of the «stealth virus» (virus’s escape from 
recognition by the immune system) and strategy of immunosuppression. The stealth virus strategy is performed as follows: special strategy of the 
HBV replication which prevents the recognition by the receptors of congenital immune system; occurrence of the vaccine escape mutants; isolation of the virus in host cells and tissues providing its inaccessibility to T-cells along with h yperproduction of subviral particles as traps for specific 
antibodies. The core principle of the immunosuppression implemented in hepatitis B therapy is based on the phenomenon of the viral apoptotic 
mimicry. The result of this interaction strategy is dysfunction of NK and NKT-cells, inactivation of dendritic cell functions, and suppression of 
the adaptive immune response. The review demonstrates that interaction between HBV and the immune system of the macro organism is in some 
kind of «dynamic equilibrium» depending on numerous factors. Specific molecular targets of the viral impact are described. We propose to expand 
the research on the influence of the host’s genetic factors on the development of congenital and adaptive immune response against HBV, especially 
during the real infectious process which results in the improvement of approaches to the therapy by developing personalized treatment methods.

Key words: HBV, immunologic escape, immune suppression, mechanism.
(For citation: Sokolova MV, Konopleva MV, Semenenko ТА, Akimkin VG, Tutelyan AV, Suslov AP. The Mechanisms of Immune Escape 
by Hepatitis B Virus. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2017;72 (6):408–419. doi: 10.15690/vramn866)

DOI: 10.15690/vramn866
М.В. Соколова1, М.В. Коноплёва1, Т.А. Семененко1, В.Г. Акимкин2, А.В. Тутельян2, А.П. Суслов1

1 Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика 
Н.Ф. Гамалеи, Москва, Российская Федерация
2 Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии Роспотребнадзора,
Москва, Российская Федерация
Механизмы иммунологического ускользания 
вируса гепатита В

Высокая распространенность вируса гепатита В (HBV) среди населения во многом обусловлена многочисленными механизмами, сформированными в ходе эволюции этого вируса, способствующими его выживанию в условиях иммунологического прессинга. В обзоре представлены наиболее полная систематизация и классификация разнообразных защитных механизмов HBV с точки зрения их воздействия 
на различные звенья врожденного и адаптивного иммунного ответа. Анализ литературных данных позволяет сделать заключение, 
что в основе всех этих механизмов заложено два базовых принципа ― стратегия «вируса-невидимки» (уход вируса от распознавания 
иммунной системой) и стратегия иммуносупрессии. Тип взаимодействия вируса с иммунной системой, называемый стратегией «вируса-невидимки», осуществляется следующими способами: особая стратегия репликации HBV, препятствующая распознаванию рецепторами системы врожденного иммунитета, — появление мутантов вакцинального ускользания; изоляция вируса в клетках и тканях 
организма-хозяина, обеспечивающая его недоступность для Т-клеток, а также гиперпродукция субвирусных частиц в качестве ловушек для специфичных антител. Базовый принцип стратегии иммуносупрессии, реализуемый в случае HBV, основан, по мнению авторов, 
преимущественно на явлении вирусной апоптотической мимикрии. Результатом данной стратегии взаимодействия являются дисфункция NK- и NKT-клеток, инактивация функций дендритных клеток и угнетение системы адаптивного иммунного ответа. В обзоре 
показано, что взаимодействие между HBV и иммунной системой макроорганизма находится в некоем «динамическом равновесии», 
зависящем от разнообразных факторов. Описаны конкретные молекулярные мишени вирусного воздействия. Предлагается расширить 
исследования о влиянии генетических факторов хозяина на развитие врожденного и адаптивного иммунного ответа против HBV, особенно при изучении реального инфекционного процесса, что позволит усовершенствовать подходы к терапии гепатита В в направлении 
разработки методов персонализированной медицины.
Ключевые слова: вирус гепатита В, иммунологическое ускользание, иммуносупрессия, механизм.
(Для цитирования: Соколова М.В., Коноплёва М.В., Семененко Т.А., Акимкин В.Г., Тутельян А.В., Суслов А.П. Механизмы иммунологического ускользания вируса гепатита В. Вестник РАМН. 2017;72 (6):408–419. doi: 10.15690/vramn866)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

Toll- (от нем. Toll ― замечательный; Toll-like receptor, 
TLR), RIG-I (ген 1, индуцируемый ретиноевой кислотой; 
Retinoic acid-inducible gene 1, RIG-I-like receptors, RLR) 
и NOD-подобные (нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации; Nucleotide-binding oligomerization domain) 
рецепторы [1]. 
За распознавание вирусной ДНК/РНК отвечают рецепторы TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9, которые представлены в основном в эндосомах клеток, особенно в плазмоцитоидных дендритных клетках (пДК). Распознавание 
вирусной ДНК/РНК запускает TLR-опосредованный 
сигнальный путь, который в итоге приводит к активации 
транскрипционных факторов NF-κB (ядерный фактор 
«каппа-би»; Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of 
activated B cells), IRF3 и IRF7 (и нтерферонрегулируемые 
факторы; Int erferon regulatory factor, IRF). Второе семейство PRR, играющее ключевую роль в противовирусном 
иммунитете, ― RIG-I и MDA5 (Melanoma DifferentiationAssociated protein 5) рецепторы. Подобно TLR, распознавание вирусной ДНК/РНК через RLR ведет к активации 
тех же транскрипционных факторов, что в конечном итоге приводит к активации интерферонстимулированных 
генов (ISGs), которые в свою очередь инициируют синтез 
и продукцию интерферонов и других провоспалительных 
цитокинов, ингибирующих репликацию вируса и запускающих механизмы адаптивного иммунитета. 
Согласно современным исследованиям, печень представляет собой иммунологический орган, в котором преобладают клетки врожденной системы иммунитета [1]. 
Все клеточные популяции, представленные в печени 
(NK- и NKT-клетки, ДК, клетки Купфера и сами гепатоциты), играют важную роль в защите организма против 
инфекции, вызванной вирусом гепатита В (Hepatitis B 
virus, HBV). При этом доминирующими являются популяции NK- и NKT-клеток, составляющие вместе 50% всех 
лимфоцитов печени [1]. 
Интерферон (Interferon, IFN) α/β, продуцируемый 
гепатоцитами, зараженными вирусом гепатита В, привлекает в очаг воспаления и активирует клетки Купфера, 
которые начинают затем продуцировать интерлейкин 
(Interleukins, IL) 18 и хемокин CCL3, активирующие, 
в свою очередь, NK- и NKT-клетки. Очень важным является взаимодействие между NK- и дендритными клетками: на этом этапе продуцируется множество цитокинов, 
хемокинов и факторов роста, необходимых для успешной 
стимуляции и вовлечения адаптивного иммунного ответа 
в процесс инфекции [1].
Несмотря на многочисленные способы защиты организма от вирусных инфекций, HBV обладает разнообразными механизмами ускользания от системы иммунологического надзора.

Молекулярно-биологические механизмы 
иммунологического ускользания вируса гепатита В
На модели острого гепатита В у шимпанзе было показано, что в инкубационный период HBV не вызывает 
индукции ISGs [2]. Более того, не замечено какой-либо 
регуляции экспрессии генов иммунного ответа ни на начальном этапе инфекции, ни в логарифмической фазе 
вирусного развития. Таким образом, HBV является «вирусом-невидимкой», который может бесконтрольно реплицироваться до чрезвычайно высокого уровня (38 765 копий/нг) [3]. Вероятно, это связано с репликационной 
стратегией HBV, при которой ДНК-геном реплицируется 
на основе прегеномной РНК внутри нуклеокапсидных 
частиц, вследствие чего клеточные рецепторы, связывающиеся с двуцепочечной РНК, не могут распознать 

прегеномную РНК HBV. Внеклеточные вирионы HBV 
и субвирусные продукты также не детектируются расположенными в эндосомах TLR [2]. 
Тем не менее процесс репликации HBV чрезвычайно 
чувствителен к действию IFN α/β [2]: например, IFN α/β, 
непосредственно введенный в печень или индуцированный у HBV-трансгенных мышей с помощью инъекций 
препарата Poly (I:C)1, существенно угнетает репликацию 
HBV. IFN α/β ингибирует и/или дестабилизирует сборку 
незрелых вирусных капсидов, содержащих прегеномную 
РНК, вызывая угнетение репликации вируса в целом [4].
HBV способен предотвращать активацию экспрессии 
генов и продукцию IFN α/β несколькими способами. 
Например, полимераза вируса гепатита В (HBV Pol) 
ингибирует TLR3 и RIG-I-индуцированные сигнальные 
пути посредством блокировки взаимодействия между 
полипептидами IKKε и DDX3 [5]. Кроме того, HBV Pol 
ингибирует STING-опосредованную индукцию IFN α/β 
посредством блокировки процесса K63-зависимого убиквитилирования молекулы STING (Stimulator of interferon 
genes), необходимого для ее активации [6].
Вирусный белок HBx также способен блокировать сигнальные пути, приводящие к активации экспрессии IFN β. Он вызывает разрушение белка MAVS 
(Mitochondrial antiviral-signaling protein) посредством 
убиквитилирования Lys136. Экспрессия MAVS в гепатоцитах пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, 
вызванной инфекцией HBV, практически полностью подавляется [7]. Кроме того, HBx может связываться с белком IPS-1, играющим роль адаптора при RIG-I и MDA5рецепторном распознавании вируса, что ингибирует 
сигнальный путь, приводящий к продукции IFN β [8]. 
Тем не менее HBV не способен полностью блокировать 
сигнальные пути, приводящие к образованию IFN α/β.
В 2016 г. группой ученых из Швейцарии был определен механизм защиты ковалентно замкнутой кольцевой 
ДНК (Covalently closed circular, ccc) HBV от распознавания врожденной иммунной системой хозяина. Было 
показано, что HBx связывается с белком DDB1 (компонентом CUL4-DDB1 убиквитинлигазного комплекса), 
что запускает процесс деградации комплекса Sms 5/6, 
связывающего cccДНК HBV и блокирующего ее транскрипцию. Деградация противовирусного фактора Sms 5/6 
позволяет HBV длительное время персистировать в организме хозяина [9]. 
Несмотря на многочисленные механизмы, которые 
использует HBV для ускользания от распознавания врожденной иммунной системой, они не обеспечивают ему 
полноценную защиту и возможность оставаться «невидимкой» в организме. На человеческих гепатоцитах было 
показано, что 5´-ϵ область прегеномной РНК HBV (генотипов А, В и С) способна распознаваться рецептором 
RIG-I, приводя к индукции IFN λ [10]. Также было показано, что рецептор MDA5 чувствителен к прегеномной 
РНК HBV генотипа D [11]. Активация RIG-I/MDA5 сигнальных путей обеспечивает ингибирование репликации 
HBV в экспериментах in vitro и in vivo [1, 12].

Клеточные механизмы иммунологического 
ускользания вируса гепатита В
Дисфункция NK- и NKT-клеток
В острой фазе развития HBV-инфекции NK-клетки 
печени активируются и оказывают сильное цитотоксическое действие по отношению к зараженным гепатоцитам 

1 
Композиция, содержащая микрочастицы полиинозиновойполицитидиловой кислоты.

ВЕСТНИК РАМН /2017/ 72 (6)

[13]. У некоторых пациентов на ранних стадиях острой 
инфекции HBV обнаружено временное угнетение иммунного ответа NK-клеток [1], что, возможно, связано с гетерогенностью популяции HBV и активным взаимодействием вируса и иммунной системы. Немаловажное значение 
придают и генотипу пациентов. Предполагают, что популяция NKT-клеток также играет важную роль в контроле 
репликации HBV на ранних стадиях воспаления. У пациентов с острым гепатитом В на пике репликации вируса 
усиливается продукция IFN α и фактора некроза опухоли 
(Tumor necrosis factor, TNF) α NK- и NKT-клетками [14], 
при этом количество NKT-клеток значительно меньше, 
чем в группах условно здоровых пациентов или у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ), однако после выздоровления уровень NKT-клеток приходит в норму [15]. 
При ХГВ, а также при воспалительных процессах противовирусная активность NK-клеток начинает давать сбой 
[1]. При моделировании ХГВ на мышах у животных снижалась активация и ослаблялась цитолитическая активность 
NK-клеток [13]. У пациентов с ХГВ значительно снижалась способность NK-клеток продуцировать IFN γ [16].
Функциональное состояние NK-клеток поддерживается балансом между активационными и ингибиторными 
рецепторами [1]. В случае ХГВ фенотип и функции NKклеток изменяются. Особенно сильная супрессия продукции IFN γ и TNF α NK-клетками наблюдается в популяции CD56dim-клеток, что в конечном счете влияет на 
их цитотоксическую способность. Однако ингибирование 
вирусной репликации с помощью противовирусных препаратов возвращает способность NK-клеток продуцировать цитокины IFN γ и TNF α, что усиливает способность 
субпопуляции CD56dim активироваться de novo [1, 17].
На сегодняшний день определены несколько направлений, по которым HBV осуществляет блокировку активности NK-клеток. В частности, HBV снижает экспрессию 
активационных рецепторов CD16 и NKp30 и увеличивает 
экспрессию ингибиторных рецепторов NKG2A и Tim3 на 
NK-клетках. Усиление экспрессии Tim3 на NK-клетках 
приводит к их функциональному угнетению [1, 18]. Экспрессия Tim3 у пациентов с ХГВ значительно повышена как на лимфоцитах печеночного инфильтрата, так 
и на мононуклеарных периферических клетках крови 
(Peripheral mononuclear blood cells, PBMC) [17]. 
Кроме того, HBV снижает экспрессию белка MICA 
(MHC class I-related molecule A) на гепатоцитах. Этот 
белок является лигандом рецептора NKG2D и играет 
важную роль в элиминации инфицированных клеток. 
Ингибирование экспрессии белка MICA вирусом гепатита В приводит к снижению цитолитической активности NK-клеток по отношению к инфицированным 
клеткам [19]. 
Дисфункция NK-клеток при гепатите В может быть 
опосредована и повышением продукции IL10, особенно 
у пациентов с ХГВ. Это вызывает супрессию функций 
NK-клеток, что облегчает персистенцию вируса [1]. Блокада продукции IL10 у пациентов с ХГВ приводит к нормализации функций NK-клеток [16].
Помимо всего прочего, HBV модулирует взаимодействие между NK-клетками и пДК, играющее важную 
роль в первой фазе иммунного ответа против вирусных 
инфекций. В присутствии HBV способность NK-клеток 
продуцировать эффекторные цитокины после взаимодействия с пДК подавляется [20]. 

Инактивация функций дендритных клеток
Основные продуценты IFN I типа — пДК ― оказывают прямое противовирусное действие посредством 

продукции не только IFN I типа, но и цитокинов TNF α 
и IL6, ингибирующих вирусную репликацию. С другой 
стороны, пДК активируют NK- и Т-клетки, обеспечивая 
регуляцию иммунного противовирусного ответа [21].
ДНК HBV обнаруживается в циркулирующих в кровотоке плазмоцитоидных и миелоидных дендритных клетках у пациентов с ХГВ. Это говорит о том, что в условиях 
in vivo происходит прямое взаимодействие пДК и HBV 
[22], однако не вполне понятно, способен ли HBV напрямую заражать дендритные клетки [1, 22]. Количество 
пДК у пациентов с ХГВ значительно ниже, чем у здоровых 
доноров [23], при этом количество циркулирующих пДК 
негативно коррелирует с вирусной нагрузкой. В результате противовирусной терапии количество циркулирующих 
пДК у пациентов приходит в норму [1].
В отличие от различных вирусных и синтетических 
лигандов TLR-9 и TLR-7, таких как вирус гриппа, HSV-1, 
CpG и Lox, способных индуцировать продукцию IFN α 
плазмоцитоидными дендритными клетками и увеличивать уровень экспрессии рецепторов CD40, CD80 и CD86 
на поверхности этих клеток, HBV не активирует пДК. 
Более того, инкубация пДК с CpG в присутствии HBV 
приводит к ингибированию CpG-опосредованной активации экспрессии рецепторов CD40, CD80 и CD86 на 
поверхности пДК. Ингибирование Lox-опосредованной 
активации клеток под действием HBV не происходит. 
Известно, что CpG является лигандом для TLR9, а Lox ― 
для TLR7: таким образом, ингибиторный эффект HBV, 
вероятнее всего, связан с блокировкой именно взаимодействия TLR9-лиганда [21], а конкретно ― сигнального 
пути TLR9−MyD88−IRF7−IFN α [23]. 
Не только HBV, но и очищенные белки HBsAg и HBeAg 
in vitro ингибируют выработку CpG-индуцированного 
IFN α плазмоцитоидными дендритными клетками, а также уменьшают уровень мРНК IFN-α2 и IFN-α8. Более 
того, цельные вирионы HBV, HBsAg и HBeAg ингибируют в пДК CpG-опосредованную секрецию TNF α, IP10 (интерферонзависимый белок; Interferon-dependent 
protein, IP) и IL6. При совместном культивировании 
пДК и NK-клеток в присутствии CpG HBV снижает повышенную продукцию IFN γ NK-клетками, вызванную 
воздействием CpG, но не угнетает CpG-опосредованную 
гиперэкспрессию активационных молекул CD69 и CD25 
на поверхности NK-клеток. В отличие от HBsAg и HBeAg 
белок HBcAg никак не влияет на ингибирование продукции IFN α и других цитокинов [21].
Для того чтобы определить, угнетаются ли функции 
пДК при ХГВ таким же образом, как и в экспериментах 
in vitro, у пациентов изучали продукцию IFN α плазмоцитоидными дендритными клетками [21]. Выделенные из 
крови пДК инкубировали с классическими индукторами 
IFN α ― СpG и Lox: результаты показали сильное подавление продукции IFN α. Более того, эффект подавления 
продукции IFN α был ярче выражен у HBeAg-позитивных 
пациентов, что свидетельствует об иммуносупрессивном 
действии HBeAg и подтверждает результаты экспериментов in vitro [21]. Тем не менее гипотеза о механизме 
ингибирующего влияния HBeAg на функциональную 
способность пДК до сих пор не сформулирована. 
В настоящее время высказано несколько гипотез 
о влиянии HBsAg, в отличие от HBeAg, на функционирование пДК. Во-первых, HBsAg может поглощаться 
плазмоцитоидными дендритными клетками и напрямую 
взаимодействовать с некоторыми компонентами сигнальных комплексов, приводя к блокировке сигнала. 
Для проверки этой гипотезы была проведена оценка 
влияния HBsAg на экспрессию факторов негативной 

регуляции TLR-9 сигнального пути: TRIAD3A, SOCS1 
(супрессор цитокиновых сигналов 1; Suppressor of cytokine 
signaling 1), A20, ST2L, IRAMK и SIGIRR (Single Ig IL1related receptor): в пДК в присутствии HBsAg наблюдалось усиление экспрессии фактора SOCS1, подавляющего продукцию IFN α посредством супрессии киназы 
IRAK (Interleukin-1 receptor-associated kinase 1) и фактора 
TRAF6 (TNF receptor-associated factor 6) [24]. Согласно 
второй гипотезе, HBsAg может взаимодействовать с поверхностными рецепторами пДК, модулируя функции 
этих клеток. Для этого изучали влияние HBsAg на активацию рецепторов CD4, ILT7 и BDCA2, способных 
ингибировать продукцию IFN α. Оказалось, что HBsAg 
способен связываться только с рецептором BDCA2, причем это связывание является Са2+-зависимым, а следовательно, высокоспецифичным [25]. Кроме того, была 
высказана гипотеза, что избыточная продукция неинфекционных субвирусных частиц, состоящих из HBsAg, 
приводит к тому, что HBsAg-производные пептиды насыщают молекулы антигенов гистосовместимости (Major 
histocompatibility complex, MHC), препятствуя презентации пептидов от других вирусных белков [26]. 
В механизме иммунологического ускользания HBV 
важную роль играет также другая субпопуляция ДК ― 
миелоидные дендритные клетки (мДК) [27]. С помощью 
методов электронной микроскопии была показана способность мДК и генерированных из моноцитов in vitro 
дендритных клеток (моДК) поглощать как природный, 
так и рекомбинантный HBsAg. На выделенных из крови 
мДК было показано, что в присутствии рекомбинантного 
и природного HBsAg субтипов ay и ad процесс активации 
этих клеток под действием TNF α и IL-1β существенно 
ингибируется, что проявляется в угнетении экспрессии 
костимуляторных молекул CD86, CD80 и CD40.
Кроме костимуляторных молекул немаловажную роль 
при взаимодействии ДК и Т-лимфоцитов играют цитокины, продуцируемые дендритными клетками. Высокая аллостимуляторная активность ДК коррелирует 
с повышенной концентрацией IL12 и секрецией Th1цитокинов. Было показано, что цельные вирионы HBV, 
но не HBsAg, блокируют продукцию IL-12p70 миелоидными и генерированными из моноцитов дендритными 
клетками. В результате ингибируется способность ДК 
стимулировать Т-клеточное звено иммунитета. В экспериментах с аллогенными Т-лимфоцитами в смешанной лимфоцитарной реакции (Mixed lymphocytic reaction, 
MLR) было показано, что созревание мДК в присутствии 
природного и рекомбинантного HBsAg субтипов ay и ad 
угнетает Т-клеточную пролиферацию примерно в 1,7 раза 
[27]. Эти данные полностью согласуются с результатами 
работы Н. Löhr с соавт., где было показано, что низкая 
пролиферативная способность Т-хелперов, опосредованная аутологичными дендритными клетками пациентов 
с ХГВ, может быть возвращена в норму путем добавления 
экзогенного IL12 [28]. Помимо угнетения Т-клеточной 
пролиферации вирусом гепатита В, в процессе MLR ингибируется продукция IFN γ, TNF α и IL2 Т-клетками. 
Более того, мДК, контактировавшие с вирионами HBV, 
ингибируют продукцию IFN γ Т-клетками почти в 2 раза, 
тогда как уровень Th2-цитокинов, таких как IL4 и IL5, 
практически не изменяется. Важность Th1-клеток и, 
соответственно, продуцируемых ими цитокинов в процессах элиминации инфекции была продемонстрирована 
как у пациентов с ХГВ, так и на моделях in vivo [29, 30]. 
В работах на трансгенных мышах [31] и шимпанзе [30] 
было показано, что бо льшая часть вирусной ДНК элиминируется из цитоплазмы гепатоцитов под действием 

нецитолитического противовирусного действия IFN γ 
и TNF α, продуцируемых Т-клетками. 
Таким образом, HBV и его белки ингибируют созревание и функции пДК и мДК, приводя к образованию 
толерогенных и функционально ограниченных популяций ДК. Ингибирование экспрессии костимуляторных 
молекул на поверхности пДК и мДК является чрезвычайно важным механизмом, регулирующим взаимодействие 
между системами врожденного и приобретенного иммунитета, поскольку экспрессия CD86, CD80 и CD40 на 
дендритных клетках необходима для дальнейшей активации Т-клеток. Регуляция Th1-иммунного ответа является 
одной из важнейших стратегий, используемых HBV для 
иммунологического ускользания.

Система адаптивного иммунного ответа
в борьбе с вирусом гепатита В

Первостепенное значение для элиминации HBV из 
организма играет образование сложного репертуара вирусспецифичных Т- и В-клеток. Система врожденного 
иммунитета предназначена главным образом для оперативного контроля над вирусной репликацией, тогда как 
адаптивный иммунитет определяет исход инфекционного 
процесса [32]. 
Элиминация HBV из организма напрямую зависит 
от сильного и устойчивого CD4+ и CD8+ Т-клеточного 
ответа. В процессе развития инфекции антитела, продуцируемые вирусспецифичными В-клетками, способны предотвратить инфицирование еще здоровых клеток, 
а также обеспечить защиту организма при низкой дозе 
инфицирования и наличии поствакцинального иммунитета. Иммунный ответ на введение рекомбинантных 
вакцин против гепатита В сложен и вовлекает в процесс 
разные звенья иммунной системы. Мультиспецифичные 
Т-клеточные ответы с продукцией цитокинов 1-го и 2-го 
типа обеспечивают развитие сильного гуморального ответа. Установлено, что HLA-рестриктированные вирусспецифичные Т-лимфоциты и такие цитокины, как IL1, 
IL2, TNF α и IFN γ, участвуют в защите от инфекции HBV 
не менее активно, чем антитела. Генотип HLA класса II 
(особенно аллельные варианты HLA-DRB1) ― существенный фактор, определяющий исход взаимодействия 
HBsAg с макроорганизмом [33]. По всей видимости, контроль силы и направленности иммунного ответа на HBV 
осуществляется не отдельными аллелями, а комплексом 
генов [34]. Другое доказательство роли иммуногенетических факторов ― различие в реакции на вакцину против 
гепатита В у представителей разного пола [35]. Кроме 
генетической составляющей, на силу иммунного ответа 
влияют фенотипические особенности организма, приобретенные им во время жизни, ― зрелый возраст [35] 
и такие отягчающие факторы, как алкоголизм, курение, 
наркомания и иммунодефицитные состояния. Эти фенотипические особенности относятся к неблагоприятным 
предикторам, влияющим на исход вакцинации [33].
Несмотря на сложный, специфичный и, казалось бы, 
очень надежный механизм адаптивного иммунного ответа, HBV использует множество путей, позволяющих ему 
ускользать и персистировать у больных на протяжении 
всей жизни, оставаясь недосягаемым для иммунитета.

Гуморальный иммунный ответ при инфекции вируса 
гепатита В
Антительный ответ может вырабатываться на различные белки HBV (HBcAg, HBeAg, HBsAg, Pol и X-белок), 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ

ВЕСТНИК РАМН /2017/ 72 (6)

причем наличие или отсутствие тех или иных антител, 
в основном к белкам оболочки (S, M, L-HBsAg) и нуклеокапсида (HBcAg и HBeAg), используется для определения 
клинической фазы инфекции. В процессе острой инфекции HBV кинетика образования анти-HBs и анти-HBс 
различна, однако выявление только анти-HBs ассоциировано с завершением и контролем инфекционного 
процесса, тогда как наличие анти-HBс свидетельствует 
о высоком уровне вирусной репликации [32]. Таким образом, анти-HBs являются протективными антителами, 
а наличие анти-HBс используют в диагностике как маркер текущей инфекции.
Известно, что анти-HBs вырабатываются против двух 
регионов HBsAg, отвечающих за инфекционность вируса, ― 2-48 а.о. домена Pre-S1 в L-HBsAg и а-детерминанты 
(104-163 а.о. S-HBsAg) [32]. 
В процессе инфицирования на поверхности гепатоцита происходят два последовательных рецепторных 
взаимодействия. Сначала с помощью 288-311 а.о. LHBsAg (соответствующих области а-детерминанты) вирионы HBV с низкой специфичностью взаимодействуют 
с рецепторами HSPG (Heparan sulfate proteoglycan), адсорбируясь на поверхности гепатоцита. Далее происходит 
второе высокоспецифичное рецепторное взаимодействие 
между Рre-S1 доменом (2-48 а.о. L-HBsAg) HBV и NTCPрецепторами (Na+-taurocholate cotransporting polypeptide) 
на гепатоцитах, которое приводит к дальнейшему эндоцитозу вирионов HBV [32, 36]. Антитела к этим двум регионам L-HBsAg HBV способны блокировать инфекцию, 
однако антитела к другим регионам, не участвующим 
в инфицировании, например Pre-S2 области, не обладают 
нейтрализующей способностью [37].
Наличие антител только к а-детерминанте в целом 
обеспечивает эффективную защиту пациентов при трансплантации печени или просто у вакцинированных людей. Однако из-за того, что подавляющее большинство 
используемых вакцин содержат S-HBsAg и не содержат 
взаимодействующую с рецепторами NTCP область PreS1, не происходит выработки полного спектра нейтрализующих антител. Этот факт нашел отражение в ряде 
работ, где изучался поствакцинальный иммунитет у людей [38] и шимпанзе [39]. Было показано, что поствакцинальный иммунитет обеспечивает защиту от возможного 
будущего инфицирования, однако он не является стерилизующим [38]. Об этом свидетельствует наличие HBc- 
и Pol-специфичных CD8+ T-клеток у вакцинированных 
медицинских работников, имеющих профессиональные 
контакты c инфекцией HBV [38]. HBV в ходе эволюции 
выработал стратегию ускользания от нейтрализующих его 
антител за счет избыточной экспрессии поверхностных 
белков, формирующих сферические частицы и филаменты, не содержащие вирусную ДНК. Концентрация 
субвирусных частиц в сыворотке может быть в 10 000 раз 
больше, чем концентрация вирионов, поэтому они являются своеобразной «ловушкой» для нейтрализующих 
антител [26]. 

Мутанты вакцинального ускользания
Антигенные свойства НВsAg могут изменяться, что 
приводит к существенной потере способности анти-НВs 
нейтрализовывать HBV. Такие изменения антигенности 
могут быть следствием появления мутации как внутри, 
так и около а-детерминанты [40]. Существование мутантов HBV, ускользающих от протективного действия 
иммунной системы на фоне проведенной вакцинации, 
впервые было зарегистрировано в Италии у ребенка, 
рожденного от HBV-инфицированной матери, который 

при рождении был вакцинирован от гепатита В, а также 
получал пассивную вакцинацию специфическими иммуноглобулинами. Прорыв инфекции у этого ребенка, ассоциированный с точечной заменой глицина на аргинин 
G145R во второй петле а-детерминанты, привел к постоянной виремии и антигенемии в течение более чем 12 лет, 
несмотря на серопротективный уровень анти-HBsAg. Такого варианта вируса у матери не было [41]. Впоследствии появились и другие аналогичные сообщения [42]. 
Мутанты HBV способны вызывать инфекцию в печени 
у людей после трансплантации, получавших профилактику иммуноглобулинами [43]. Варианты HBV, в отношении которых вакцинация оказалась неэффективной, 
получили название «мутантов вакцинного ускользания», 
или escape-мутантов. Практически все они имеют замены 
в а-детерминанте HBsAg [44]. 
В наше время проблема мутантов HBV стала еще более актуальной, так как массовая вакцинация и широкое 
применение химиотерапии способствовали значительному увеличению их распространенности. Данные, представленные в литературе, указывают на возрастающее 
накопление HBsAg-мутантов у вакцинированных детей 
[45]. В Сингапуре у 41/345 (12%) новорожденных, родившихся от HBsAg/HBeAg-позитивных матерей, несмотря 
на присутствие анти-HBs, индуцированных вакцинацией 
и введением специфического иммуноглобулина, не удалось предотвратить инфицирования HBV. У большинства 
вирусных изолятов, выделенных из крови заболевших, 
была выявлена мутация G145R [46]. 
Вариант HBV с заменой G145R является наиболее 
распространенным и значимым. Он был обнаружен при 
исследованиях во многих странах, в том числе и в России 
[45, 47, 48]. Обнаружено множество типов мутантов вакцинального бегства у вакцинированных людей в других 
странах: например, мутант K141E в Гамбии и мутант Т/
I126Т в Японии [43]. Инсерция 3 дополнительных аминокислотных остатков в области 122-124 а.о. часто вызывает 
фульминантную реактивацию гепатита В, который ранее 
был серонегативным по HBsAg [43]. Большую клиническую значимость имеют также мутанты P120T, T131I 
и замены в позициях 123, 124, 126, 129, 133, 143, 144 [42, 
43]. Кроме того, выявлены 3 кластера мутаций (40−45, 
114−122 и 198−208 а.о.), часто встречающихся в совокупности с заменой G145R [49]. Частота встречаемости мутаций в а-детерминанте вызывает озабоченность в правильности выбора только одной области HBV (S-HBsAg) для 
профилактической вакцинации [32]. Однако, М. Feitelson 
и соавт. высказали опасение, что, если включить в будущие вакцины Pre-S детерминанты, это приведет к появлению Pre-S делеций и новых мутантов иммунологического 
ускользания у вакцинированных лиц [50].
Опубликовано большое количество работ, в которых 
обнаружены мутации и делеции в Pre-S области. В некоторых случаях делеции могут доходить до половины целого Pre-S2 региона [48, 51]. Например, обнаружена делеция 
трансляционного стоп-кодона Pre-S2, полностью прекращающая экспрессию белка M-HBsAg. Некоторые делеции 
не только уничтожают регион Pre-S2 промотора, но также 
затрагивают сайты, распознаваемые Т- и В-клетками. 
Напротив, регион Pre-S1, в котором расположены сайты 
связывания с гепатоцитами, является очень консервативным и практически не подвергается мутациям. Варианты 
вируса с делециями и мутациями в Pre-S2 регионе могут 
остаться нераспознанными Т- и В-клетками, а при сохранении их способности прикрепляться к гепатоцитам 
с последующим их инфицированием подобные мутанты 
могут способствовать развитию ХГВ и долго персисти

ровать в организме, не подвергаясь элиминации. Кроме 
того, подобные мутанты могут получать селективное преимущество в условиях, когда иммунный ответ направлен 
в сторону уничтожения дикого варианта HBsAg [48]. 

Механизмы Т-клеточного иммунного ускользания 
вируса гепатита В
Изоляция в клетках и тканях организма как один
из механизмов ускользания от Т-клеточного надзора
Иммунологическое бегство от системы адаптивного 
иммунного ответа не ограничивается только ускользанием от вирусспецифичных антител. В последнее десятилетие изучение В-клеточного иммунного ответа при 
гепатите В ушло на второй план, и большинство исследований о роли вирусспецифичных лимфоцитов в защите 
и повреждении печени были сосредоточены на Т-клетках. 
HBV, вызывающий хроническую инфекцию, должен также уклоняться от Т-клеточного ответа, приводящего к его 
элиминации из организма. 
Описано множество органов и тканей, служащих изоляционными резервуарами для вируса. Так, например, 
резервуарами HBV могут являться почки или поджелудочная железа, а также органы с микроваскулярными 
барьерами, которые предохраняют клетки от атак HBsAgспецифичных цитотоксических Т-лимфоцитов. Плотность печеночной паренхимы также является фактором, 
ограничивающим доступ цитотоксических Т-лимфоцитов 
к инфицированным гепатоцитам [52].
В настоящее время накапливается все больше данных 
о том, что PBMC также являются резервуарами для HBV. 
В пуле PBMC обнаруживаются HBcAg, HBeAg, ДНК HBV 
и cccДНК, включая мутантные варианты вируса [53, 54]. 
HBV может реплицироваться в PBMC с высвобождением 
инфекционных вирусных частиц [55]. Зараженные PBMC 
способны вызывать внутриутробную инфекцию во втором триместре беременности [55, 56].

Механизмы HBV-специфичной CD8+ Т-клеточной 
дисфункции
Вирусспецифичные CD8+ Т-клетки могут элиминировать HBV из инфицированных гепатоцитов цитолитическим путем, приводящим к деструкции 
инфицированного гепатоцита, и нецитолитическим ― 
цитокинопосредованным ингибированием вирусной 
репликации, которое не требует разрушения инфицированной клетки [57]. Вовлечение нецитолитического 
эффекторного механизма в ходе развития инфекции 
HBV было хорошо изучено на трансгенных мышах [57, 
58] и шимпанзе [58, 59]. После распознавания вирусного антигена HBV-специфичными CD8+ Т-клетками 
начинается активная экспрессия противовирусных цитокинов, которые ингибируют репликацию HBV нецитолитическим путем, но при этом активируется также 
и цитолитический потенциал CD8+ Т-клеток, приводящий к воспалению и некротическим повреждениям печени, играющим решающую роль в элиминации сссДНК 
из зараженных гепатоцитов [57].
Персистенция HBV ассоциирована с функциональными нарушениями CD8+ Т-клеток и приводит к исчезновению вирусспецифичных CD8+ Т-клеток [57], которые 
практически перестают обнаруживаться у пациентов с вирусной нагрузкой больше 107 копий/мл. Вероятнее всего, 
нарушение пролиферативного потенциала Т-клеток связано с высокой и длительной экспозицией вирусных антигенов, например HBsAg [26, 57]. Кроме того, инфекция 
HBV может нарушать продукцию и секрецию IL2 и IFN γ 
CD8+ Т-клетками [57].

Дисфункция CD8+ Т-клеток, вызванная HBV, также 
проявляется фенотипически, выражаясь в изменении 
экспрессии различных поверхностных молекул. HBV использует PD1/PD1-L (B7-H1)-опосредованный путь индукции апоптоза Т-клеток с целью выключения эффекторных иммунных реакций хозяина [60]. Кроме того, на 
поверхности Т-лимфоцитов, активированных антигенами патогенных микроорганизмов, повышается экспрессия рецептора PD1, а также генерируются толерогенные 
ДК и другие типы клеток с повышенной экспрессией лиганда PD-L1. Связывание PD1 с PD-L1 может приводить 
к повышенной гибели антигенспецифичных лимфоцитов 
[61]. У пациентов с ХГВ происходит усиление экспрессии 
проапоптотической молекулы Bim и рецептора PD1 на 
вирусспецифичных CD8+ Т-клетках, а также его лиганда 
PD-L1 на гепатоцитах, что приводит к апоптозу CD8+ 
Т-клеток [57, 58]. Блокировка связывания PD1 с PD-L1 
может стать потенциальной мишенью иммунотерапии 
ХГВ. Н. Maier и соавт. вводили блокирующие антитела 
против PD-L1 HBV-трансгенным мышам, что привело к увеличению числа IFN γ продуцирующих CD8+ 
Т-клеток в печени животных [62]. В экспериментах in 
vitro на выделенных из крови HBV-специфичных CD8+ 
Т-клетках от пациентов с ХГВ было также показано восстановление популяции Т-клеток в процессе блокировки 
взаимодействия PD1 с PD-L1 [57]. Тем не менее путь 
ингибирования взаимодействия PD1 с его лигандом лишь 
отчасти можно считать перспективным, т.к. блокада PD1 
может развивать толерантность, что было показано в исследованиях иммунотерапии рака [63].
Обнаружены коингибиторные и костимуляторные 
молекулы, играющие важную роль в дисфункции CD8+ 
Т-клеток у пациентов с ХГВ. Так, молекулы 2В4 и CTLA4 
высоко коэкспрессируются с молекулой PD1 на HBVспецифичных CD8+ Т-клетках и являются индикатором 
гиперэкспрессии молекулы Bim [57, 58]. У пациентов 
с ХГВ молекула Tim3 в большой концентрации экспрессируется не только на CD8+, но и наCD4+ Т-клетках, что 
нарушает способность Т-клеток продуцировать IFN γ 
и TNF α в ответ на распознавание вирусных белков в условиях in vitro и повышает восприимчивость этих клеток 
к Tim-3/galectin-9-опосредованному апоптозу. Показано, 
что у пациентов с ХГВ, находящихся в фазе обострения, galectin-9 обнаруживается в сыворотке в высоких 
концентрациях [64]. Блокада экспрессии Tim3 приводит 
к частичному восстановлению функций CD8+ Т-клеток, 
а одновременная блокировка экспрессии молекул Tim3 
и PD1 усиливает эффект восстановления [57, 64].
Немаловажную роль в дисфункции CD8+ Т-клеток 
при HBV-инфекции играют цитокины и регуляторные 
Т-клетки (Treg). Несмотря на постоянное присутствие 
в печени патогенов, токсинов и пищевых антигенов, 
адаптивный иммунный ответ на различные антигенные 
стимулы в этом органе реализуется в пользу индукции 
иммунологической толерантности. Механизм системной индуцированной иммунной печеночной толерантности изучен еще не до конца, хотя в настоящее время 
существует несколько предположений, которые накопили экспериментальное подтверждение: Т-клеточный 
апоптоз, различные иммунные отклонения и активная 
супрессия иммунитета [65]. Так, например, мышиные 
клетки Купфера конститутивно экспрессируют иммуносупрессивные цитокины IL10 и трансформирующий 
ростовой фактор (Transforming growth factor, TGF) β, 
которые вовлечены в образование уникального цитокинового микроокружения печени, обеспечивающего 
функциональную толерантность лимфоцитов печеноч
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ